抗原呈遞細胞與抗原呈遞DEPARTMENT

OF

IMMUNOLOGY固有免疫（樹突狀細胞，巨噬細胞等）免疫系統細胞性免疫適應性免疫（T,B淋巴細胞）體液免疫(抗體產生)Antigen

Presenting

Cell,

APCAPCAntigenfragmentMHC

TCRT

CellPathogens一、抗原呈遞細胞的種類與特點抗原呈遞細胞的分類專職性抗原呈遞細胞（DC、單核/M、B）二、抗原的加工和呈遞APC呈遞抗原的種類APC加工和呈遞抗原的途徑內源性途徑（MHC

I類分子抗原呈遞途徑）外源性途徑（MHC

II類分子抗原呈遞途徑）MHC分子對抗原的交叉呈遞（非經典的抗原呈遞途徑）脂類抗原的CD1分子呈遞途徑主要內容掌握掌握掌握抗原呈遞細胞種類及其概念和特點掌握專職APC類型掌握外源性、內源性抗原呈遞途徑及呈遞過程熟悉抗原交叉呈遞了解各種專職APC體內分布和特點了解樹突狀細胞的發育、分化、成熟和遷移T細胞受體如何識別抗原?T

細胞受體類似于結合于細胞膜上的抗體Fab段B細胞受體或抗體識別多肽、蛋白、核酸、碳水化合物、脂質和小分子化合物T細胞受體僅識別線性抗原肽(short

linearpeptides)T

細胞受體識別線性抗原肽抗原肽-MHC

I→CD8

T

細胞抗原肽-MHC

II→CD4

T細胞抗原呈遞的意義效應性T細胞產生效應初始化的T細胞活化抗原呈遞的意義效應性T細胞產生效應初始化的T細胞活化不同類型病原的需要不同的免疫機制清除靶細胞活化巨噬細胞產生抗體不同類型病原的需要不同的免疫機制清除CD8+性T細胞CD4+輔助性T細胞抗原呈遞的意義效應性T細胞產生效應初始化的T細胞活化T細胞識別特異性抗原所的抗原特異性T細胞很少可能發生在身體的任何部位抗原特異性T細胞怎樣和抗原相遇？抗原呈遞細胞捕捉、加工、呈遞抗原，活化T細胞樹突狀細胞捕捉、加工、呈遞抗原，活化T細胞抗原呈遞的意義效應性T細胞產生效應初始化的T細胞活化一、抗原呈遞細胞Antigen-presenting

Cells

(APC)（一）抗原呈遞細胞的分類通過MHC

II類分子呈遞外源性抗原的APC此類APC能攝取、加工外源性抗原并以抗原肽-MHC

II類分子復合物的形式將抗原肽呈遞給CD4+T淋巴細胞。專職性APC：包括DC、單核/M、B非專職性APC：包括內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞等。通過MHC

I類分子呈遞內源性抗原的APC此類APC能夠降解、加工細胞內（內源性）抗原并以抗原肽-MHC

I類分子復合物的形式將抗原肽呈遞給CD8+T淋巴細胞。通過MHC

II類分子呈遞外源性抗原的APC專職性（Professional）APC樹突狀細胞、單核/巨噬細胞、B淋巴細胞組

表達MHC

II類分子和T細胞活化所需的共刺激分子的APC細胞非專職性（Non-professional）APC內皮細胞、成纖維細胞、上皮及間皮細胞、嗜酸性粒細胞等通常不表達MHC

II類分子，在炎癥中可被誘導表達MHC

II類分子。專職性抗原呈遞細胞把抗原肽-MHC分子復合物呈遞給抗原特異性CD4+T細胞識別活化初始化和效應性T

細胞遞呈抗原給T細胞(第一信號),并提供第二信號PAMP分子增強APC的抗原遞呈能力APC

和T

細胞的雙向作用抗原呈遞細胞(APC)活化初始化和效應性T

細胞都表達MHC

II類分子樹突狀細胞活化初始化T

細胞巨噬細胞和B細胞和效應性T細胞相互作用抗原呈遞細胞(APC)活化初始化和效應性T

細胞呈遞抗原給T細胞(第一信號),并提供第二信號PAMP分子增強APC的抗原遞呈能力APC

和T

細胞的雙向作用抗原呈遞細胞(APC)初始化T細胞的活化需要至少兩種信號信號1=MHC-Ag→TCR信號2

=共刺激分子B7(CD80/86)→CD28CD40

→CD40L信號3

=細胞因子,IL-12初始化T細胞的活化需要至少兩種信號活化初始化和效應性T

細胞呈遞抗原給T細胞(第一信號),并提供第二信號PAMP分子增強APC的抗原遞呈能力APC

和T

細胞的雙向作用抗原呈遞細胞(APC)PAMP分子增強APC的抗原呈遞能力APCs

表達TLRs

和其它PRRs信號1=MHC-抗原肽→T細胞受體信號2=共刺激分子信號3=細胞因子活化初始化和效應性T

細胞遞呈抗原給T細胞(第一信號),并提供第二信號PAMP分子增強APC的抗原遞呈能力APC

和T

細胞的雙向作用抗原呈遞細胞(APC)APC

和T

細胞的雙向作用APC和T細胞的CD40(APC)-CD40L(T)IFN-γAPC

和T細胞相互作用形成正反饋以增強免疫反應（二）樹突狀細胞Dendritic

Cells，DCsRalph.M.Steinman,

Rockfeller

UniversitySteinman

RM,

Cohn

ZA.

Identification

of

a

novelcell

type

in

peripherallymphoid ans

of

mice.1973,

J

Exp

Med.Steinman

RM,

Cohn

ZA.Identification

of

a

novel

cell

type

in

peripheral

lymphoidans

of

mice.

I.

Morphology, tation,

tissuedistribution.

J

Exp

Med.

1973May

1;137(5):1142-62.樹突狀細胞Dendritic

Cells35BruceA.BeutlerJules

A.

HoffmannRalph

M.

Steinman生理學或醫學獎揭曉，、法國、三位科學家因在免疫學方面2011年的發現獲獎。Bruce

A.

Beutler和Jules

A.

Hoffmann，獲獎理由是“ 免疫激活方面的發現”；RalphM.Steinman，獲獎理由是“發現樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的作用”。DC是體內功能最強的抗原提呈細胞能顯著刺激初始T細胞（na?ve T

cell）進行增殖M和B細胞僅能刺激已活化或

性T細胞連接固有免疫和適應性免疫的“橋梁”能有效活化未致敏（na?ve

）T細胞能高水平表達MHCII類分子可表達參與抗原攝取和轉運的特殊膜受體能有效攝取和處理抗原，然后遷移至T細胞區抗原呈遞效率高，少量抗原和少量DC即足以激活T細胞經典DC（cDC）漿細胞樣DC（pDC）經典DC（cDC）根據來源的分類髓系DC：經典的、常規意義上的DC（conventional

DC，cDC）淋巴系DC：漿細胞樣DC（plasmacytoid

DC,pDC）快速

大量I型干擾素，參與抗

免疫應答樹突狀細胞的兩種主要亞型經典DC（Conventional

DC,cDC）漿細胞樣DC(Plasmacytoid

DC,pDC)DC

的成熟根據分化成熟狀態的分類：前體階段未成熟期：未成熟DC（immature

DC）遷移期：遷移期DC成熟期：成熟DC（mature

DC）未成熟DC（immature

DC）分布：多種實體

及非淋巴組織的上皮，包括朗格漢斯細胞（LDC）和間質DC。主要作用：攝取和加工處理抗原正常情況下：絕大多數的DC為未成熟DC特點：1表達模式識別受體，能有效識別和攝取外源性抗原；2

具有很強的抗原加工能力；3表達MHC

II類分子和共刺激分子水平低，故呈遞抗原和激發免疫應答能力弱。成熟DC分布：淋外周免疫、脾、Peyer’s淋

等的T細胞區、血液T細胞區的并指狀DC（IDC）即屬成熟DC。特征：高表達MHC

II、MHC

I、CD80、CD86、CD40、ICAM-1、CD1a、CD11c主要作用：呈遞抗原作用，將抗原肽：MHC復合物呈遞給T細胞成熟DC特點：表面有許多樹突樣突起；低表達模式識別受體，識別和攝取外源性抗原能力弱；加工抗原能力弱；高水平表達MHCII類分子、共刺激分子和黏附分子，故能有效呈遞抗原和激活T細胞。根據組織分布的分類淋巴樣組織中的DC

:并指狀DC（IDC）、濾泡樣DC（FDC）

成熟DC非淋巴樣組織中的DC：間質性DC

（

interstitialDC）、朗格漢斯細胞（LC）未成熟DC體液中DC：隱蔽細胞（veiled

cell）、blood遷移期DCDC表皮朗格漢氏細胞The

Langerhans

cell

is

namedafter

Paul

Langerhans,

a

Germanphysician

and

anatomist,

who

discoveredthe

cells

at of

21while

he

was

a

medical

student.

Because

of

their

dendritic

nature,he

mistakenly

identified

the

cells

as

part

of

the

nervous

system.腸道的樹突狀細胞細未成熟DC分布于皮膚和粘膜捕捉并對

微生物產生應答遷移至局部淋

的T細胞區成熟并高表達MHC、共刺激分子和胞因子能夠最有效的活化初始化T細胞樹突狀細胞是最有效的抗原呈遞細胞DC的生物學功能*強的抗原攝取能力*高表達共刺激分子和黏附分子*

IL-12*誘導Ig類別轉換，促進B細胞增殖抗原呈遞免疫激活免疫調節*

細胞因子，調節免疫細胞分化發育*

趨化因子，趨化T/B細胞免疫耐受參與外周耐受的誘導參與中樞耐受的誘導識別、攝取和加工抗原（三）單核-巨噬細胞（macrophage,M）來源及分布骨髓多能干細胞－單核細胞－巨噬細胞單

核

巨

噬

細

胞單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其體發達、粒體豐富、胞漿顆粒明顯（中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。骨髓血液多能干細胞髓樣干細胞單核母細胞前單核細胞單核細胞單核細胞組織巨噬細胞結締組織：組織細胞肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否細胞脾與淋

：

與固定巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經組織：小膠質細胞骨：破骨細胞關節：滑膜A型細胞單核吞噬細胞系統細胞的分化和分布單核巨噬細胞（monocytes

and

macrophages）單核巨噬細胞表達多種受體，可通過胞飲作用、吞噬作用、受體介導的內吞作用等攝取抗原物質，其吞噬和清除病原微生物的能力很強。正常情況下，大多數單核巨噬細胞低水平表達MHCI類分子、MHCII類分子和共刺激分子，抗原提呈能力弱。在IFN-等作用下，單核巨噬細胞表達MHCI類分子、

MHC

II類分子和共刺激分子水平顯著升高。Toll

like

receptorToll樣受體巨噬細胞表面受體CD16

（FcRIII）CD11b/CD18CD25CD28CD32（FcR

II）CD35（CR1）CD64（FcR

I）CD71B7-2IL-2運鐵蛋白巨噬細胞表面調理性受體MHC-I/IIIgG

Fc受體和補體受體胞內病巨噬細胞呈遞吞噬的病原體抗原給效應性Th細胞，被Th細胞活化后原體巨噬細胞需要T細胞的輔助以胞內病原體（四）B淋巴細胞B細胞利用BCR富集抗原，有效遞呈抗原給Th細胞并被Th細胞輔助產生抗體B細胞與Th細胞間的相互作用總結TCR對抗原的識別需要抗原呈遞T細胞的功能和初始化T細胞的活化有賴于抗原呈遞抗原呈遞細胞的特性樹突狀細胞巨噬細胞和B細胞二、抗原加工呈遞抗原加工（Antigen

Processing）是指將存在于細胞質的內源性抗原或從細胞外環境中內吞的外源性蛋白抗原被剪切成肽段，裝載到MHC分子上并轉運至細胞表面的過程。抗原呈遞(Antigen

Presentation)

是指細胞表面的抗原肽-MHC分子復合物展示給TCR識別從而誘導T細胞活化的過程。抗原加工呈遞（一）APC呈遞抗原的分類外源性抗原內源性抗原1.

內源性途徑：細胞質內的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I類分子→

CD8

性T細胞2.外源性途徑：細胞外環境中蛋白抗原被內吞至吞噬體→抗原肽-MHCII類分子→CD4輔助性T細胞3.交叉呈遞：Cross-presentation4.脂類抗原的CD1分子呈遞途徑（二）抗原加工呈遞的主要途徑（二）抗原加工呈遞的主要途徑1.

內源性途徑：細胞質內的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I類分子→

CD8

性T細胞2.外源性途徑：細胞外環境中蛋白抗原被內吞至吞噬體→抗原肽-MHCII類分子→CD4輔助性T細胞3.交叉呈遞：Cross-presentation4.脂類抗原的CD1分子呈遞途徑1、MHC

I類分子途徑提呈抗原細胞：所有有核細胞抗原：細胞內

的抗原提呈分子：MHC

I類分子加工區：胞質蛋白酶體Proteasome(polyubiquitination)結合區：ER細胞質中蛋白抗原,MHC

I類分子途徑細胞質中內源性抗原的來源和其它胞內微生物的產物細胞腫瘤細胞中，各種突變和過表達的

可能產生蛋白抗原被內吞但從吞噬體中逃逸至細胞質中的抗原內質網中

的出現折疊錯誤的自身蛋白（1）內源性抗原的加工、處理內源性抗原與泛素結合，泛素化蛋白進入胞質內蛋白酶體（proteasome）而被降解6-30個氨基酸大小的多肽片段C端多為堿性或者疏水氨基酸的抗原肽，有利于其與MHCI類分子的抗原肽槽結合。內源性蛋白的剪切加工主要是通過蛋白酶體（Proteasome）的降解蛋白質要想變成可以被MHCI類分子結合的肽，首先胞漿內的蛋白要被降解成肽片段。怎樣降解？Nobel

Prize

in

Chemistry

for

2004“for

the

discoveryof

ubiquitin-mediated

protein

degradation"AaronCiechanoverAvram

Hershko Irwin

Rose細胞用泛素(ubiquitin)/蛋白酶體(proteasome)系統降解蛋白質免疫蛋白酶體Immuno-proteasomeIFN-γ產生羧基端為疏水或堿性殘基的抗原肽適合于TAP的轉運和裝載至MHC

I類分子（2）內源性抗原肽從細胞質進入內質網：抗原加工相關轉運蛋白（TAP）TAP

=

Transporter

Associatedwith

Antigen

ProcessingTAP1/TAP2

異二聚體ATP-依賴性轉運含8-16氨基酸殘基的多肽轉運羧基端為疏水或堿性殘基的多肽ER

membraneLumen

of

ERCytosolTransporter

has

preference

for

8~12

amino

acid

peptideswith

hydrophobic

C

termini.ER

membraneLumen

of

ERCytosolPeptideATP-binding

cassette(ABC)HydrophobictransmembranePeptidefrom

proteasomeI類分子鏈與2m

在ER中I類分子鏈與伴侶蛋白（ch，rone）結合鏈與2m組裝成完整的MHC

I類分子。伴侶蛋白包括鈣聯蛋白、鈣網蛋白和TAP相關蛋白，它們參與鏈的折疊以及鏈與2m組裝成完整的MHC

I類分子、保護鏈不被降解。（3）MHC

I類分子的生成與組裝I類分子鏈的1和2功能區構成抗原肽結合槽在ER內與已降解的8~12氨基酸抗原肽結合經

體轉運至細胞膜上呈遞給CD8+

T細胞（4）抗原多肽-MHCI類分子復合物的形成與多肽的提呈實際上，TAP、T

in、鈣聯蛋白、鈣網蛋白和羥基氧化還原酶Erp57等形成了一抗原肽裝載復合物。MHC

I類分子的α

重鏈和β2微球蛋白在內質網中伴侶蛋白協助新

的α

鏈的折疊及與β2m組裝成完整的MHC

I類分子TAP、T

in、鈣聯蛋白、鈣網蛋白和羥基氧化還原酶Erp57等形成了一抗原肽裝載復合物抗原肽氨基肽酶（ERAP）進一步修剪抗原肽，形成含8-12個氨基酸殘基的抗原肽，更適合結合在MHC

I類分子的抗原結合槽中MHC

I類分子-抗原肽復合物離開內質網經

體轉運至細胞膜抗原肽氨基肽酶(ER

resident

aminopeptidase，ERAP)細胞質中的內源性抗原被轉送至內質網結合于MHC

I類分子1.內源性蛋白抗原首先在細胞質中被蛋白酶體剪切成抗原肽經TAP轉運蛋白運送至內質網內質網內新

的MHC

I類分子α鏈和β2m在伴侶蛋白協助下完成蛋白折疊和組裝，伴侶蛋白協助抗原肽裝載至MHC

I類分子的抗原結合槽中體轉所形成穩定的抗原肽-MHC

I類分子復合物，經運至靶細胞表面供抗原特異性CD8+T細胞識別（二）抗原加工呈遞的主要途徑1.

內源性途徑：細胞質內的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I類分子→

CD8

性T細胞2.外源性途徑：細胞外環境中蛋白抗原被內吞至吞噬體→抗原肽-MHCII類分子→CD4輔助性T細胞3.交叉呈遞：Cross-presentation4.脂類抗原的CD1分子呈遞途徑吞噬進入胞內囊泡的抗原,MHC

II類分子途徑囊泡中外源性蛋白抗原的來源從APC胞外環境中攝取后進入胞內囊泡中甘露糖受體，C型凝集素受體Fc,

C3b

受體B細胞受體胞飲作用吞噬作用自噬體細胞膜蛋白內吞2、MHC

II類分子途徑呈遞抗原細胞：專職性APC抗原：來源于細胞外的抗原呈遞分子：MHC

II類分子加工區：MHCII類小室（

MII

C）和吞噬溶酶體結合區：MHC

II類小室（

MII

C）（1）外源性抗原的加工處理M

II

C和吞噬溶酶體富含組織蛋白酶、過氧化氫酶等，酸性環境降解為10~30個氨基酸殘基的短肽攝取的蛋白質抗原與內體融合；攝取的細菌等顆粒性抗原在胞內形成吞噬體，吞噬體與溶酶體融合為吞噬溶酶體。內體和吞噬溶酶體又與胞質中的、一種稱為M類小室（M

IIC）的、富含MHC

II類分子的樣細胞器融合。外源性蛋白在晚期內體和吞噬溶酶體中被蛋白酶降解晚期內體和吞噬溶酶體MHC

II

類小室（MHC

Class

II

Compartment,MIIC）--免疫電鏡及細胞器分離研究顯示的在APC中存在富含MHC

II類分子的胞內囊泡，MIIC富含與抗原肽-MHCII類分子復合物 相關的分子，如MHC

II類分子、蛋白酶、與II類分子折疊和抗原肽裝載相關的HLA-DM等（2）MHC

II類分子的

與轉運Ia相關恒定鏈（

sociated

invariant

chain,

Ii）在ER中，

Ii與新

的、鏈形成（Ii）3九聚體；（Ii）3九聚體（MHCII/Ii九聚體）由ER經體形成富含MHC

II類分子腔室（M

II

C）在其中Ii鏈被降解sociatedIa相關恒定鏈（Invariant

Chain,

Ii）MHC

II類分子的α鏈和β鏈在ER中折疊組裝形成MHC

II類分子異二聚體，與Ii分子結合Ii

鏈的功能促進MHC

II類分子組裝和折疊MHC

II類分子在ER內與其他多肽結合促進MHC

II類分子的轉運在MIIC腔內，蛋白酶降解Ii,

僅留下24個氨基酸殘基的多肽結合于抗原結合槽，此多肽被稱為MHCII類分子相關的恒定鏈多肽（Class

II-associated

Invariant

ChainPeptide,CLIP）（3）抗原肽與MHCII類分子的結合和抗原多肽的呈遞在MIIC中，由HLA-DM分子輔助，CLIP與結合槽解離，13~18個氨基酸多肽結合，形成穩定的抗原肽-MHC

II類分子復合物轉運至細胞膜表面，供CD4+T細胞識別Removal

of

CLIP?How

can

the

peptide

stably

bind

to

a

floppy

binding

site?Competition

between

large

number

of

peptidesMHC

II

類分子荷肽MHC

II類分子的α

和β鏈在內質網中在伴侶蛋白如鈣聯蛋白的輔助下折疊組裝形成MHC

II類分子異二聚體Ii

和MHC

II類分子形成(αβIi)3

九聚體MHC

II分子-Ii復合物經

體，運送至MIIC小室，li被剪切成CLIPMIIC與含有抗原肽的晚期內體或吞噬溶酶體融合在HLA-DM分子的作用下，CLIP被抗原肽置換，形成穩定的抗原肽-MHC

II類分子復合物MHC

II類分子-抗原肽復合物轉運至細胞膜細胞囊泡中的外源性抗原在MIIC結合于MHC

II類分子1.外源性抗原被APC內吞后，進入內體和吞噬溶酶體，并與MIIC小室融合，蛋白抗原被多種蛋白酶剪切為抗原肽在ER中新的MHC

II類分子與Ii形成九聚體，并經 體進入MIICIi被MIIC中的蛋白酶降解，僅留下結合在抗原結合槽的多肽CLIP在HLA-DM的協助下，抗原肽置換CLIP并結合于抗原結合槽，形成穩定的抗原肽-MHCII類分子復合物并轉運至APC細胞膜表面供抗原特異性CD4+T細胞識別（二）抗原加工呈遞的主要途徑1.

內源性途徑：細胞質內的蛋白抗原→

抗原肽-MHC

I類分子→

CD8

性T細胞2.外源性途徑：細胞外環境中蛋白抗原被內吞至吞噬體→抗原肽-MHCII類分子→CD4輔助性T細胞3.交叉呈遞：