-.z.阿司匹林的合成及臨床研究摘要阿司匹林〔Aspirin〕又名乙酰水楊酸，其化學名為2-乙酰氧基苯甲酸，是一種解熱鎮痛藥，問世于1899年，已有百余年歷史，為醫藥史上三大經典藥物之一，是至今為止臨床應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥物。本文對不同催化劑合成阿司匹林的工藝進展了簡要的綜述，簡述了阿司匹林的藥理作用，分析了阿司匹林在臨床上的應用以及開展前景，并提出了我國阿司匹林開展的建議。關鍵字：阿司匹林；合成；藥理作用；臨床應用AbstractAspirinisalsoknownasacetylsalicylicacid,itschemicalnameis2-aceto*ybenzoicacid,isakindofantipyreticanalgesics,publishedin1899,hasmorethan100yearsofhistory,isoneofthethreeclassicaldruginhistoryofmedicineanditisthemostwidelyusedclinicalantipyretic,analgesicandanti-inflammatorydrugsbyfar.Theprocessofsynthesisofaspirinwithdifferentcatalystswerereviewed,thepharmacologicaleffectofaspirin,analyzestheapplicationofaspirininclinicalpracticeanddevelopmentprospectandputsforwardsomesuggestionsforthedevelopmentofourcountryofaspirin.前言阿司匹林〔Aspirin〕又名乙酰水楊酸,英文名為2-acetylsalicylicacid，是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥物。為白色結晶性粉末，無臭，微帶酸味，化學式為,分子構造式為,相對分子質量為180.16。阿司匹林微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氫氧化堿溶液或碳酸溶液并同時分解。對眼睛、呼吸道以及皮膚均有不同程度的刺激作用。阿司匹林可以解熱鎮痛、抗炎抗風濕，抑制血小板聚集，降低癌癥的死亡率，在治療偏頭痛、原發性高血壓、春季結膜炎、缺血性腦卒中均有較好的療效[1]。1、阿司匹林合成工藝阿司匹林自上市以來百余年間，一直都受到老百姓的親睞，對于治療頭痛、牙痛、發熱、感冒等普通病癥有著良好的療效。近年來又有學者研究出阿司匹林不僅可以抑制血小板凝聚，對于缺血性心臟病、心絞痛、腦血栓等疾病具有良好的預防和治療作用，而且對于農作物的增產抗旱也有著特殊的成效。為了更加方便、簡潔的得到阿司匹林，眾多學者都對于阿司匹林的制取工藝進展了深入的探討研究。1.1阿司匹林的合成原理醋酐對水楊酸進展O-酰化反響得到。反響式如下：還可能因為發生了副反響而生成水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯等副產物。1.2催化劑的改性研究阿司匹林的傳統制法是在1976年被研制出來，以水楊酸和乙酸酐作為原料，以濃硫酸作為催化劑進展的工藝，產率在60%至70%之間。此傳統工藝是最經典的工藝且工藝十分成熟，但副反響較多且由于作為催化劑的濃硫酸具有強氧化性和脫水性，因此對于設備的腐蝕很嚴重，同時也具有很嚴重的環境污染問題。由于阿司匹林有很大的價值，用途廣泛，因此如何使得產率更高、操作更簡便、本錢更低廉、更加綠色的生產工藝成為我們要討論的課題。綜合文獻，我們可得到經過改性后的催化劑可以分為酸性催化劑、堿性催化劑以及其它類型催化劑三種。酸性催化劑酸性催化劑催化合成Aspirin的機理是：在酸的作用下，醋酐中羥基碳原子的正電性增強，從而使得乙酸酐中的酰基容易向羥基轉移而形成酯基，即完成了乙酰水楊酸的合成。催化劑的酸性越強，即氫質子流動性越好，越易于催化酯基的生成，但假設酸性太強則會導致水楊酸分子中羧基與另一水楊酸分子的酚羥基脫水酯化生成較多的副產物。因此，人們對酸性催化劑進展改進，用包括路易維斯酸、固體酸、有機酸等酸性催化劑來代替濃硫酸[2]。隆金橋[3]等以草酸為催化劑來合成阿司匹林。草酸為有機二元酸，有很強的酸性，因此可以用來替代傳統工藝中的濃硫酸。此方法工藝過程中不腐蝕設備，不氧化反響物，用量少，產品易提純，產品產率高質量好等優點。翁文[4]等以處理過的硫酸氫鈉代替濃硫酸作為催化劑來合成阿司匹林，其產品的產率高，產品質量好，催化劑用量少且反響過程中催化劑始終保持固狀、易與產物別離等優點，防止了傳統工藝中腐蝕設備，催化劑與產物別離麻煩等缺點。周秀龍[5]等以檸檬酸作為催化劑合成阿司匹林，檸檬酸屬于有機酸，具有復原性，此工藝過程催化劑用量少易得，不腐蝕設備，不氧化反響物，易提純、產品收率高等優點，且此工藝適合工業生產。丁健樺[6]等通過實驗比擬了無水碳酸鈉、三氯化鋁、三氯化鉍為催化劑時催化劑用量、反響物摩爾比和反響時間等方面對產率的影響，綜合考慮分析以三氯化鋁最優，其催化效果可以與傳統工藝中的濃硫酸相當，且其價格低廉可重復回收使用，又不污染環境。此工藝滿足了工業生產中所必備的快速、簡單、經濟、綠色生產、產品產量高、產品質量好等條件，適用于大規模的工業化生產。胡曉川[7]將三氯化鋁固載到活性炭上代替傳統工藝制法中的濃硫酸作為催化劑來合成阿司匹林。三氯化鋁本身為一種很強的路易斯酸，且對設備無腐蝕作用，也沒有排放污染的問題，將三氯化鋁固載到活性炭上后，又解決了催化劑難以回收再利用的問題。該催化劑可以回收使用三次以上，且回收后的催化劑效果比擬好，產品產率較高，此方法大大的降低了生產本錢。此外，三氯稀土、氨基磺酸或其他路易斯酸也可用來代替濃硫酸作為合成阿司匹林的催化劑，都有用量少、本錢低、產率高、產品質量好等優點，都有待進一步的研究從而進展大規模的綠色工藝生產，本綜述中就不一一列舉。堿性催化劑堿性化合物作為催化劑用來合成阿司匹林的機理：堿性化合物可以與水楊酸進展反響，破壞了水楊酸分子中的內氫鍵從而活化了水楊酸的羥基，使得水楊酸中的羥基可以更好的與乙酸酐中的酰基相結合形成酯基，即完成乙酰水楊酸的合成。常見的堿性催化劑有強堿、弱堿、弱酸強堿鹽等，吳漢福[8]利用碳酸鉀作為催化劑來進展阿司匹林的合成。碳酸鉀為催化劑時具有較好的催化效果，又克制了傳統工藝中濃硫酸對設備的腐蝕以及環境污染等缺點，產率高，產品質量佳，實驗重現性好。但此工藝對乙酸酐的量要求十分苛刻，量少則整體反響速度變慢，反響不完全，產率低；量大則會溶解阿司匹林、消耗催化劑，從而大大影響了催化效果和產率。因此，此方法還有待研究和改進，還不適合大規模的工業化生產。史兵方[9]等人用固體氫氧化鈉作為催化劑，采用超聲輻射快速合成阿司匹林。該工藝具有操作簡單、快速、后處理簡單、產率高等特點，符合現代化綠色生產的要求。此工藝主要依賴超聲輻射產生的瞬間內爆時強烈的振動波，其產生的短暫的高能環境足以翻開化學鍵，從而促成反響的進展。這種新型的能量形式可以用于改善有機合成過程中的反響條件，加快反響速度，提高反響效率。其他催化劑陳洪[10]以維生素C作為催化劑合成阿司匹林。維生素C是內酯的一種，其分子中存在雙烯醇的構造，呈酸性和復原性。此工藝具有反響快，操作簡單，催化劑易得且不用回收，反響條件溫和不腐蝕儀器設備等優點，但同樣對乙酸酐的含量要求苛刻，難以在生產中得到運用，需進一步研究改造，具有一定的工業應用的前景。熊知行[11]以強酸陽離子交換樹脂為催化劑合成阿司匹林。此工藝生產效率高，無腐蝕性，不污染環境，反響重現性好，催化劑可重復使用從而大大降低了工業生產本錢，且所得產品質量好。此工藝可用來簡化生產工藝，節省能源，具有很大的工業應用開展前景。還有在超聲輻射下的碘等其他催化劑也可用于合成阿司匹林，基于阿司匹林的用途十分廣泛，因此高效廉價、操作簡便、低能環保的催化劑成為眾多學者探討研究的方向。2、阿司匹林的應用阿司匹林正式生產為1899年，最初用來進展消炎、鎮痛、解熱、抗風濕等疾病，后來隨著科學的開展逐漸運用到抗血栓、控制心腦血管疾病等各個領域中，其價格低廉且副作用小，得到人們廣泛的認可。下面就阿司匹林的藥理及其臨床應用進展簡單的介紹。2.1阿司匹林的藥理[12]阿司匹林有消炎、鎮痛、解熱、抗風濕、抑制血小板凝聚等成效。消炎、抗風濕：抑制可能引起炎癥的物質如：組胺等；抑制前列腺素的分泌；調節白細胞活力及抑制溶酶體酶的分泌。鎮痛和抑制血小板凝聚：控制前列腺素或者其他可能引起疼痛刺激敏感物質的合成來到達外周性的鎮痛調節；通過抑制血小板中前列腺環氧酶的合成來到達控制T*A2合成并最終起到抑制血小板凝聚的作用。解熱：通過作用下視丘體溫調節中樞在使得皮膚血液流量增加以及擴張來到達出汗和散熱的目的。2.2阿司匹林的臨床研究阿司匹林是臨床常用的解熱鎮痛藥，經過長時間的臨床實踐，發現阿司匹林還有其他臨床上的應用：阿司匹林有消炎的成效，因此可以用來治療佐治難治性滲出性胸膜炎、頑固性春季結膜炎等疾病；多種研究指出阿司匹林可以降低腸癌、卵巢癌等癌癥的發病率[13]；阿司匹林具有抑制血小板凝集的作用，因此可以有效的防治糖尿病引發的心臟病[14]；阿司匹林可以抑制心絞痛[15]、降血壓等作用；阿司匹林還可以通過晶體蛋白的非酶性糖基化反響，抑制脂質過氧化反響等，從而到達抑制白內障的目的[16-18]等。阿司匹林同其他藥物一樣，也具有一定的不良反響，例如：由于阿司匹林對環氧化酶的抑制作用，使得黏膜生成的減少和血小板聚集能力的下降，從而導致功能的紊亂，大劑量的服用阿司匹林可導致胃潰瘍、胃出血等更嚴重的腸胃疾病；還會引起皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性休克等過敏反響；水楊酸反響以及大量服用阿司匹林后導致的肝功能損害[19-20]。更有甚者會出現阿司匹林抵抗的不良反響[21]。結語阿司匹林是老藥新用的典型代表，從最初生產到現如今百年的時間里其用途十分廣泛，其廉價、易得、副作用小等的特性也得到人們的親睞。因此進一步的完善阿司匹林的生產工藝、降低工業化生產本錢有著十分重要的現實意義。實現綠色、高效的生產工藝是我們的目標。對阿司匹林的藥學價值進展不斷地探索，使得其更好地為人們效勞，尋找盡量防止阿司匹林不良反響，以及防止阿司匹林抵抗的方法，也成了我們努力研究的方向。參考文獻[1]鄒凱華，張華.阿司匹林的研究進展[J].上海醫藥，2009,30:64-66.[2]霍艷芳.乙酰水楊酸的研究進展[D].：長治根底醫學院，2014：1-7.[3]隆金橋，周秀龍，黃阿琨.草酸催化合成阿司匹林的研究[J].百色學院報，2007,20:76-78.[4]翁文，林德娟，尤秀麗等.硫酸氫鈉催化合成阿司匹林[J].應用化工，2003,32:15-16.[5]周秀龍.阿司匹林催化合成研究[J].貴州化工，2008,33:18-19.[6]丁健樺，郝麗，樂長高等.阿司匹林的合成條件研究[J].華東理工學院學報，2005,28:76-78.[7]胡曉川.活性炭固載合成阿司匹林[J].杭州化工，2007,37:30-34.[8]吳漢福.碳酸鉀催化合成阿司匹林的研究[J].六盤水師范高等專科學校校報，2009,21:22-23.[9]史兵方，吳啟琳，包曉紅等.超聲輻射固體氫氧化鈉催化合成阿司匹林的研究[J].應用化工，2010,39:230-232.[10]陳洪，龍翔，黃思慶.維生素C催化合成阿司匹林的研究[J].化學世界，2004,12:642-643.[11]熊知行，趙承光.強樹脂環境友好催化合成阿司匹林[J].宜春學院學報〔自然科學〕，2007,29：13-14.[12]耿小亮.阿司匹林合成工藝簡介及改性研究[J].ChinaScienceAndTechnologyReview,，2014，1：650-651.[13]KrystleA,LangKuhs,AllanHildesheim.AspirinUseandInflammatoryMarkers[J].AmericanAssociationforCancerResearch,2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