1、從循證證據(jù)看ARB的臨床使用同類ARB降壓療效降壓才是硬道理收縮壓每下降2-5毫米汞柱腦卒中死亡614冠心病死亡4937總死亡率2003，JNC7RAAS-學術(shù)關(guān)注新熱點 AT3、AT4、Ang、Ang、Ang1-7、Ang1-6、Ang1-9、 ACE2?血管緊張素原血管緊張素血管緊張素非ACE途徑腎素ACEAT1-受體細胞生長血管收縮水鈉潴留交感興奮t-PA組織蛋白酶G糜酶CAGEARBARB與受體結(jié)合緊密度決定降壓療效 替米沙坦(0.64nM) 纈沙坦(2.2nM) EXP3174(1.1nM) 坎地沙坦(0.57nM) 奧美沙坦(0.57nM) -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1

2、 0.2 0.3-log Ki不同ARB與AT1受體的結(jié)合力中國醫(yī)學論壇報，2007年7月12日 A12 坎地沙坦受體結(jié)合緊密，優(yōu)于氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦，等同于奧美沙坦Meta分析ARB降壓的臨床差異 Journal of Human Hypertension, 2002, 16: s9-s16舒張壓變化 (mmHg)0-2-4-6-8-10000025407545080150810016030016氯沙坦纈沙坦依貝沙坦坎地沙坦氯沙坦纈沙坦依貝沙坦坎地沙坦(mg)Meta 分析副作用小，且不隨劑量增加而遞增C副反應(yīng)低血壓肌酐增加血鉀增加0510152025安慰劑坎地沙坦患者（）CHARM-

3、Overall停藥探討n=3114mg01 2 3 4 5安慰劑坎地沙坦副作用導致的停藥（）高血壓患者由于副作用導致的停藥n=5378mgn=30316mgn=573 1.6 2.2 1.6 2.6 16.7 21.0 1.7 3.5 3.0 6.2 0.6 2.2Belcher G, et al. J Hum Hpertens, 1997, 11 Suppl 2:s85-s89; Belcher G, et al. J Hpertens, 2000, 18 Suppl 2:S94Philipp T et al. J Hum Hpertens, 1997, 11 Suppl 2:s67-8;

4、Jones JK, et al. BMJ, 1995, 311: 293-5Bloom BS, et al. Clin Ther, 1998, 20:671-s81; Preffer MA, et al. Lancet, 2003, 362:759-66這類藥物尚有纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等。其中坎地沙坦作用強大、應(yīng)用劑量小、維持時間長、谷峰比值高(80%)是目前這類藥物之最優(yōu)者。專家對ARB類藥物降壓療效的評價聯(lián)合用藥：高血壓治療的趨勢單藥能幫助多少患者達標？藥物數(shù)量1234試驗(SBP 達到)Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Da

5、hlf et al. Lancet 2005;366:895906ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)血壓每再降10mmHg通常需要再加另一種藥物A20B20A20單藥治療基線- 10- 20A20C20B20mmHg“10mmHg原則”+RAAS阻滯劑與利尿劑/CCB聯(lián)合用藥的基本原理Stanton T, et al. J Hum Hyp

6、ertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004RAAS阻滯劑CCB利尿劑血管內(nèi)容量減少和排 Na+血管舒張激活RAAS反射RAAS阻滯劑發(fā)揮作用RAAS阻滯劑聯(lián)合用藥基本原理-機制上都有協(xié)同鈣拮抗劑受體阻滯劑受體阻滯劑利尿劑其他聯(lián)合治療的基石-RASS抑制劑ARB=血管緊張素受體阻滯劑CCB=鈣通道阻滯劑RAAS=腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)Weir. Am J Hypertens 1998;11:163S9S Dzau. J Hypertens 2005;23(Suppl. 1):S9S17Sica et al. J Clin Hy

7、pertens 2002;4:527RAAS抑制劑是高血壓治療的基石高血壓治療：關(guān)注合并癥高血壓治療目標對高血壓患者而言，治療的主要目標是最大程度地降低長期心血管疾病的總體風險；需要對升高的血壓本身以及所有相關(guān)的可逆性危險因素進行治療；所有高血壓患者的血壓應(yīng)至少降至140/90 mmHg (收縮壓/舒張壓) 以下；如能耐受，還應(yīng)降至更低；高血壓治療目標對于糖尿病以及高危或極高危患者 如有相關(guān)臨床疾病 (卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿) 的患者，目標血壓應(yīng)至少降至130/80 mmHg以下；對老年患者、糖尿病患者以及心血管疾病患者而言，還應(yīng)考慮其降壓治療的額外難度；糖尿病患者更應(yīng)重視降壓治療

8、 UKPDS研究發(fā)現(xiàn)降壓治療的獲益甚至超過降糖治療 糖尿病患者嚴格控制血壓中風44%心肌梗死21%微血管病變21%UKPDS研究0510152025糖尿病發(fā)生率(1000 person-years)TotalBMI25BMI25坎地沙坦氨氯地平8.713.67.810.510.119.6P0.05風險下降 36%ARB預防新發(fā)糖尿病 CASE-J研究發(fā)現(xiàn)坎地沙坦與氨氯地平具有同等降壓療效，但坎 地沙坦明顯更有利于肥胖患者糖尿病的預防Expert Rev.Cardiovasc Ther.6(9),1195-1201(2008)風險下降29%n=711n=710HR:0.65，p=0.0034;基

9、線校正后HR:0.71,p=0.046ARB新發(fā)現(xiàn)-預防糖尿病患者視網(wǎng)膜病變 DIRECT研究發(fā)現(xiàn)坎地沙坦可以預防型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變ARB新發(fā)現(xiàn)-逆轉(zhuǎn)糖尿病患者視網(wǎng)膜病變Lancet 2008;372:1394-1402機率增加34%n=951n=954累計比例隨機分組后時間（年）012345600.10.20.30.4P=0.0091坎地沙坦安慰劑 DIRECT研究發(fā)現(xiàn)坎地沙坦可以逆轉(zhuǎn)型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變型糖尿病DR-糖尿病視網(wǎng)膜病變循環(huán)機制：ARB更有利于擴張腎小球 出球小動脈而非入球小動脈，因此導致腎小球內(nèi)壓的降低，最終改善腎小球硬化；非循環(huán)機制：抑制炎性反應(yīng)和氧壓；而且ARB可以

10、改善腎小球通透性，逆轉(zhuǎn)裂孔蛋白nephrin表達的降低，這些均有助于蛋白尿的改善;ESH/ESC2003、JNC7、JSH2004均推薦ARB/ACEI為糖尿病腎病與非糖尿病腎病的一線降壓藥 ARB-獨立于降壓外的腎臟保護作用 高血壓伴微蛋白尿患者采用坎地沙坦8mg/d血壓未達標 患者Systolic BPDiatolic BP1561541521491531531431409797979693909389175150125100750 周4 周8 周12 周BP(mmHg)坎地沙坦 (12mg/d)坎地沙坦(8mg/d)+硝苯地平CR(20mg/d)J Hypertens 2005;23:4

11、45-453NICE studyNICE研究：ARB+CCB協(xié)同降壓NICE研究：ARB+CCB帶來進一步的腎臟保護200150100 50 0UAE(mg/g creatinine) 8周前16周后61.967.662.340.5NSaNSbP0.05aP0.05bJ Hypertens 2005;23:445-453坎地沙坦(8mg/d)+硝苯地平CR(20mg/d)坎地沙坦 (12mg/d)NICE study0.51.02.0FavoursCandesartanFavoursControlRelative riskMajor CV events CV deaths Non-fatal

12、MI Non-fatal strokeAll MI Fatal MI All stroke Fatal stroke Total mortalitySCOPE研究中坎地沙坦基礎(chǔ)治療降低卒中發(fā)生率非致死性卒中 27.8%95% CI，p=0.04ARB對于卒中的發(fā)生有良好的預防作用*20151050利尿劑-受體阻滯劑鈣拮抗劑ACEIARB心室質(zhì)量的降低（）Anthony M, et al. European Journal Supplements, 2004, 6(supplement H): H17-H21;ARB-更有效的改善高血壓患者左室肥厚-5-10-15-20-25Change fro

13、m baseline(g/m2)6122436-11.0-5.0-14.8-6.1-16.7-13.9-22.9-13.4 P40%服用或未服用ACEI CHARM 低射血分數(shù)人群CHARM 整體結(jié)論 Lancet, 2003CHARM研究整體設(shè)計坎地沙坦/ 安慰劑每天 32mg16mg8mg4mg8mg16mg32mg0 W2 W4 W6 W6 M12345每4月拜訪一次直到2003.3.31 研究結(jié)束 TimeVsit劑量調(diào)整和拜訪安排CHARM研究整體設(shè)計安慰劑坎地沙坦01233.501020304050危險指數(shù) 0.77(95% cl 0.67-0.89), p=0.0004校正后危險

14、指數(shù) 0.70, p0.0001時間 (年) CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%)30% Lancet, 2003CHARM研究中采用坎地沙坦替代ACEI治療進一步降低事件發(fā)生治療心衰：ARB與ACEI具有同等地位相比ACEI單藥治療，合用坎地沙坦為心衰患者帶來額外收益危險指數(shù) 0.85(95% cl 0.75-0.96), p=0.011校正過后危險指數(shù) 0.85, p=0.010安慰劑坎地沙坦01233.501020304050 CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%)15%時間 (年) Lancet, 2003ARB+ACEI為心衰患者帶來額外收益Placebo,

15、 366(24.3%)Candesartan, 333(22.0%)01.02.03.03.501020304050危險指數(shù) 0.89(95% cl 0.77-1.03), p=0.118校正后危險指數(shù) 0.86, p0.051時間 (年)0.51.52.514%EF40%患者服用坎地沙坦降低住院及死亡風險14%EF40%患者仍能從ARB中獲益 CHF 引起的心血管事件的死亡率和 住院率 (%)Placebo4 mg8 mg16 mg31.941.651.953.3坎地沙坦酯片治療組0102030405060(s)ARB-改善心衰患者持續(xù)運動時間 STRETCH研究發(fā)現(xiàn)坎地沙坦對心衰患者運動持續(xù)時間為劑量依賴性ITT(意向性分析)患者組 所有candesartan組呼吸困難和疲勞指數(shù)(1.01.4, 1.01.4,and 1.01.4 for 4-, 8-,and 16-mg groups, respectively)與安慰劑組比較都得到明顯改善 ( 0.5 1.2; all P0.001)。PP(符合方案集分析)患者組 PP患者組也得到了相似結(jié)果 (P 0.002)。ARB-提升呼吸困難疲勞指數(shù)評分 ITT(意向性分析) 患者組 對照安慰劑組，candesartan各劑量組心胸比率均有統(tǒng)計學意義上的降低 (-0.013, -0.006