藥物化學(xué)講義-解熱鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）

解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用機(jī)制主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。一、作用機(jī)制

花生四烯酸的代謝途徑環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，對(duì)消化道粘膜起保護(hù)作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。

環(huán)氧化酶二、解熱鎮(zhèn)痛藥

常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

分為三類：

（一）水楊酸類

（二）苯胺類

（三）吡唑酮類

（一）水楊酸類

1、發(fā)展概況（1）水楊酸和乙酰水楊酸（2）水楊酸和乙酰水楊酸衍生物2、代表藥物*乙酰水楊酸①化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸②作用：具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。

還可用于心血管系統(tǒng)疾病（心肌梗死和動(dòng)脈血栓）的預(yù)防和治療。③副作用：長(zhǎng)期服用有時(shí)可導(dǎo)致胃腸道出血，哮喘等過敏反應(yīng)。④阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關(guān)：

a)顆粒大小

b)相對(duì)濕度

c)潤(rùn)滑劑，如三硅酸鎂、硬脂酸鎂鈣、氫氧化鋁等

d)溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成

⑥副反應(yīng)乙酰水楊酸酐⑦代謝（二）苯胺類1、發(fā)展概況（1）苯胺及乙酰苯胺（2）對(duì)氨基酚衍生物2、代表藥物

*對(duì)乙酰氨基酚

①化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。②具有較強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風(fēng)濕作用。

*貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛

采用前藥拼合原理，為乙酰水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮類1、發(fā)展概況（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物

Δ3，5-吡唑二酮衍生物構(gòu)效關(guān)系:

(1)

抗炎作用與化合物的酸性有關(guān)，酸性增強(qiáng)則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮結(jié)構(gòu)對(duì)抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代時(shí)仍有抗炎活性，苯環(huán)對(duì)位被取代時(shí)也保留抗炎活性。2、代表藥物*安乃近（MetamizoleSodium）

（1）化學(xué)名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。（2）作用：具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，起效快而強(qiáng)，特別適用于兒童的退熱。（3）副反應(yīng)：較多，如虛脫、過敏性皮疹及藥物熱等。（4）合成：

三、非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎癥的發(fā)展過程：（1）初期，釋放炎癥介質(zhì)（2）擴(kuò)張血管（3）增加血管通透性和滲出液（4）白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用（5）結(jié)締組織細(xì)胞增生（二）非甾體抗炎藥發(fā)展簡(jiǎn)介1、甾體消炎藥，如可的松、強(qiáng)的松2、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類3、非甾體抗炎藥

現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對(duì)環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中對(duì)環(huán)氧化酶1的抑制，產(chǎn)生了這類藥的胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)氧化酶2則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。（三）非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1、吲哚乙酸類（1）發(fā)展概況（2）代表藥物①化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。③副作用：較多，常見的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙*吲哚美辛④合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。

⑤構(gòu)效關(guān)系：

1)結(jié)構(gòu)中的羧酸基是抗炎活性所必要的。

2)氮原子上用脂烴酰基、脂烴基或芳烴基取代則活性降低。

3)氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。

4)3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如α-氫原子被一個(gè)甲基取代時(shí)，則右旋體有消炎活性。2、鄰氨基苯甲酸（FenarnicAcid，滅酸）衍生物?3、芳基烷酸衍生物

（1）發(fā)展概述ΔΔ（2）構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類抗炎藥具有下列通式：1）羧酸基應(yīng)連接在一個(gè)具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子；2）羧酸基的α位應(yīng)引入一個(gè)甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；3）由于α甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對(duì)稱中心，布洛芬的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強(qiáng)；4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。5）另一個(gè)疏水性取代基Ar對(duì)于產(chǎn)生抗炎作用較為重要，Ar一般處于α-甲基乙酸基的對(duì)位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。（3）代表藥物*布諾芬（Brufen，Ibuprofen）1）化學(xué)名：（±）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，布諾芬的作用比乙酰水楊酸強(qiáng)16-32倍，但對(duì)胃腸道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞副作用。

3）布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬差。4)旋光體差異:(S)比(R)異構(gòu)體活性強(qiáng)28倍5)代謝1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體*萘普生（Naproxen，Anaprox）4、1,2-苯并噻嗪類，昔康類（Oxicams）

（1）發(fā)展概況（2）代表藥物

*吡羅昔康（Piroxicam）

1）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱炎痛喜康。2）是第一個(gè)在臨床上使用的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕病，每日服用一次，24小時(shí)有效。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。3)代謝5、其他類藥物四、抗痛風(fēng)藥（GoutSuppressant）

痛風(fēng)病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，當(dāng)尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時(shí)便在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出，刺激組織引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽結(jié)石癥等。尿酸的生成：(一)抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物1、Δ秋水仙堿化學(xué)名：N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚間三烯并庚間三烯-7-基)乙酰胺（1）對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作有特異抗炎作用

（2）作用主要與其抑制中性白細(xì)胞對(duì)尿酸鹽結(jié)晶的吞噬作用有關(guān)

（3）有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近2、非甾體抗炎藥，吲哚美辛

3、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素鑒別反應(yīng):（二）抗血中尿酸過高的藥物1、促進(jìn)尿酸排泄藥物2、抑制尿酸生成的藥物代表藥物：（1）*丙磺舒a.化學(xué)名：4-[（二正丙氨基）磺酰基]苯甲酸，或羧苯磺胺b.作用：能抑制尿酸在腎小管中的再吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，降低血中尿酸鹽濃度。競(jìng)爭(zhēng)性抑制某些有機(jī)酸在腎小管