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文檔簡介

2022人工智能技術在胃癌診療中的應用與進展(全文)摘要人工智能(AI)是生物醫學領域過去十年中發展最快的新技術領域之一。以影像組學、機器學習和深度神經網絡等為代表的AI技術,因其能從醫學資料中高通量地獲取特征信息、分析特征數據并挖掘揭示數據與醫療結果之間的潛在聯系,愈發被研究者青睞。胃癌在我國具有較高的發病率和死亡率,而將AI技術和內鏡、影像、病理及測序分析等相結合的檢查手段,已經在胃癌的輔助診斷、疾病分期和預后以及療效預測等方面取得了重要的進展。AI在醫療行業中的應用極大提升了高通量數據的有效利用率,加速了疾病診療的智能化進程,但同時也在醫學倫理、患者隱私和醫療AI的法律主體地位等方面產生了許多問題。未來,合理地規劃和管理AI技術,有望為推動醫學發展及重塑醫療行業提供強大的動力。胃癌的總體治療效果不佳,在全球范圍內都有著較高的發病率和死亡率[1]。導致胃癌患者預后不佳的主要原因是胃癌較強的腫瘤異質性,而當前常見的影像學和病理學檢查手段受到檢查精度的限制,也只能在組織學水平上為臨床醫師提供治療依據[2]。人工智能(artificialIntelligence,AI)是在理解、分析和表達數據時,具備模擬人類認知的計算機系統。近年來,AI已廣泛應用于醫學領域,其中以機器學習和深度學習等為代表的AI技術,更是在醫學圖像識別領域表現出了超越人類科學家的數據分析能力,具備在未來輔助臨床醫師實現個性化醫療的潛力[3-4]。基于以上背景,本文將就AI在胃癌治療領域與內鏡、影像學檢查、病理診斷、測序分析等方式上的應用和評價效果做相應的綜述。一、AI與內鏡檢查的結合在當前的臨床實踐中,胃癌的標準診斷方式為內鏡檢查,包括白光內鏡、放大內鏡、放大內鏡聯合窄帶成像技術(magnifyingendoscopywithnarrow-bandimaging,ME-NBI)和超聲內鏡等。早期胃癌患者總體生存率(90%)明顯優于進展期胃癌(25%~30%),故胃鏡檢查中準確識別早期胃癌和癌前病變并進行正確的分類,對改善胃癌患者的總體預后具有重要的臨床價值[5-6]。然而,目前人工胃鏡檢查的方法存在很多缺陷,前期研究發現,內鏡的誤診率可達7.2%,其中73%是由于檢查者的主觀錯誤所致,而對于經驗不足的檢查者其漏診率可達到20%~40%[7-8]。其具體原因可歸納為以下幾點:(1)與進展期胃癌相比,早期胃癌缺乏典型的大體改變,在形態學分類上如淺表隆起型(0~Ⅱa)和淺表平坦型(0~Ⅱc)又十分近似,即使富有經驗的內鏡醫生也可能出現診斷失誤的情況;(2)胃是一個彎曲的管腔狀器官,在解剖學上存在生理盲點(包括賁門小彎側及后壁、胃體小彎側下部和胃體大彎側等),檢查過程中可能遺漏在這些區域的病變[9]。AI與內鏡相結合在胃癌治療中主要提供輔助早期識別、鑒別診斷和浸潤深度預測的功能。1.內鏡檢查與胃癌的早期識別:在胃癌的早期識別中,最常見的內鏡檢查方法是白光內鏡。Sakai等[10]使用926張經過數據增強的胃鏡檢查圖片,基于卷積神經網絡(conventionalneuralnetwork,CNN)構建了一個用于識別早期胃癌的檢測模型,其準確率為87.6%,在驗證數據集中的準確率也能達到82.8%。Hirasawa等[11]在較大樣本的數據集(來自2639個樣本的13584張胃鏡檢查圖片)中進一步提升了CNN模型的預測能力,其檢測早期胃癌的總體靈敏度達到92.2%,陽性預測值為30.6%;而在腫瘤直徑>6mm的亞組中,病變的檢測靈敏度更是達到了98.6%(70/71)。Luo等[12]設計的實時人工智能系統(gastrointestinalartificialintelligencediagnosticsystem,GRAIDS)來自于84424例患者的1036496張胃鏡圖片,在內部驗證組和外部驗證組分別取得了0.955、0.915~0.977的準確度,其診斷的敏感度與內鏡專家類似(0.942比0.945,P=0.692),顯著優于普通內鏡醫生(0.858,P<0.0001)和內鏡實習醫生(0.722,P<0.0001)。Wu等[13-14]基于CNN和深度強化學習的方法開發并改進的AI內鏡診斷輔助系統(ENDOANGEL),也同樣具有實時檢測的能力,在多中心的臨床試驗中改進了內鏡檢查中盲點發生率的情況。內鏡檢查與胃癌的鑒別診斷:對于胃癌的鑒別診斷,最具有臨床應用價值的內鏡檢查方法是ME-NBI技術,但此項技術高度依賴于內鏡醫生的閱片經驗。Ueyama等[15]設計的AI診斷輔助系統基于CNN模型,對5574張ME-NBI圖片(3797張早期胃癌,1777張非癌性黏膜及病變)進行了訓練,在2300張ME-NBI(1430張早期胃癌,870張包括胃底腺黏膜、幽門腺黏膜、斑片狀發紅、腺瘤、黃色瘤、局灶性萎縮和潰瘍瘢痕等非癌性黏膜病變)中的診斷準確度為0.987,敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為0.980、1.000、1.000、0.968,閱片平均速度為38.3張/s(0.03s/張)。Horiuchi等[16]使用ME-NBI技術獲取的1492張早期胃癌圖片和1078張胃炎圖片進行CNN模型訓練,在由151張早期胃癌圖片和107張胃炎圖片組成的獨立測試集中取得了0.853的準確度,其靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為0.954、0.710、0.823、0.917,平均閱片速度51.83張/s(0.02s/張)。隨后,該研究者又將該診斷系統與11名內鏡醫生的診斷能力進行比較,發現在圖片和視頻中AI的準確度明顯優于2名專家、低于1名專家,并與其他8名專家之間比較差異無統計學意義[17]。Zhang等[18]基于來自胃潰瘍、早期胃癌和高級別上皮內瘤變、進展期胃癌和胃黏膜下腫瘤以及正常胃黏膜等5種胃部狀態的21217張檢查圖片設計的CNN網絡;在由1091張圖片組成的驗證集中,對早期胃癌和高級別上皮內瘤變的診斷特異度和陽性預測值均優于內鏡醫生(0.912比0.867;0.554比0.417),而對各類型的診斷準確度與內鏡醫師比較差異無統計學意義。Li等[19]的研究回顧了1702張早期胃癌圖像和386張非癌病變圖像用于CNN訓練,然后前瞻性地收集了早期胃癌和非癌病變圖片各171張用于測試模型的能力,結果顯示:該AI診斷系統在鑒別早期胃癌的敏感度、特異度和準確度分別為0.912、0.906和0.909。雖然在診斷的特異性和準確性方面,該AI沒模型與內鏡專家組之間比較差異無統計學意義,但是與非專家組相比則具有明顯的優勢。3.內鏡檢查與胃癌浸潤深度的診斷:區分胃癌接受內鏡下切除術或外科切除術的重要標準是腫瘤浸潤深度,其中局限于黏膜內層(mucosal,M)和黏膜下侵犯<500μm(SM1)的癌癥是內鏡黏膜下剝離術(endoscopicsubmncosaldissection,ESD)的手術指征。然而,內鏡檢查判斷腫瘤浸潤深度的準確率較低,因此AI的介入有助于提升這方面的診斷能力[20]。Zhu等[21]利用790張胃癌內鏡圖片進行訓練,并在另外203張中進行CNN模型的驗證,發現在判斷浸潤深度上模型的受試者曲線下面積(areaundercurve,AUC)為0.940,在準確度(0.892比0.715)和特異性(0.956比0.633)上明顯優于內鏡醫師。Cho等[22]使用2899張內鏡胃癌內鏡圖片進行模型訓練,發現AI對糾正真實世界的判斷失誤有一定的幫助。二、AI與影像學檢查的結合臨床上胃癌常見的全身影像學檢查方式包括CT、PET-CT和MRI等。CT掃描作為臨床實踐中經濟快捷、簡單高效的無創影像學檢查方式,是我國胃癌治療前進行術前分期最主要的手段之一。PET-CT能夠為臨床醫師同時提供腫瘤的精準定位信息和病灶代謝情況的可視化,能為術前分期和治療決策提供有力的幫助,然而因其價格高昂并不作為常規的檢查方式使用。MRI在胃癌的臨床診療的使用頻率相對較低,但研究表明,使用擴散加權成像(diffusionweightedimaging,DWI)的方法對轉移淋巴結有較高的識別率[23]。AI與影像學檢查方法主要在腫瘤分期、療效評估、預后預測以及基因組學方面相結合。1.影像學檢查與胃癌的分期診斷:Zhang等[24]基于3家不同醫院的160

個CT圖像樣本和來自公共數據集的201張CT增強圖像,建立了可用于腫瘤區域3D自動化分割和淋巴結轉移分類的多任務學習網絡(Multi-TaskLearningNetwork)。該AI模型執行分類任務AUC值、準確率和特異度分別達到了0.860、0.805和0.888,且AUC值明顯優于multi-taskFCN(0.86比0.785)、multi-taskCNN(0.860比0.767)和CMSVNetIter(0.860比0.730)等3種現有的模型。Dong等[25]從來自國內外的6個研究中心中收集了730例局部進展期胃癌(locallyadvancedgastriccancer,LAGC)患者的術前CT檢查圖像,基于CNN方法構建了用于術前預測淋巴結轉移數量的深度學習影像組學列線圖(deeplearningradiomicnomogram,DLRN)模型;結果顯示:DLRN不僅在所有中心的隊列中都能夠很好的區分淋巴結轉移的程度(訓練集、內部驗證集和外部驗證集的C-index值分別達到0.821、0.822和0.797),優于臨床N分期方法并與患者總體生存率顯著相關。該研究者還完成了一項使用CT圖像進行術前預測隱匿性腹膜轉移的多中心研究(患者數量為例),構建了用于反映原發腫瘤特征的影像組學特征(RS1)和反映腹膜轉移特征的影像組學特征(RS2);發現RS1、RS2和Lauren分型都是隱匿性腹膜轉移的顯著預測因子(P<0.05),且由這三個因素聯合組建的列線圖模型,比單獨使用RS1、RS2或臨床因素(包括CT定義的輕度腹水、Lauren分型和Borrmann分型)建立的模型都表現出了更優的診斷效能[26]。2021年Jiang等[27]則在另一項涉及1978例患者的大型多中心回顧性研究中,建立了用于預測胃癌腹膜轉移的深度卷積神經網絡,在外部驗證集1和外部驗證集2中AUC值分別為0.946和0.920,并顯著優于常規的臨床病理因素模型(AUC:0.51~0.63)。2.影像學檢查與胃癌的療效及預后預測:除了應用于腫瘤分期,AI方法也在預測胃癌患者的藥物治療效果和預后分析上發揮著重要的作用。基于例胃癌患者的PET-CT檢查圖像,該研究者在2018年使用LASSO回歸的方法建立了用于預測無病生存期(DFS)、總生存期(OS)的列線圖模型和影像組學評分,同時證明影像組學評分較高的胃癌患者容易從化療中獲益[28]。隨后,該研究者將前期研究所提出的免疫評分(immunescore,IS)概念與LASSO方法相結合,在回顧1778例患者的CT圖像資料的基礎上,建立了用于術前無創預測胃癌患者免疫狀態的影像組學免疫評分(radiomicsimmunescore,RIS)系統;在多因素分析中,RIS是患者生存的獨立預后因素(HR=0.339~0.605,P<0.003),且評分較高提示Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者更應該接受化療[29-30]。2021年該研究者利用CNN模型,分析了2209例胃癌患者的CT圖像并用于腫瘤間質微環境的評估,發現腫瘤間質的影像組學評分與DFS和OS顯著相關(P<0.0001),且間質亞類1和2中的Ⅱ期和Ⅲ期腫瘤患者在接受化療后可獲得更長的生存期[31]。同年,該研究者還研發了一種新型的深度神經網絡,進一步細化了Ⅱ期和Ⅲ期患者對化療治療效果的分層,其中Ⅱ期患者中DeLIS高評分的部分(HR=0.362)和Ⅲ期患者中DeLIS高評分以及中評分的部分(HR=0.611;HR:633)都能獲得化療獲益[32]。3.影像學檢查與胃癌影像基因組學分析:影像基因組學是通過分析醫學圖像數據以明確影像特征與疾病基因表達模式、突變情況和其他基因組特征間相關性的研究方法[33]。Lai等[34]以來自TCGA(https://portal.gdc.cancer.gov/)公共數據庫中的帶有CT影像資料的胃癌患者數據作為訓練集(40例),并針對染色體不穩定的基因組特征建立邏輯回歸預測模型,發現在訓練組中腫瘤直徑(OR=0.54,P=0.017)和腫瘤轉角(OR=7.41,P=0.045)是染色體不穩定狀態的獨立預測因子,而驗證集中(18例)腫瘤轉角呈銳角在預測染色體不穩定狀態的準確度、敏感度、特異度均為0.889,相較于腫瘤直徑具有更好的預測效能(AUC:0.89比0.67)。Jin等[35]則進一步對TCGA數據庫中胃癌患者影像基因組學特征進行了闡釋,發現了4個與藥物代謝與趨化因子調節相關的影像特征,提示:生物影像標記物可能在腫瘤治療中反映藥物代謝的變化。三、AI與病理診斷的結合病理診斷是確診胃癌的金標準,同時病理報告中提供的腫瘤大體數據和多種標志物,也對指導胃癌患者的后續治療有著重要的價值。當前,胃癌的靶向治療和免疫治療極大依賴于病理切片的免疫組織化學指標,然而受限于檢測技術和檢測成本,目前如微衛星不穩定(microsatelliteinstability,MSI)和EBV病毒狀態等指標難以大范圍普及和推廣。AI在病理診斷中的應用,主要包括與輔助診斷、分子分型、預后分析、療效預測的分別結合。Song等[36]基于CNN方法(DeepLabv3)在1500例胃癌患者的HE

染色病理切片中,建立了一個用于輔助臨床診斷的AI系統。該系統能夠快速定位可疑的腫瘤區域,在試運行階段即表現出了相當穩定的診斷性能(AUC值:0.986;準確度:0.873;靈敏度:0.996;特異度:0.806),而且在一項真實世界的測試中,能夠幫助初級病理醫師提高診斷的準確度和穩定性[36]。Wang等[37]使用resnet-50作為深度學習的分類器,并進行轉移淋巴結的預測,在測試集中劃分目標區域的平均Jaccard系數為0.958,平均Dice評分為0.986,對直徑≤2mm轉移灶中的淋巴結有著超越人類的辨識能力,且在該AI工具的輔助下病理醫師診斷淋巴結轉移的時間也縮短至2~6min(無AI輔助情況下平均需要3~15min)。Kather等[38]提取了公共數據庫TCGA中胃癌和腸癌的病理切片數據并利用Resnet18進行MSI狀態的預測,結果顯示:胃癌患者中預測MSI狀態的AUC值為0.810。Muti等[39]在一項由10個隊列組成的多中心的回顧性研究中,使用深度學習的方法建立了基于蘇木精-伊紅染色病理切片的MSI和EBV病毒狀態預測模型,其中在由5個隊列組成的驗證集中,檢測MSI狀態的AUC值范圍為0.723~0.863,與Kather等[38]的結果類似;而檢測EBV病毒狀態的AUC值范圍則為0.672~0.859。在預后和療效預測方面,Jiang等[40-41]針對當前的TNM分類系統無法提供準確的預測依據的問題,在2018年和2019年的兩項研究中分別使用支持向量機(supportvectormachine,SVM)方法結合多種臨床病理特征以及病理切片的免疫組化信息,建立了可用于預測胃癌患者預后和化療效果評估的SVM評分模型,證明SVM高評分組患者的預后要明顯優于低評分組,且高評分組中的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者更能從術后輔助化療中獲益。兩項研究納入的免疫組化指標包括CD3(T細胞)、CD8(細胞毒性T細胞)、CD45RO(記憶T細胞)、CD45RA(幼稚T細胞)、CD57(自然殺傷細胞)、CD68(巨噬細胞)、CD66b(中性粒細胞)和CD34(微血管標志物)。四、AI與測序分析的結合胃癌患者的治療反應和OS不僅取決于腫瘤分期,還取決于腫瘤的異質性和表觀遺傳分子特征。目前多項研究已經表明,腫瘤微環境(包括細胞外間質、基質細胞、免疫或炎癥細胞和分泌因子等)與癌癥的進展和治療反應有著密切的相關性[42-44]。因此,與預后以及治療相關的分子生物標志物,是近年來研究者們探索的方向之一。測序分析技術是目前國際上用于挖掘胃癌潛在生物學靶標的重要方法,目前AI主要與鑒定藥物靶點、構建預后標志物等方面相結合。Cai等[45]在1699例胃癌患者的測序數據中,建立了GPSGC最佳風險評估模型,發現胃癌患者的不良預后可能與間質成分的重塑相關,尤其是TGF-β和血管生成基因的表達。Zeng等[46]對來自于GEO數據庫和TCGA數據庫中的7個隊列,使用CIBERSORT算法進行免疫細胞浸潤情況的分析,在數據降維后構建了腫瘤微環境評分(TMEscore)系統。根據該AI模型,TMEscore得分較高的患者處于免疫激活狀態并與EBV病毒感染和MSI相關,在imvigor210免疫治療隊列中也證明了這部分患者的免疫治療獲益較為明顯[46]。Cheong等[47]使用自主開發的NTriPath機器學習算法,在胃癌公共數據庫中識別出了3條與預后密切相關的信號通路(DNA損傷反應、TGF-β信號通路、細胞增殖信號通路)中的32個基因,并最終得到4個分子亞組。根據該分組機制,亞組1的患者過表達與細胞周期和DNA修復相關的基因且預后情況最佳,雖然對5-FU+鉑類的化療治療方案反應較差(HR:6.80,P=0.015)但對帕博利珠單抗(Pembrolizumab)的免疫治療的反應率較高,反映了該基因集強大的預測能力。Sundar等[48]則在一項三期臨床試驗(SAMIT)中首次證明了由476個基因組成的NanoString檢測工具,在預測胃癌患者對紫杉醇類藥物治療反應的強大作用,化療敏感組在驗證集中的3年DFS要明顯優于化療抵抗組(0.66比0.40,HR=0.44,P=0.0029)。腫瘤干細胞是當前腫瘤藥物治療中的一個新興研究方向。由于該細胞群具有自我更新能力,有助于維持腫瘤細胞的異質性,因此可能有助于促進腫瘤生長和誘導腫瘤耐藥。Wei等[49]通過機器學習的方法構建了胃癌腫瘤干細胞評分(gastriccancerstem-likecellrelatedscore,GCScore)系統,發現高評分患者具有潛在免疫逃逸機制的干細胞特性,與上皮間質轉化、TGF-β和血管生成信號通路的激活有關。此外,該研究者還通過實驗證實了CD206+腫瘤相關巨噬細胞在高GCScore亞群中浸潤程度較高,對維持腫瘤細胞的干細胞特性具有重要的作用。五、其他結合內鏡和病理檢查作為胃癌診斷的標準方法,可以為患者提供可靠和準確的檢測結果,但侵入性和昂貴的檢查費用給患者帶來了風險和經濟壓力;CT等影像學檢查手段雖然可以進行無創的術前評估,但其放射性的屬性也為患者帶來了一定的顧慮和不便。隨著近些年液體活檢技術的發展,許多生物標志物如循環腫瘤DNA、甲基化DNA、m

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