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文檔簡介

1、系統性血管炎診治進展 魏君雄目 錄概述病因與發病機制分類臨床表現與診治血管結構分層血管結構分層血管結構分層定 義血管炎(Vasculitis)是一組由于免疫功能紊亂引起的以血管炎癥及破壞為主要病理改變的異質性疾病定 義血管炎可導致血管局部形成血管瘤,或狹窄甚至閉塞,從而導致血管供血區供血不足,出血或梗死。相對構成比 名稱構成比(%)巨細胞動脈炎21.4結節性多動脈炎(經典型PAN和MPA)11.8過敏性紫癜9.3韋格納肉芽腫8.5白細胞碎裂性血管炎8.5多發性大動脈炎6.3川崎病5.2變應性肉芽腫性血管炎2.0其它27.0年齡、性別分布 除多發性大動脈炎和巨細胞動脈炎以女性多見外,其他疾病均為

2、男性略多于女性,或無明顯性別差異。 50歲以上患者:50歲以下患者5:1 年齡、性別分布PAN、WG等發病高峰期在50歲以上川崎病發生于兒童期多發性大動脈炎以青年發病為主,40歲以上很少發病過敏性紫癜絕大多數發生于47歲的兒童巨細胞動脈炎發生于60歲以上的老年人,隨年齡的增加發病率增加,80歲以上發病率是60歲的630倍。 病 因遺傳因素環境因素病原體:細菌、病毒、立克次體等藥物:D-鹽酸青霉胺、丙硫氧嘧啶、白三烯拮抗劑等發病機制血管直接感染奈瑟菌感染結核梅毒皰疹病毒性血管炎免疫復合物介導的血管炎發生示意圖發病機制免疫損傷抗體介導(原位免疫復合物)Goodpastures綜合征Kawasaki

3、病發病機制免疫損傷ANCA相關WGCSSMPA抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)P-ANCA:核周型抗髓過氧化物酶MPO-ANCAC-ANCA:胞質型抗蛋白水解酶3PR3-ANCA與ANCA相關的血管炎ANCA相關血管炎發生機制示意圖LAMP-2與ANCA相關性血管炎Kain等提出分子擬態是ANCA陽性的寡免疫復合物性FNGN患者發病的基礎,而發病過程中涉及的抗原并非PR3/MPO,而是LAMP2.在寡免疫復合物性FNGN患者體內,抗LAMP-2抗體水平 升高.Kain R, et al. J Exp Med. 1995LAMP-2與ANCA相關性血管炎大鼠靜脈注射兔抗人LAMP2免疫球蛋白后,

4、所有的大鼠均發生嚴重腎損害22 24h后即發生局灶性毛細血管壞死21 48h后出現新月體腎炎對照組注射非特異性兔抗人抗體后無改變Kain R, et al. Nat.Med . 2008發病機制機制不明巨細胞動脈炎結節性多動脈炎Vasculitis syndromeImmunecomplexesAutoantibodies(Auto-)Reactive T-cellsKnown autoantigensComplementGiant cell arteritisTakayasus arteritisPolyarteritis nodosaaKawasakis syndromeMicroscop

5、ic polyangitisWegeners granulomatosisChurg-Strauss syndromeHenoch-Schonlein purpuraEssential cryoglobulinaemic vasculitisCutaneous leucocyclastic angitis,與發病相關; 可能相關; 只在效應期可能相關; 不相關; a HBV相關時目 錄概述病因與發病機制分類臨床表現與診治分 類根據受累血管大小分類系統性血管炎命名分類(Chapel Hill,1994)大血管巨細胞(顳)動脈炎Takayasu(高安)動脈炎中血管結節性多動脈炎(經典型結節性多動脈

6、炎)Kawasaki(川崎) 病小血管韋格納肉芽腫病(Wegeners granulomatosis, WG)顯微鏡下多血管炎(Microscopic polyangiitis, MPA)變應性肉芽腫性血管炎(Churg-Strauss syndrome, CSS)過敏性紫癜原發性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192腎臟與血管炎腎臟與血管炎J. C Jennette et al. NEJM 1997免疫復合物Anti-GBM寡免疫復合物絕大多數新月體性腎炎及成人寡免疫復合物性系統性小血管炎均與A

7、NCA相關。目 錄概述病因與發病機制分類臨床表現與診治Henoch-Schnlein purpura多見于兒童和青少年,2歲以下兒童罕見發病率約1020/10萬男:女 = 21病變主要累及毛細血管壁Henoch-Schnlein purpura病因感染:支原體、柯薩奇病毒、鏈球菌感染等藥物:萬古霉素、鏈激酶、雙氯芬酸、卡托普利等其它:食物、寒冷刺激、骨髓增生異常綜合征、小細胞肺癌等Henoch-Schnlein purpura發病機制免疫復合物多聚IgA沉積于腎臟、腸系膜及皮膚,通過激活補體旁路系統而造成組織免疫損傷IL-1通過自分泌或旁分泌的形成影響腎小球系膜細胞的功能血管內凝血機制,血栓形

8、成參與HSPN的發病Henoch-Schnlein purpura腎外表現皮疹關節腫痛:1/22/3患者可出現,膝關節、踝關節多見胃腸道癥狀:1/3病人出現陣發性腹部絞痛,臍周為主神經系統:腦出血、神經炎、頭痛、一過性偏癱、癲癇發作心血管系統:心肌炎Henoch-Schnlein purpura腎臟表現:約30%患者出現血尿蛋白尿:程度不等,多為中等量浮腫高血壓腎功能異常Henoch-Schnlein purpuraHSPN 分型(ISKDC)根據光鏡分為以下6型 微小病變 單純性系膜增生,不伴毛細血管襻局灶性改變及新月體a:局灶節段性系膜增生b:彌漫性系膜增生 局灶或彌漫性系膜增生,50%新

9、月體 局灶或彌漫性系膜增生,50%75%新月體 局灶或彌漫性系膜增生,75%新月體 膜增殖性腎小球腎炎1990年美國風濕病學院 (ACR) HSP診斷標準 初發年齡20歲 皮膚紫癜高于皮面,不伴血小板減少腸絞痛,呈彌漫性,餐后加劇或腸缺血,通常伴血性腹瀉 組織活檢,小動脈和小靜脈壁有中性粒細胞浸潤符合上述4條中2條或2條以上者可診斷本病,敏感性為87.1%,特異性為87.7%缺陷:未提及腎損害表現 Henoch-Schnlein purpura一般治療消除致病因素控制感染必要時給予抗組胺藥物VitC 及VitP改善毛細血管脆性抗凝治療:肝素 100200U/kgdHenoch-Schnlein

10、 purpura抑制免疫治療 激素 潑尼松 12.5mg/kgd,14 weeksCTX 0.51.0g/m2,隔月1次AZA 12mg /kg.dCysA激素是否能夠預防HSPN的發生:7項回顧性研究Acta Pdiatrica,2009激素是否能夠預防HSPN的發生:5項RCTsActa Pdiatrica,2009其中,3項RCTs研究認為,與抗凝治療相比,激素并不能降低HSPN的發生率Henoch-Schnlein purpura預后預后大多良好,病程一般36個月只有關節及皮膚癥狀者病程較短,腹部癥狀明顯者病程較長并發腎炎進展為腎功能衰竭,或有腦部病變并發腦出血者預后嚴重Wegners

11、 granulomatosis韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis,WG)特征為全呼吸道的肉芽腫性病變,伴有累及中等血管及小血管的壞死性血管炎和腎小球腎炎。 Wegners granulomatosis發病高峰為3050歲 男 : 女3 : 2典型的韋格納肉芽腫三聯征是指累及上呼吸道、肺及腎的病變,無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫Wegners granulomatosis病因病因尚未明確,由于冬春季多發,可能與微生物感染有關HLA-DRI和HLA-DQw7陽性的患者中WG有較高的發生率Wegners granulomatosis發病機制 c-ANCA高度相關(708

12、0%)c-ANCA血管內皮細胞CD4+淋巴細胞多型核細胞IL-2TNF-直接反應釋放炎癥介質Wegners granulomatosis臨床表現:本病可分為周身型和局限型(不完全型)周身型呼吸系統:持續性上呼吸道感染或副鼻竇炎皮膚:約60%患者出現,表現為紫癜、缺血性潰瘍和皮下結節不同程度的腎臟損害:血尿、蛋白尿、腎功能減退神經系統:約1/3的患者出現,表現為昏迷、偏癱、腦干病變等五官:約2/3的患者有眼部癥狀,可表現為角膜炎、鞏膜炎其它:消化系統、心臟受累、關節受累等Wegners granulomatosis臨床表現:本病可分為周身型和局限型(不完全型)局限型型:上呼吸道與肺部病變為主,此

13、型常不伴腎臟損害型:以鼻咽、口腔或眼病變為主型:此型以中樞神經系統、皮膚損害或網狀內皮系統增生為首發癥狀Wegners granulomatosisWegners granulomatosisWegners granulomatosis1990年美國風濕病學院 (ACR) WG診斷標準 符合2條時可診斷為WG,診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。對有以下情況者應反復進行活組織檢查:1. 不明原因的發熱伴有呼吸道癥狀;2. 慢性鼻炎及副鼻竇炎伴有粘膜糜爛或肉芽組織增生;3. 眼、口腔粘膜有潰瘍、壞死或肉芽腫;肺內有游走性結節狀陰影或空洞;4. 皮膚有紫癜、結節、壞死和潰瘍等;腎活檢

14、陽性。 Wegners granulomatosis一般治療控制感染:甲氧芐啶加強局部治療:上頷竇穿刺引流、局部熱敷、超短波、紅外線等對癥支持Wegners granulomatosis免疫抑制治療激素:潑尼松 12mg/kgd , 46周;1015mg/d 維持CTX:23mg/kgd 口服;0.5-1.0g/m2 靜滴AZA:1.52mg/kgd聯合用藥Pred + CTX 誘導緩解, AZA維持治療AZA 200mg/d + Cys A 34mg/kg.dWegners granulomatosis其它治療丙種球蛋白:0.5 gm/kgdTNF-拮抗劑:Etanercept(WGET研究

15、,2005)、Infliximab(類克)、Adalimumab 抗B細胞抗體:Rituximab 375mg/m2/week vdWGET研究,2005隨機、雙盲、對照研究Etanercept vs 對照藥物所有患者均接受標準激素誘導緩解治療,重癥患者甲強 1.0 g/d 3d 沖擊治療Arthritis Rheumatism,2005WGET研究,2005Allergology Int. 2007WGET研究,2005結論緩解率: Etanercept組與對照組區別不大(70% vs 75%)復發率: Etanercept組與對照組相同(均為57%)不良事件發生率: Etanercept組

16、與對照組區別不大(56% vs 57%)Allergology Int. 2007Wegners granulomatosis預后聯合應用糖皮質激素和環磷酰胺,緩解率在90%以上,4年存活率為85%多死于腎功能衰竭,也可死于繼發感染與咯 血Microscopic polyangiitis主要累及小血管任何年齡均可發病,以4050歲最常見發病率為1/10萬3/10萬人男女比為11.81Microscopic polyangiitis病因病因不明可能與過敏因素如異種蛋白、細菌、藥物有關Microscopic polyangiitis發病機制ANCA和中性粒細胞介導的內皮細胞損傷抗內皮細胞抗體的作用

17、細胞免疫介導的內皮細胞損傷Microscopic polyangiitis臨床表現全身癥狀:發熱、乏力、厭食、關節痛和體重減輕皮膚表現:紫癜、充血性斑丘疹、網狀青斑腎臟損害:蛋白尿、血尿,進行性腎功能減退肺部損害:約1/2的MPA患者發生肺泡毛細血管炎,12%29%的患者有彌漫性肺泡出血Microscopic polyangiitis臨床表現神經系統:20%30%的MPA患者有神經系統損害癥狀,其中約57%出現多發性單神經炎或多神經病變,另約11%的患者可有中樞神經系統受累,常表現為癲癇發作消化系統:消化道出血、胰腺炎、腸缺血引起的腹痛其它:心包炎、心肌梗死、視網膜出血、鞏膜炎等Microsc

18、opic polyangiitisMicroscopic polyangiitisMicroscopic polyangiitisMicroscopic polyangiitis一般治療控制感染加強營養改善微循環等Microscopic polyangiitis免疫抑制治療誘導治療激素沖擊維持治療激素+CTX(首選)硫唑嘌呤+甲氨蝶呤防止復發Microscopic polyangiitis誘導治療甲潑尼龍 7mg/kgd 3d維持治療Pred 4060mg/dCTX 0.51g/m2/月, VD 0.2g iv qod 0.1g p.o. qdAZA 1mg/kgd,總量不超過2.5mg/kg

19、dMTX 1025mg/wMicroscopic polyangiitis其它治療靜脈丙種球蛋白 400mg/kgd 57d血漿置換Microscopic polyangiitis預后經治療,90%能得到改善,75%能完全緩解,約30%在12年后復發2年和5年生存率大約為75%和74%主要死亡原因是不能控制的病情活動、腎功能衰竭、繼發感染以及肺臟受累ANCA的滴度與病情活動相關性較差BVAS積分系統分為9大類或系統(63)全身非特異性表現(3)皮膚(6)粘膜(6)耳鼻喉(6)肺(6)心血管(6)胃腸道(9)腎臟(12)神經系統(9)耳鼻喉無0鼻分泌物/鼻堵2鼻竇炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中

20、耳炎4新發聽力下降/耳聾6聲嘶/喉炎2聲門下受累 6BVAS達到25即為高危ANCA相關性血管炎治療策略誘導緩解長期保護腎功能減少復發維持治療盡快控制炎癥爭取完全緩解減少副作用EUVAS-European Vasculitis Study Group 誘導緩解治療(初始治療)EUVAS-CYCLOPS研究CTX:口服與靜脈EUVAS- CYCAZARAM研究CTX vs AZAEUVAS-NORAM研究CTX vs MTXAllergology Int. 2007EUVAS-CYCLOPS研究RCT非致命性小血管炎患者(Scr 150500umol/L)誘導緩解治療靜點CTX與口服CTX比較實

21、驗組(N=80): 激素+ 間斷靜滴CTX對照組(N=80) :激素+ 每日口服CTXAllergology Int. 2007避免口服環磷酰胺治療療程不宜過長不推薦單獨使用激素可有效防止復發EUVAS-CYCLOPS研究Allergology Int. 2007EUVAS-CYCAZARAM研究RCT144名WG或MPA患者未使用過激素和細胞毒藥物CTX vs AZAAllergology Int. 2007EUVAS-CYCAZARAM研究Allergology Int. 2007EUVAS-CYCAZARAM研究結論兩者治療效果相當復發率相當(AZA:16%,CTX:14%)不良事件發生

22、率相當(AZA:11%,CTX:10%)Allergology Int. 2007EUVAS-NORAM研究RCT95名WG或MPA患者(Scr150umol/L)未使用過激素和細胞毒藥物CTX vs MTXAllergology Int. 2007EUVAS-NORAM研究Allergology Int. 2007EUVAS-NORAM研究結論6個月緩解率:兩者相似復發率:MTX (70%)CTX(47%)不良事件:CTX 白細胞減少 MTX 肝功能異常Allergology Int. 2007Churg-Strauss syndrome主要累及中、小動脈任何年齡均可發病,3040歲最常見,

23、發病率隨年齡增加而增加,60歲左右發病率最高,病因不明發病率為0.42/100萬男女=21約50%患者發生腎臟病變Churg-Strauss syndrome發病機制免疫復合物介導的型變態反應IgE介導的型變態反應致敏T細胞介導的型變態反應 Churg-Strauss syndrome臨床表現前驅期 持續數年發熱、呼吸道過敏癥狀血管炎期消瘦、腿部肌肉痙攣性疼痛(腓腸肌多見)、咳嗽、咯血、紫癜等腎臟損害較輕微,極少進展至腎衰竭血管炎后期類似于前驅期,表現為嚴重的哮喘以及血管炎繼發性改變Churg-Strauss syndromeChurg-Strauss syndrome1990年美國風濕病學院

24、 (ACR) CCS診斷標準 符合以上標準4條或4條以上者可確診 ,診斷的敏感性為85%,特異性為99.7%Churg-Strauss syndrome治療哮喘可用腎上腺能興奮藥,但血管炎期禁用激素反應良好輕癥患者 潑尼松 4060mg/d重癥患者 甲潑尼龍 0.51.0g 35d 沖擊治療后口服潑尼松細胞毒藥物:單用激素效果不佳時CTXAZA血漿置換TNF受體拮抗劑Churg-Strauss syndrome預后存活期為6個月15年,平均9年1年存活率為92%,5年存活率為62%多死于充血性心力衰竭和心肌梗死Polyarteritis nodosa累及中、小動脈 可發生于任何種族和任何年齡,

25、平均發病年齡為5060歲 發病率為4.69/100萬,HBV患者中發病率明顯增高為77/100萬男女發病率之比21Polyarteritis nodosa病因大部分病因不明確1/3可能與HBV感染有關其它病毒:人免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、副病毒B19等也可由藥物所致高血壓引起Polyarteritis nodosa發病機制細胞因子介導的內皮損傷抗內皮細胞抗體介導的內皮損傷T細胞介導的免疫損傷乙肝病毒抗原誘導的免疫復合物介導的內皮細胞損傷。Polyarteritis nodosa臨床表現全身癥狀:發熱、乏力、體重減輕等皮膚表現:約25%52%,表現為紫癜、網狀青斑、壞死等關節和肌肉表現:約46%

26、63%,表現為關節炎、肌肉痛腎臟表現:約45%83%,主要表現為血管性腎病,如梗死等,腎小球腎炎少見肺臟表現:肺部浸潤、結節、空洞或間質纖維化Polyarteritis nodosa臨床表現神經受累:約36%72%,周圍神經多見,下肢上肢,表現為神經分布區的麻木、疼痛,中樞受累可表現為頭痛、癲癇等消化系統:腹痛、腹瀉、消化出血和肝功能異常心臟受累:主要是冠狀動脈炎引起的心絞痛、心律失常,嚴重者則可發生心肌梗死、心力衰竭,心包炎罕見Polyarteritis nodosaPolyarteritis nodosaPolyarteritis nodosaAneurysmInfarctPolyarte

27、ritis nodosaPolyarteritis nodosa1990年美國風濕病學院 (ACR) PAN診斷標準 符合以上標準3條或3條以上者可確診 ,診斷的敏感性為82.2%,特異性為86.6%Polyarteritis nodosa治療無HBV感染激素首選 潑尼松 1mg/kgd 重癥患者 甲潑尼龍沖擊 15mg/kgd3d Polyarteritis nodosa無HBV感染細胞毒藥物CTX 0.6g/m2/月 vd 12月 Polyarteritis nodosa細胞毒藥物何時用? Guillevin等建議如果患者存在下列5個危險因子(Five factors score,FFS)

28、中的任何一個時就應同時加用細胞毒藥物治療:蛋白1g/d;腎功能不全(Cr140mol/L);心肌病;胃腸道病變;中樞神經系統病變。Polyarteritis nodosa治療有HBV感染抗病毒治療:阿糖腺苷,-干擾素血漿交換 激素 只在控制重要臟器的病變時短期使用Polyarteritis nodosaHBV相關的PAN經抗病毒+激素+血漿交換治療后生存曲線MonthLhote F, et al , Medicine .1995 Polyarteritis nodosa預后預后取決于是否有內臟和中樞神經系統的受累及病變及嚴重程度未經治療者5年生存率15%,單用激素治療5年存活率為48%57%,

29、激素+細胞毒藥物治療5年存活率在50%80%復發率為10%Giant Cell Arteritis 體內任何較大動脈均可受累多發于老年人,平均發病年齡70歲(5090歲)。男:女 = 1:2病因未明,GCA的一級親屬中發病較多,且多為HLA-DR4和CW3,提示其基因易感性Giant Cell Arteritis 發病機制在炎癥的顳動脈壁層內有免疫球蛋白沉積,浸潤的炎癥細胞以T細胞為主,此外,標本中IL-2、IFN-mRNA水平升高,均提示發病中存在T細胞依賴的免疫病理反應 Giant Cell Arteritis臨床表現頭痛:最常見,為一側或兩側顳部、前額部或枕部的張力性疼痛或淺表性灼痛皮膚

30、損害:受累頭皮可因缺血而發炎腫脹其他顱動脈供血不全癥狀其他動脈受累表現中樞神經系統:抑郁、記憶減退失眠Giant Cell Arteritis 明顯的腎損害少見Elling等報道了一例累及腎內所有中小動脈,表現為嚴重腎衰竭及多肌痛的GCACanton等報道一例合并局灶壞死性腎小球腎炎的典型GCATruong等報道GCA合并膜性腎病的病例Giant Cell Arteritis Giant Cell Arteritis Giant Cell Arteritis 1990年美國風濕病學院 (ACR) GCA診斷標準 標準說明年齡50歲出現相關的癥狀或體征時的年齡 50歲新發頭痛新發的與過去類型不同

31、的局限性頭痛顳動脈異常顳動脈觸痛、搏動減弱,與頸動脈粥樣硬化無關血沉增快ESR 50mm/h(魏氏法)動脈活檢異常動脈活檢示動脈炎,以單核細胞浸潤為主或肉芽腫性炎,可見多核巨細胞符合以上標準3條或3條以上者可確診 ,診斷的敏感性為93.5%,特異性為91.2%治療激素:潑尼松 3050mg/d細胞毒藥物CTXAZAMTX雷公藤多甙NSAIDsGiant Cell Arteritis Takayasus arteritis 主要累及主動脈及其主要分支年輕女性多見,男:女 = 1:3.210Takayasus arteritis 病因感染:梅毒、結核內分泌異常代謝異常遺傳:HLA-13,DR7Ta

32、kayasus arteritis 發病機制自身免疫學說內分泌異常:雌激素分泌過多在家兔試驗中長期應用雌激素后可在主動脈及其主要分支產生類似大動脈炎的病理改變遺傳因素Takayasus arteritis 根據病變部位可分為以下4型:臂動脈型(主動脈弓綜合征)胸腹主動脈型混合型肺動脈型Takayasus arteritis 1990年美國風濕病學院 (ACR) TA 診斷標準 符合以上標準3條或3條以上者可確診標準說明年齡40歲出現相關的癥狀或體征時的年齡40歲肢體間歇跛行活動時一個或多個肢體出現肌肉疲勞加重及不適,尤以上肢明顯臂動脈搏動減弱一側或雙側臂動脈搏動減弱兩上臂收縮壓差10mmHg(1.33kPa)動脈造影異常主動脈一級分支或上下肢近端大動脈局灶或節段性狹窄、閉鎖,除外主動脈硬化、纖維組織性及肌性的發育不良等血管雜音鎖骨下動脈與主動脈區有

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