Newbiomarkersandpredictionmodesforcomplexdiseases(2)wanglan2014-06-04Whatisacomplexdisease?Forthemostpart,

complex

diseases

arecausedbyacombinationofgenetic,environmental,and

lifestyle

factors,mostofwhichhavenotyetbeenidentified.

遺傳（多個基因、一個基因的多個突變）對于復雜疾病來說，每個基因影響有限，單獨不足以致病復雜疾病在普通人群中發病率較高,所以也叫“常見疾病”（commondiseases）

DiabetesCancersObesityAsthmacardiovasculardisease

RA(rheumatoidarthritis)

Background:類風濕關節炎(RA)是以慢性對稱性多關節滑膜炎、骨及軟骨破壞為主要特征的全身性自身免疫性疾病。RA在全世界均有發病,平均發病率為1％,而我國患病率為0.32％~0.36%，致殘率高達40％以上,縮短人們的期望壽命，增加家庭及社會負擔。其發病機制尚未完全明確，一般認為RA的病因與感染、營養、遺傳、免疫、代謝、內分泌、物理等多種因素有關。近十年來,隨著RA生物學標志研究的發展，RA診斷和治療取得顯著進展。但是尋找敏感可靠的診斷標記和新的治療干預靶標仍然是臨床面臨的挑戰性問題。RA的生物學標志和預測模型RA診斷RA風險預測預后預測藥效預測生物學標志在RA診斷中的應用1987年美國風濕病學會的類風濕關節炎分類標準以上7條滿足4條或4條以上并排除其他關節炎可診斷RA，條件1-4必須持續至少6周典型患者用此標準易診斷，不典型及早期患者易出現誤診或漏診RFRF是由于感染因子（細菌、病毒等）引起體內產生的以變性IgG為抗原的一種抗體，主要存在于類風濕性關節炎患者的血清和關節液中。人體內普遍存在著類風濕因子，并起著一定的生理作用。RF的量超過一定的滴度時稱類風濕因子陽性。未經治療的類風濕性關節炎患者其陽性率為80%，且滴定度常在1：160以上。臨床上動態觀察滴定度多少，可作為病變活動及藥物治療后療效的評價。其他風濕性疾病如SLE陽性率為20%—25%；硬皮病與皮肌炎陽性率為10%-24%，滴度較低。RF對RA的敏感性和特異性不高，診斷價值有限最近十幾年，人們逐漸發現瓜氨酸化現象與RA的密切關系。PAD催化蛋白瓜氨酸化抗瓜氨酸化蛋白抗體臨床癥狀出現前就可檢測到，有助于不典型及早期RA患者的診斷。已納入ACR/EULAR2010年RA分類標準和評分系統，廣泛應用于臨床。

2011年9月在北京召開的類風濕關節炎國際論壇上，北京大學人民醫院的蘇茵教授介紹了其團隊的研究成果：RA預測:

雖然某些環境和遺傳因素可能導致RA的發病風險增加,但是迄今還沒有研究證明哪些高危人群確實發展成為RA。研究發現血液中抗-CCP抗體在RA起始之前的最多9年前就可以被檢測到,是預測RA的一個非常有價值的標志物。RA預后預測RA預后良好的界定(無明確界定)

RA預后不良的界定長期未能達到臨床緩解（DAS28>2.6，SDAI>3.3）影像學改變——骨和軟骨的快速、進行性侵蝕和破壞血清學指標——高滴度陽性(ESR,RF,CRP,AKA,CCP)RA的預后預測①抗CCP抗體陽性者的骨關節破壞較陰性者嚴重

VisserH.Howtodiagnoserheumatoidarthritisearly:apredictionmodelforpersistenterosivearthritis.ArthritisRheum,2002.②RA患者第一次就診時檢測抗CCP抗體可預測2年后是否發生骨侵蝕

SchellekensGA.Thediagnosticpropertiesofrheumatoidarthritisantibodiesrecognizingacycliccirtrullinatedpeptide.ArthritisRheum,2000.③持續增高的ESR、CRP以及出現類風濕血管炎、類風濕結節預示不良的預后[1]FurstDE.PredictorsofworseningclinicalvariablesandoutcomesinRA.[2]VanZenbenD,FactorspredictingoutcomeofRA:resultsofafollowupstudy.[3]CombeB.prognosticfactorsinRA.Comparativestudyoftwosubsetsofpatientsaccordingtoseverityofarticulardamage.通過預測RRP發生風險可以預測RA的預后快速影像學進展（rapidradiographicprogression,RRP）定義：調整后的SHARP評分（sharp/vanderheijdescore,SHS）

≥5U/year

（相當于1個關節在1年內徹底破壞）RRP關節破壞預后不良利用研究中早期RA病人的臨床、血清學和影像學結果，分別生成兩個模型。矩陣中每一個單元中的數字代表接受IFX+MTX或MTXmono治療的總人數中，RRP的比例舉例說明：如果一個RA病人有18個腫脹關節，CRP為7mg/dl，RF為380U/ml，而他用MTXmono治療，那么他有47％的可能出現RRP；如果他用MTX+IFX治療，那么他只有14％的可能性出現RRP。生物學標志與RA藥物治療效果預測各種治療藥物的不斷發展，使RA治療取得重大進展。然而，藥物療效存在個體差異。選擇可以預測治療反應的生物學標志，可以指導正確的治療。

①ATIC的SNP（rs12995526)與MTX治療效果有關.（A.Hinks.Associationofthe5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleotidetransformylasegenewithresponsetomethotrexateinjuvenileidiopathicarthritis,AnnalsoftheRheumaticDiseases,2011)②紅細胞內多聚谷氨酸化MTX的濃度與MTX治療效果有關（T.Dervieux.Pharmacogenomicandmetabolicbiomarkersinthefolatepathwayandtheirassociationwithmethotrexateeffectsduringdosageescalationinrheumatoidarthritis.Arthritis&Rheumatism,2006.）③研究發現,一組由13個自身抗體和11個細胞因子組成的特征圖譜,可以區分哪些RA患者對抗-TNF治療有效,而哪些無效。這種特征圖譜的陽性預測率達到58%-71%。（Hue