1、癲癇型腦病的基因研究進展 摘要：癲癇性腦病（epileptic encephalopathies，EEs）是癲癇性異常導致進展性腦部功能障礙，是一種兒童期常見的腦部疾病，以多種嚴重的癲癇癥候群為特征的神經系統功能紊亂性疾病。EES病因尚不明確，多數研究將病因指向癲癇基因，本文在查閱大量國內外文獻資料基礎上綜述癲癇基因的研究進展。關鍵詞：癲癇型腦病;基因;突變Genetic research advances in epileptic encephalopathyAbstract: epileptic encephalopathy (epileptic encephalopathies, EEs

2、) is epileptic defect in advanced brain dysfunction, is a common childhood disease of the brain, is characterized by a variety of severe epilepsy syndrome function disorder of the nervous system.The etiology of EES is not clear. Most studies point to epilepsy genes. This paper reviews the research p

3、rogress of epilepsy genes based on a large number of domestic and foreign literature.Keywords: epilepsy encephalopathy;Genes;mutationEEs是發生在嬰兒和兒童的嚴重痙攣性疾病，首次發病多見兒童、青年時期，男性高于女性1，癲癇兒童死亡率是成人的10倍2，然而癲癇型腦病的病因、發病機制仍不十分明確3，年齡依賴性是EES的共同特征，早發性癲癇性腦?。╡arly-onset epileptic encephalopathies，EOEE）包括早發性肌陣攣腦病（early

4、myoclonic epileptic encephalopathy，EMEE）、大田原綜合征（Ohtahara syndrome，OS）、嬰兒惡性游走性部分性癲癇（malignant migrating partial seizures in infancy，MMPSI）、West綜合征及Dravet綜合征。目前臨床仍局限于對癥治療，近年來的研究將癲癇病因指向基因突變和全基因拷貝數變異，雖然缺乏確切的數據和對應的基因型-表型關系，但是隨著基因檢測技術的不斷提高，對癲癇型腦病基因研究逐漸明朗，目前發現多種基因變異可導致癲癇型腦病的發生。1.癲癇型腦病的基因研究 EEs主要是由于癲癇發作或者癲癇

5、間隙頻繁放電引起，嬰幼兒時期的癲癇型腦病影響大腦發育，突觸可塑性形成以及神經環路形成，可導致認知、運動功能發育遲緩，智力發育遲緩、孤獨癥等嚴重神經系統后遺癥。有研究顯示70%的癲癇病因與遺傳因素有關4，目前癲癇基因研究進展速度較快，有一部分基因篩查已經在臨床開展?；蜓芯考夹g從早期的微陣列技術發展到二代基因測序技術，現代的全外顯子測序（whole-exome sequencing，WES）與全基因組測序，加速了癲癇基因的檢出率，對癲癇基因研究提供有益的幫助，基于目標捕獲的WES 技術將為EES基因研究提供有力證據5。從遺傳學的角度來看，有幾十個基因與EEs相關，而且到目前為止，很難找到一個共同

6、機制來解釋EEs6。1.1 STXBP1突觸融合蛋白結合蛋白1基因（STXBP1）位于9q34.1編碼STXBP1蛋白，遺傳方式為顯性遺傳，在神經元中表達，調節神經元鈣通道敏感性，負責突觸間神經遞質的釋放，促進突觸囊泡的沉淀與膜融合，參與突觸囊泡循環。STXBP1致EES機制為該蛋白質通過結合syntaxin-1A（STX1A）調節突觸小泡融合和神經遞質釋放，改變其構象并調節SNARE復合物【7】。在蛋白質水平，該突變導致STXBP1的結構域3b和結構域2的部分完全喪失。STXBP1(munc18 - 1)突變與各種類型的癲癇有關，目前已發現的STXBP1基因突變有32個雜合突變類型，主要發生

7、在生命早期。Milh等8對52位早期癲癇腦病患兒進行基因篩查，MRI腦皮質檢查和陰性代謝篩查，記錄標準腦電圖和視頻腦電圖，52例患兒中包括38例Ohtahara綜合征，結果發現5種新的STXBP1突變，所有出現突變的患者都表現出Ohtahara綜合征，提示STXBP1基因突變是Ohtahara綜合征的可能病因。Saitsu9-10同樣在患有Ohtahara綜合征中發現STXBP1突變，另一項研究顯示Ohtahara綜合征患兒在嬰兒晚期 HYPERLINK /jibing/dianxian.htm t /zhuanjiaguandian/_blank 癲癇發作停止、腦電圖表現為陣發性活動繼而出現

8、快節律，強烈提示STXBP1基因突變。然而Deprez等11在106例癲癇發作性腦病患者中發現了6例STXBP1畸變，沒有一例STXBP1基因突變被診斷為Ohtahara綜合征，由此可見STXBP1在Ohtahara綜合征的特異性并不明確。1.2 CDKL5細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶樣-5（Cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5)位于Xp22.13，其基因異常導致早期癲癇性腦病，主要累及女童，以生命早期難治性驚厥為特點，隨著年齡增加可出現Rett樣癥狀，例如咬手指等刻板動作、自閉癥、大腦發育緩慢、睡眠障礙、過度換氣等，MRI可見白質內高強信號。CDKL5致EE

9、S機制目前尚無定論，CDKL5基因突變在女性早期癲癇腦病患兒中發病率為9-28%12-13。Melani14對6例EEs患兒進行視頻腦電圖監測和基因檢測，其中2例患有癲癇性痙攣，4例患有固定型復雜的癲癇發作模式，5例患兒CDKL5基因異常，CDKL5異?；純壕鶠榕?。雖然CDKL5為X染色體基因，但是在部分男性癲癇腦病患兒中也發現CDKL5基因突變， HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Liang+Jao-Shwann) t /detail/_blank Liang Jao-Shwann15對125例EEs患者進行基因檢測發現5%的男性患者

10、和14%的癲癇性腦病女性患者有CDKL5改變， Bahi-Buisson12認為表型異質性與基因突變的性質或位置無關，或與x染色體失活的模式有關， HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Liang+Jao-Shwann) t /detail/_blank Liang Jao-Shwann15認為女性CDKL5基因異常頻率高于男性原因可能為女性有兩個X染色體。1.3 SPTAN1SPTAN1基因位于9q33.3-q34.11，在調節突觸結構穩定性、脊髓和運動神經的髓鞘化發育過程中發揮重要作用。SPTAN1異常在West syndrome（WS）

11、中被發現，患兒伴有髓鞘形成減少，不良的視覺注意力，以及發育遲緩。Campbell16研究了10位9q34.11區域的DNA拷貝數丟失的兒童，10位患兒中4例為EES，10位兒童都表現出中重度語言障礙，3例出現斜視，10例肌張力減退，部分出現張力亢進或共濟失調，10例患者均出現中至重度自閉傾向，6例MRI示腦部發育不良，其中1例髓鞘發育遲緩，2例小垂體，3例Chiari一類畸形，腦電圖顯示1例多病灶異常放電，7例中度生理缺陷，1例小腦患者，1例胃腸道畸形，基因檢測顯示5位患兒9q34.11區域SPTAN1雜合子內缺失，提示SPTAN1突變與早期的頑固性癲癇發作之間的因果關系。Saitsu17報道

12、了日本兩例患有早期嚴重痙攣的兒童，兩名患兒的腦MRI顯示嚴重的腦血管萎縮，白質減少，腦干、腦組織發育不全，胼胝體減少，在三個被試者中，1個SPTAN1和STXBP1雜合，臨床表現與STXBP1突變的患兒相似，如早期的痙攣，腦電圖抑制-爆發模式，之后過渡到West syndrome，嚴重發育遲緩，提示SPTAN1突變導致癲癇型腦病，可能的機制為病理聚合/血紅蛋白形成和異常軸突起始段完整性受損造成SPTAN1突變。1.4 ARXARX基因染色體位于Xp22.13，ARX蛋白不僅控制神經節內隆起的氨基丁酸能神經元的切向遷移，而且還可以誘導從皮層下的腦室區的徑向遷移18。ARX基因變異主要累及男孩，至

13、今已有44種不同的突變類型被報道，常見于Ohtahara綜合征或早期嬰兒癲癇性腦病(EIEE)抑制破裂，Ohtahara綜合征是最嚴重和最早的與年齡相關的癲癇性腦病，該綜合征的特點是早期發作性痙攣，與嚴重持續的突發活動模式有關，導致了癲癇頑固性發作和嚴重的智力遲鈍。ARX致EES突變的機制尚不清楚，Pavone19在Ohtahara綜合征患兒中發現了至少4種基因的特異性突變，其蛋白產物在較低的大腦神經元和神經元間發揮必不可少的功能，包括線粒體呼吸鏈在與EIEE無關的個體中被識別:(1)Xp22.13(EIEE - 1變異)的ARX(與aristaless關聯的)homeobox基因;(2)Xp

14、22(eiee - 2變種)CDKL5(SYK9)基因;(3)11p15.5(eiee - 3變種)的SLC25A22(GC1)基因;(4)Stxbp1(munc18 - 1)基因9q34 - 1(eiee - 4變種)。Shin18研究了一個X連接無腦回伴有生殖器異常的嬰兒，發現該患兒大腦氨基丁酸能神經元亞群中出現ARX基因突變，同時在神經元細胞遷移標志物化學反應試驗中發現含有谷氨酸脫羧酶和鈣蛋白的細胞在新皮質中明顯減少。1.5 PCDH19粘附蛋白19基因（Protocadherin 19，PCDH19，OMIM number 300460），在神經元高度表達的跨膜蛋白，可能參與調節鈣離子

15、依賴細胞粘附和神經元的連接，至今作用機制不明。PCDH19和SCN1A突變的患者有非常相似的臨床特征，包括早期發熱或不伴發熱，發育緩慢和語言、行為障礙，認知退化，可導致多態性癲癇發作，特別是罕見的肌陣痙攣，主要累及女性，男性也可發病。 HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Depienne+Christel) t /detail/_blank Depienne Christel20在Dravet綜合征(Dravet syndrome,DS)患兒中發現一名男性患兒PCDH19基因的染色體Xq22.1的半合子缺失，同時在11名女性患者中發現9個不

16、同的點PCDH19基因突變(4個錯義和5個剪切突變)，提示PCDH19在癲癇性腦病中起著重要的作用。2.其它基因 KCNQ2和KCNQ3基因突變對家族性新生癲癇(BFNS)具有一定的影響，Sarah21對80例不明原因癲癇發作及相關精神運動阻滯患者進行KCNQ2和KCNQ3突變分析，8例（10%，8/80）出現異合KCNQ2突變。SCN1A基因是一種最常見的突變的人類癲癇基因，盡管有超過1200種不同的突變報告，但仍然很難畫出清晰的基因型表型關系圖。Harkin22在188名患有Dravet綜合征患者中發現隱源性多灶性癲癇（22%）的特殊子組（共5例）中有3例發生SCN1A突變，SCN1A突變

17、表現型的特征是早期的多焦點發作和認知能力下降，提示Dravet綜合征的診斷增加SCN1A檢測。Usluer23等人在土耳其SCN1A基因的突變篩查中發現兩名不明原因癲癇型腦病患者中存在SCN1A突變，提示SCN1A突變與多種表型之間存在聯系，SCN1A為建立了一種快速有效的大基因突變檢測方法提供可能。田小娟24等人對547例Dravet綜合征患兒進行進行SCN1A基因突變篩查，69.3%患兒SCN1A基因發生突變，其中92.9%為新生突變，僅7.1%位遺傳性突變，提示SCN1A基因突變與Dravet綜合征的發生有密切骨關系，該基因突變以新生突變為主，在Dravet綜合征患兒中應進行SCN1A基

18、因突變檢測，有助于早期診斷。SCN2A基因突變可導致Dravet綜合征，嬰兒痙攣癥、新生兒良性家族性驚厥、全面性 HYPERLINK /jibing/dianxian.htm t /zhuanjiaguandian/_blank 癲癇伴熱性驚厥附加癥等多種 HYPERLINK /jibing/dianxian.htm t /zhuanjiaguandian/_blank 癲癇綜合征。SCN8A、CACNB4和SCN9A被認為發揮調節子的作用，這些基因的突變通常和其他 HYPERLINK /jibing/dianxian.htm t /zhuanjiaguandian/_blank 癲癇表型相關

19、，溶質載體家族 25 / 22、膜關聯鳥苷酸激酶反轉 2（ MAGI2)、叉頭框G1基因(FOXG1、肌細胞增強因子2C（MEF2C）、GRIN1、GRIN2A、STK9等編碼的蛋白參與前腦發育和突觸傳遞功能，與EEs表型存在密切的關系，但是由于基因突變的多效性及異質性，缺乏靈敏度和特異性報道。3.全基因組拷貝數變異（rare copy number variants, CNVs）CNVs(刪除和重復)已經成為癲癇的重要危險因素,CNVs可導致最具破壞性且往往是病因不明的癲癇。Heather等25對315例癲癇病患者進行了評估，并對其進行了高密度、外聚焦、全基因組寡核苷酸陣列的研究發現25例(

20、7.9%)攜帶罕見的CNVs，可能導致其表型，至少有50%明顯或有可能致病性,在7q21和2例相同重復的患者中發現了2例有重疊缺失的患者，其重復部位為16p11.2，同樣在沒有患有癲癇性腦病的突變人群中發現罕見的CNVs，提示罕見的CNVs在癲癇性腦病中的重要性。4.基因檢測WES技術是利用序列捕獲技術將全基因組外顯子區域DNA捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法,WES徹底改變了診斷癲癇性腦病的方式26,用于確定未分類的EOEEs致病基因突變27。WES技術不僅有利于神經發育疾病的診斷，還有助于發現癲癇型腦病的發生機制，明確致病的突變基因。由于EEs的臨床分型和基因分型繁多、復雜，同種

21、基因突變可致多種臨床表型，同樣同一臨床表型可能由多種突變基因導致。因此EEs診斷基因檢測基礎上應當認真篩選臨床分型，臨床上若出現生命早期癲癇性痙攣，肌陣攣性發作、抗藥性癲癇，不明原因癲癇持續狀態、發育緩慢甚至停止，癲癇伴運動障礙，生殖器、器官畸形，腦電圖呈爆發抑制、高度失律，影像檢查無腦回，胼胝體、髓鞘化異常、腦萎縮應考慮基因突變。5.小結與展望綜上，EEs與多種相關基因變異存在密切、復雜的關系，由于目前技術局限仍然缺乏對基因-臨床表型的認知，EEs在臨床分型和基因檢測時存在諸多困難，加之醫療診斷水平、技術、設備的不完善，EEs患兒仍有多數得不到有效救治。因此，注重對EEs病因、病機的研究、加

22、強產前檢查、圍產期檢查、降低EEs患兒出生率可有效降低患兒家庭負擔和社會負擔，相信隨著基因檢測技術，如高通量基因檢測技術、WES技術的不斷提高，為EEs患兒基因背景提供進一步加深了解的可能，基因變異的機制和種類會逐漸被發現。參考文獻：1 HYPERLINK /pubmed/?term=Sillanp%C3%A4%C3%A4%20M%5bAuthor%5d&cauthor=true&cauthor_uid=21777231 Sillanp M1, HYPERLINK /pubmed/?term=Lastunen%20S%5bAuthor%5d&cauthor=true&cauthor_uid=2

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25、ZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw! t /detail/_blank Elizabeth J. Donner, HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Peter+Camfield)&uid=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw!&UID=WEEvREcwS

26、lJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw! t /detail/_blank Peter Camfield, HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Linda+Brooks)&uid=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI

27、8Fm4gTkoUKaID8j8gFw!&UID=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw! t /detail/_blank Linda Brooks，et al.Understanding Death in Children With EpilepsyJ.Pediatric Neurology.2017,70:7-15.3 HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80

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29、PERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Keri+Ramsey)&uid=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw!&UID=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw! t

30、/detail/_blank Keri Ramsey, HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Newell+Belnap)&uid=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw!&UID=WEEvREcwSlJHSldRa1FhdkJkcGp4Qld0eUsvVkxOclAwVnZ4YTZDdzJDVT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEj

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45、j8gFw!&UID=WEEvREcwSlJHSldTTEYzVDhsRFFibUVZZXIwOGJOeXR4aUZQcnFva3FsRT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw! t /detail/_blank Campbell Ian M, HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Yatsenko+Svetlana+A)&uid=WEEvREcwSlJHSldTTEYzVDhsRFFibUVZZXIwOGJOeXR4aUZQcnFva3FsRT0=$9A4hF_YA

46、uvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw!&UID=WEEvREcwSlJHSldTTEYzVDhsRFFibUVZZXIwOGJOeXR4aUZQcnFva3FsRT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw! t /detail/_blank Yatsenko Svetlana A, HYPERLINK /result.aspx?q=%e4%bd%9c%e8%80%85:(Hixson+Patricia)&uid=WEEvREcwSlJHSldTTEYzVDhsRFF

47、ibUVZZXIwOGJOeXR4aUZQcnFva3FsRT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw!&UID=WEEvREcwSlJHSldTTEYzVDhsRFFibUVZZXIwOGJOeXR4aUZQcnFva3FsRT0=$9A4hF_YAuvQ5obgVAqNKPCYcEjKensW4ggI8Fm4gTkoUKaID8j8gFw! t /detail/_blank Hixson Patricia,et al.Novel 9q34.11 gene deletions encompassing combinat

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