急性白血病分子靶向治療研究兒童急性白血病（acuteleukemia，AL）出現復發或難治，其長期存活機會極少，傳統化療可使急性淋巴細胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）81.0%～93.0%1-227.0%～50.0%2-3T（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）20.0%31。對急性髓細胞白血病（acutemyeloge-nousleukemia，AML）56.0%～76.0%，但遠期生23.0%～43.0AML25.0發難治性AL再治療化療方案強，因為化療藥物缺乏對腫瘤細胞特異性的識別，往往產生顯著的不良反應而危及患兒生命，患兒很少能長期耐受強烈化療。所以，改善患兒生活質量及生存率，迫切需要新的AL全基因組學研究進一步拓展了對AL發病機制及預后的理解，在這種情況下，持續有腫瘤細胞靶點被發現，基于靶點的高端生物技術在臨床持續被應用，并取得顯著療效。本文就兒童復發難治性AL療進展實行綜述。單克隆抗體利用白血病細胞表面表達特征性抗原分子作為“靶點”，設計針對這些特異抗原的單克隆抗體，通過抗體介導的細胞毒作用或攜帶放射性物質及細胞毒藥物直接或間接攻擊腫瘤細胞而誘導細胞凋亡。這樣，腫瘤細胞可被有選擇地殺滅，治療作用得到最大限度的發揮，同時減少了傳統化療帶來的不良反應。當前，臨床已有多種單克隆抗體用于兒童復發難治性AL的研究，并取得了樂觀的效果。利妥昔單抗（rituximab）CD2050.033.0%成人前體B細胞急性淋巴細胞白血病/人6-7，可特異性與BCD20B-ALLCD20CD20童前體B-ALLThomas8（375mg/m2）聯合環磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、地塞米松、阿糖胞苷（Hyper-CVAD）97例CD20B-ALL533（67.0%）組（40.0%），差異有統計學意義（P=0.002），治療組總生存率（61.0%）與歷史對照組（40.0%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）；進一步按年齡分層分析發現，年輕組）3存率（75.0%）高于老年組（≥6047.0%），差異有統計學意義（P=0.003）Meinherdt9研究中，87例非霍奇金病兒童治療反應率為41.4%（36/87）10。當前，利妥昔單抗治療兒童ALL尚無正式的研究，療效也僅限于個案報道。依帕珠單抗（epratuzumab）CD22BCD22合進而影響及破壞細胞。臨床應用依帕珠單抗聯合再誘導化療方案治療兒童復發難治性ALL（theChildren′sOncologyGroup，COG）臨床Ⅰ期研究在化療基礎上15ALL9緩解（completeremission，CR），6（minimalresidualdisease，MRD）陰性。在臨床Ⅱ期單藥研究中納入116例復發B-ALL患兒，結果顯示，治療組CR率與歷史對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05），不過，在CR后的患兒中取得的MRD陰性率（42.0%）明顯高于歷史對照（25.0%），差異有統計學意義（P=0.001），且治療組與歷史對照組比較，未增加不良反應。鑒于依帕珠單抗上述較好的療效，依帕珠單抗聯合化療治療成人復發難治性ALL已進入臨床Ⅲ期試驗。BiTE（blinatumomab）BiTET細胞單鏈抗體，主要作用是激活表達CD3T達CD19的BCD19B-ALLHoffman3geneichematopoieicstemcelltransplantation，allo-HSCT）后復發ALLBiTE（15mg/m2），43CR。另外有研究發現，應用BiTE治性前體B-ALLMRD50.0%。因為BiTEMRD具有顯著作用，BiTEALL阿侖單抗（alemtuzumab）面CD52T胞及BCD52COG13ALL10.6mg/m2，隨后，維持該331但在治療過程中出現嚴重不良反應。阿侖單抗前期臨床試驗效果未令人滿意，有體外研究發現，伴染色體t（12；21）異位白血病細胞對阿侖單抗敏感性強，提示對存有該種?型的白血病患兒應用阿侖單抗可能有更好的前景。吉妥單抗（gemtuzumabozogamicin）吉妥單抗是一種抗人類CD33單克隆抗體，CD3390.0%以上的細胞表面。早期臨床研究顯示，吉妥單抗單藥對難治性AML30.02000627例CD33+AML10年后黯然退市。隨后，法國急性白血病協作組及英國學者BurnettAMLCOGAML1070例AML10歲，評估吉妥單抗標準化療與單一化療（添加或不添加干細胞移植）3（53.1%）高于單一化療組（46.9%），差異有統計學意義（P=0.040）。誘導治療3（32.8%）較單一化療組明顯下降（41.3%），差異有統計學意義（P=0.006）。吉妥單抗退市后的相關研究再次將其推向AML治療的前沿。SAR3419SAR3419CD19DM4通過抗體能使該化合物特異性與CD19DM4SAR3419/難治性彌漫性大B地塞米松、門冬酰胺酶）加用SAR34194CD19B-ALL，3（mixedlineageleukemia，MLL），100.0利妥昔單抗治療兒童B-ALLAG-221AG-221IDH245例IDH255.6%，完全應答1510172情評估1例。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）酪氨酸激酶通過信號轉導調節酶活性而影響蛋白質磷酸化。酪氨酸激酶功能失調，下游信號途徑異常激活，引起細胞調節紊亂，細胞過度增殖導致腫瘤發生。BCR-ABLBCR-ABL（chronicmyeloidleukemia，CML）向作用于BCR-ABL%表達BCR/ABL95.0%以上復發難治性ALLBCR-ABLTKI只能給予allo-HSCT80.0TKI的臨床應用極大改善了患兒預后。伊馬替尼（imatinib）92（Ph+）ALL340mg/（m2d），380.035.016。因為伊馬替尼良好的療效，移植不再作為Ph+兒童ALL達沙替尼（dasatinib）2TKI腦脊液屏障的特性，同時為BCR-ABLSRC300BCR-ABLSRCCML100mg，260400mg36BCR-ABL。結果顯示，達沙替尼組BCR-ABL3患者累計分子學緩解率顯著高于伊馬替尼組（55.0%），差異有統計學意義（P<0.01）17。有研究表明，達沙替尼在耐藥、療效方面較伊馬替尼具有更為顯著的優越性。當前，達沙替尼治療PhALLFLT3抑制劑FLT3AML基因改變，該特變可造成FLT3AML2014、15（internaltandemduplication，ITD）是FLT32式，其中FLT3-ITDAML11.5%～15.4有研究發現，FLT3在嬰兒MLL基因突變患者可使用小分子酪氨酸酶抑制蛋白質磷酸化，從而阻斷白血病細胞分化及增殖。索拉非尼（sorafenib）索拉非尼是一種多激酶抑制劑，對FLT3-ITDInaba18127d66.0濱化療，6CR，9tialcompleteremission，CRp）。另外Borthakur1950難治性AL（10.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）獲得CR或CRp，17（34.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）治療后骨髓和（或）外周血原始細胞顯著減少。一項Ⅱ期臨床研究發現，索拉非尼單藥用于FLT3-ITD陽性AML20。當前，已展開Ⅲ期臨床試驗。來他替尼（lestaurtinib）在一項多中心Ⅱ期臨床研究中，共224FLT3-ITDAML80mg組治療反應率（26.0%）高于對照組（21.0%），但差異無統計學意義（P=0.35）1542.0%患者FLT3FLT321118例FLT3-ITDAML428d3049（37例CR1、12例CR2）比較，來他替尼組在CR（92.0%、90.0%）、2（47.0%、55.0%）和2年無事件生存率（來他替尼治療組與對照組分別為50.0%、47.0%）22療FLT3AML2.3MerAML可激活抗凋亡信號蛋白。體外試驗證明，抑制Mer增加T-ALLAML此，MerAL其他抑制劑MEK抑制劑RasALL變造成使其表達的RasALL例患兒存有Ras基因突變及不正常表達，該突變與早期復發、神經系統浸潤及耐藥密切相關，預后差。司美替尼為MEKRasRas減少Ras性ALLBETKing等將Fbxw7Fbxw7T-ALLMyc相關，Fbxw7Myc蛋白，而MycFbxw7Myc大量增加。應用BET抑制劑能抑制Myc基因，殺死白血病細胞，當前，Ⅰ期臨床試驗正在實行中。前景及展望即使近年來關