兒童癲癇的長程管理

癲癇是多種原因引起的慢性腦疾患，患病率5‰-10‰，兒童是癲癇的高發時期，18歲以下兒童占全部癲癇患者的60％以上。小兒正值生長發育期，無論癲癇發作的臨床表現、實驗室檢查結果與評價，或是其病因與轉歸，均與成人有很大不同。Epilepsy:Incidence/100,0002001501005000 20 40 60 80 100AgeHauser,Epilepsia33:1992癲癇的治療具有療程長和影響因素復雜等特點，兒童患者還需注意生長發育及精神行為完善等因素，長期規范化的治療和隨訪管理對于改善預后至關重要。同時，當前還有相當比例患幾家長因擔心由治療引起的不良反應而依從性差，成為導致癲痢治療失敗的重要因素。一、兒童癲癇長程管理的概述長程管理的理念：把管理的理念引入兒童癲癇診療的全過程，從初次接診及制定治療方案開始，就應充分考慮到癲癇發作本身，以及治療措施對患兒可能產生的長期影響。強調要自始至終以患兒為中心，全面關注其近遠期療效和預后，在控制癲癇發作的同時，盡可能減少不良反應，努力為患兒爭取最佳學習能力和生活質量。長程管理的目標

(1)建立良好的醫患關系，提高患兒的依從性。強調科學性和規范性治療，使癲癇發作得以長期而完全控制；(2)關注患兒不同時期生長發育質量。從藥物選擇起始的治療全過程，盡可能減少或避免各種近、遠期不良反應，以提高所用藥物的長期保留率；長程管理的目標

(3)重視并及時干預相關共患病，尤其是對患者遠期預后產生嚴重不良后果的其他軀體疾病和精神行為障礙；(4)努力建立醫、患、教的良性互動，使長程管理的理念得到家長、教師乃至全社會的理解和支持，改善其整體生活質量，使患兒保持最佳心理狀態和社會生活能力，幫助患兒盡可能與健康同齡兒一樣，最大程度實現自身價值和人生理想。長程管理的策略

關注治療全過程及各年齡期生長發育狀況，實施規范化與個體化的診斷、治療及長程管理。鼓勵家屬及(或)患兒本人參與診療方案的制定，充分考慮家屬及(或)患兒的要求，制定科學、合理、可行的長期治療隨訪計劃。長程管理的策略

遵循抗癲痢藥物(anti-epilepticdrugs，AEDs)治療的個體化原則，根據癲癇發作類型、癲癇綜合征、合并用藥、共患病、不同年齡段患兒的生理心理特點以及生活需求等，合理選擇AEDs。長程管理的策略

指導家屬及(或)患兒及時記錄癲癇發作、關注生活起居的改變和其他身心健康狀況，幫助醫生客觀全面地了解病情及相關因素。在控制癲癇發作的同時，盡可能提高患兒生活質量，并對其心理狀態、學習、家庭生活等提供專業指導。1.遵循AED治療的基本原則

1）及時開始治療一般情況下，凡癲癇診斷明確、發作2次及以上患兒，即應開始規則地AEDs治療。但以下情況患兒即使首次發作也可考慮及早用藥：包括發作嚴重或癲癡持續狀態、腦電圖顯示頻繁痢樣放電、伴隨神經功能異常、神經影像學檢查顯示存在相關結構異常以及家長的強烈愿望等。某些癲癇綜合征，如兒童良性局灶性癲癇，若發作不頻繁(半年1～2次或1年2～3次)，且發作不嚴重，不伴有相應的神經功能缺失，雖然腦電圖顯示頻繁癇樣放電，仍可暫不用藥，繼續密切隨訪觀察。1.遵循AED治療的基本原則

2）科學合理選藥應參考國內外權威專業機構，如CAAE、ILAE、NICE等發布的指南選藥。應盡可能依據癲癇綜合征類型選擇AEDs。如果癲癇綜合征診斷不明確，應根據癲癇發作類型選擇AEDs。綜合AEDs安全性和療效研究證據，越來越多的專業機構及專家推薦新型AEDs作為兒童癲癇的治療首選。1.遵循AED治療的基本原則

2）科學合理選藥兒科臨床經常遇到超適應證和超年齡范圍的標簽外(off-label)使用AEDs問題，即超出藥品說明書使用范圍的用藥，尤其是新型AEDs。處方前應充分評估用藥的必要性和潛在風險，與患兒及(或)家長充分溝通，并注意監測或指導家長觀察可能的不良反應，盡可能履行知情同意簽字手續。1.遵循AED治療的基本原則

3）首選單藥治療小劑量開始，逐漸加至目標劑量，取得滿意療效后長期維持服藥。首次單藥治療無效，應改換另一單藥治療。盡量選用單藥治療抗癲癇藥不是越多效果就越好，不能提高療效。單用比合用副作用少。如發生副作用，單藥容易處理。單藥比多藥病人的依從性好。單藥費用便宜。1.遵循AED治療的基本原則

4)合理聯合用藥

當兩個單藥先后治療均未奏效，原則上應考慮聯合用藥。一般以2—3種為宜，盡可能選擇作用機制不同的藥物聯用。AEDs可能加重的癲癇綜合征

AEDs

癲癇綜合征

加重作用卡馬西平兒童期失神發作增加發作次數青少年肌陣攣癲癇增加發作次數進行性肌陣攣性癲癇增加發作次數良性中央區癲癇ESES，肌陣攣苯妥英鈉兒童期失神發作進行性肌陣攣性癲癇無效、惡化長期惡化AEDs可能加重的癲癇綜合征

AEDs

癲癇綜合征

加重作用苯巴比妥氨己烯酸加巴噴丁拉莫三嗪兒童期失神發作肌陣攣性癲癇失神發作肌陣攣性發作嚴重肌陣攣性癲癇增加發作次數增加發作次數無效、惡化無效、惡化全面惡化合理的聯合用藥（宜相互搭配）不同化學結構和作用機理的藥如丙戊酸鈉﹢卡馬西平藥物間相互作用少的如卡馬西平﹢加巴噴丁不宜搭配的聯合用藥化學結構及作用機理相似的藥例如：苯巴比妥＋撲癇酮藥物間相互作用大的藥例如：苯妥英鈉＋卡馬西平（均為肝酶誘導劑）毒副反應相同或可能產生特殊反應的藥例如：苯巴比妥＋氯硝安定（加重嗜睡）2種抗癲癇藥合用時血藥濃度變化

添加藥現用藥苯巴比妥苯妥英卡馬西平丙戊酸苯巴比妥—

↑↓↑↓↑苯妥英↑↓—↓↑卡馬西平↓↓—↑丙戊酸↓↓↓—妥泰↓↓↓↑拉莫三嗪↓↓↓↑合理聯合用藥

1.最好搭配丙戊酸+妥泰“全部”+喜保寧(苯妥英*)“全部”+拉莫三嗪(丙戊酸*、卡馬西平*)“全部”+妥泰(苯巴比妥*)“全部”+加巴噴丁“全部”:包括卡馬西平、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥

*:可能發生認知或精神不良反應合理聯合用藥2.較好搭配卡馬西平+丙戊酸卡馬西平+苯巴比妥苯妥英+丙戊酸苯妥英+苯巴比妥*3.不好的搭配苯妥英+卡馬西平丙戊酸+苯巴比妥1.遵循AED治療的基本原則

5）隨訪藥物療效和不良反應，尤其是用藥早期(前3個月)或調整用藥方案時，必要時行血藥濃度監測。6）充分了解所選AEDs的藥代動力學及藥效學特點，以利于判斷其治療效果及調整方案的時機。同時應熟知藥物的常見不良反應，尤其是嚴重不良反應。聯合用藥中還應注意藥物間的相互作用。7)足夠療程。原則上應待發作完全而持續控制至少2～3年方可考慮逐漸減量停藥，但不同患兒用藥療程存在顯著個體差異性，少數甚至需要終身服藥。2．長期隨訪

絕大多數癲癇患兒需長程藥物治療，因此，應在專科醫生指導下進行定期隨訪，了解患兒服藥的依從性，并監測藥物療效和不良反應。對于發作控制滿意者，建議每3～6個月隨訪1次。2．長期隨訪

對于難治性癲癇及一些特殊癲癇綜合征，應增加隨訪次數，并制定個性化隨訪計劃。隨訪內容主要包括患兒一般情況、相關癥狀及體征、癲癇發作形式、頻率及嚴重程度變化、用藥及不良反應、共患病、生長發育、心理行為、認知及睡眠狀況等，酌情行必要的輔助檢查。對于藥物難治性癲癇，應對其癲癇病因和其他可能耐藥因素進行深入分析。對于臨床難以解釋的療效不佳或藥物不良反應，注意血藥濃度監測。3．不良反應管理

1）急性不良反應。出現在用藥初期，以中樞神經系統和胃腸道表現為主，與起始劑量大小及加量速度密切相關，一般隨用藥時間延長逐漸耐受。

2）特異體質性反應，如過敏性皮疹、不可逆性肝壞死、再生障礙性貧血等，可為致命性。3．不良反應管理

3）慢性不良反應，如認知與行為障礙、體重增加或減少、青春期性生殖激素影響、脫發、骨質及鈣磷代謝等。其中肝酶誘導型AEDs，如苯巴比妥、卡馬西平等，長期服用可能導致骨密度降低，因骨質疏松而增加骨折的危險，可預防性服用鈣劑和維生素D。3．不良反應管理

3）胚胎致畸作用，如丙戊酸、苯巴比妥等，育齡女性服用增加胎兒畸形風險。臨床醫生應熟悉各類可能不良反應并預先告知，使患兒或家長了解可能發生的風險。同時，可開展必要的不良反應預篩查，例如針對卡馬西平嚴重過敏反應的人白細胞抗原(HLA)一B41502基因藥物遺傳學篩查。如果服藥后出現嚴重不良反應或癲癇發作明顯加重，應盡快換藥，觀察癥狀變化，必要時予以相應的對癥處理。4．治療依從性管理

影響患兒藥物治療依從性的因素很多，除療效和不良反應外，藥物種類、劑型、服用方便性(每日次數及劑量調整方案等)、價格、病恥感等都是導致服藥依從性差的常見原因。提高患兒服藥依從性首先應重視健康宣教，就癲癇的嚴重性和治療方案的必要性做充分溝通，使患兒及家長消除病恥感，對治療的目的、方法、過程和要求充分理解并主動配合。在選藥時還應注意藥物的可獲得性。此外，從細節上幫助患兒或其家長采用改善依從性的客觀手段，例如指導并督促其建立規范的病情日志和服藥記錄。5．停藥管理

多數患兒于發作完全控制后3～5年可以考慮嘗試藥物的逐漸減停。減停藥時機應個體化考量，要綜合考慮各種相關因素，例如癲癇發作和癲癇綜合征類型、病因、腦電圖表現、生長發育時期、患兒或家長的愿望等。對于診斷明確的兒童失神癲癇，完全控制發作后2年即可考慮開始減藥；而對于腦部器質性病灶所致的癥狀性癲癇，尤其是控制前病程長者，應適當延長用藥時期。5．停藥管理

腦電圖表現是判斷減藥時機的重要輔助指標，腦電圖異常者減停AEDs后復發率明顯高于腦電圖已轉正常的患兒，故應結合癲癇類型、病因學和年齡等因素綜合考慮。如果腦電圖異常放電明顯，一般應暫緩減藥1～2年。5．停藥管理

青春期體格快速發育，心理及內分泌狀況波動較大，減量與停藥后復發風險增加，應盡量避免這一時期減停藥；但同樣應結合其綜合征和病因綜合考慮，例如兒童失神癲癇及兒童良性局灶性癲癇，完全可以依上述原則安全減停藥物。5．停藥管理

減量停藥應緩慢進行，一般需持續數月至1年，以降低復發風險。多藥聯合治療的患兒，建議先減停療效可能較差的一種藥物，減停完后至少觀察1個月，再開始減停第二種藥物。5．停藥管理

在AEDs的減停過程中，應定期復查腦電圖，建議每減量1／3或1／2相關AEDs總量時進行一次腦電圖復查，以便在臨床復發之前更早發現癲癇復發的腦電圖跡象。完全停藥后仍需繼續隨訪至少2年。5．停藥管理

停藥后少數患兒復發，復發率約15％～30％，不同癲癇綜合征及病因學類型復發率不同。復發患兒中70％～80％發生于減量期至停藥后第1年內，其中約半數發生在減藥過程中，完全停藥后復發率逐年下降。5．停藥管理

減量期間復發者應停止減量，評估復發原因及誘因，注意是否存在某種特發性癲癇可能性，或因不良生活方式誘發，一般應恢復原藥量繼續治療。完全停藥后復發者，也應恢復原用藥方案，或選擇其他更恰當藥物。三、藥物難治性癲癇的長程管理

藥物難治性癲癇是指根據癲癇發作類型，經過合理選擇并正確使用2種耐受良好的AEDs(單藥分別使用或聯合使用)正規治療，仍未能達到發作控制者。兒童癲癇約30％為藥物難治性。三、藥物難治性癲癇的長程管理臨床首先應進行系統的醫學再評估，以明確是否存在醫源性或其他相關的難治性因素，例如診斷、分類及病因判斷錯誤，治療方案不正確(選藥不當、劑量及療程不足)，依從性差，發作誘因未去除等。對于存在上述醫源性或“患源性”因素所致的“假難治性”問題，應給予相應的醫學干預。三、藥物難治性癲癇的長程管理

同時應考慮其他治療方案，包括手術、生酮飲食、神經調控等。臨床應根據相應的適應證、禁忌證、總體療效、安全性、臨床可獲得性及衛生經濟學等方面的信息，適時予以合理的選擇。難治性癲癇中至少1／3可通過這些療法獲得滿意的發作控制或緩解，精神行為和生活質量得到明顯改善。三、藥物難治性癲癇的長程管理

應當指出，經2種AEDs治療方案無效，是ILAE“藥物難治性癲痢”定義的基本標準，但并不意味著患兒對其他藥物肯定無效。臨床上除積極考慮手術評估或其他可能有效的非藥物治療方案外，仍應繼續更換試用其他AEDs，尤其是新型AEDs。四、社會心理支持與生活質量大約30％癲癇患兒存在明顯認知功能損害，主要表現為認知發育遲緩和學習障礙。相關危險因素包括基礎病因、發病年齡、癲癇發作及綜合征類型、發作頻度、病程、腦電圖異常類型、AEDs及心理社會因素等。發病年齡早、發作控制困難者更易出現注意缺陷、行為障礙和社會功能倒退。AEDs所致的認知功能損害一般為可逆性。四、社會心理支持與生活質量對于癲癇患兒的認知功能損害，應采取恰當的防治策略，包括針對病因進行治療、積極控制癲癇發作、盡可能使用對認知損害較小的AEDs(如拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦等)，并進行教育和心理干預等。五、其他重要問題的長程管理1．日常生活：癲癇患兒的日常生活管理原則同健康兒童，應更加重視保持規律的生活，避免意外傷害。要通過培訓使家長既認識到癲癇是可治的，又了解到癲癇是一種慢性、易于復發的疾病，治療不能急于求成，應遵從合理的醫療方案。家長／監護人應為患兒建立病情日志，記錄其發作、用藥及不良反應等，隨訪時提供給醫生參考。五、其他重要問題的長程管理1．日常生活：癲癇發作時應采取科學有效的現場緊急處理，保持呼吸道通暢，不要采取無效甚至有害的不當措施，例如強行往患兒口腔塞入任何物品，過分用力掐人中穴位或強力制止肢體抽搐等，以免造成不必要的傷害。如發作持續超過5min或超過平時的發作時間，應及時送往醫院進行急救處理，以免發展成癲癇持續狀態。2．預防接種問題：

疫苗接種是提高機體特異性免疫力的可靠手段，對于大多數癲癇患兒疫苗接種同樣安全可靠。雖然部分癲癡患兒可能存在誘發癲痢發作的風險，但一般不影響患兒的遠期預后，因此，不應簡單地把癲癇列為所有疫苗接種的禁忌證。如果癲癇診斷尚未明確，或癲癇發作尚未控制，或伴發其他進行性腦內疾病，應等待診斷明確，或癲癇發作完全控制半年以上，或原發病因穩定后再恢復正常疫苗接種程序。疫苗接種可引起一過性發熱，全細胞疫苗更多見，可能情況下盡量選用無細胞疫苗，并需全面告知家長相關信息，取得知情同意。3．青春期管理

青春期是兒童身心發育的特殊時期。一方面各種誘發癲癇發作的危險因素明顯增多，如睡眠不足、心理壓力增加、生活不規律、物質濫用等；另一方面，患兒擔心和憂慮的問題也明顯增加，例如服藥可能引起體形改變或影響未來的生育能力等，導致其對治療的