1、第一部分：分子生物學基本原理第二部分：疾病發生發展的分子生物學機制第三部分：分子生物學技術在臨床上的應用第一部分：分子生物學基本原理第十五章 內分泌及代謝疾病的分子基礎第十五章 內分泌及代謝疾病的分子基礎人體主要內分泌腺人體主要內分泌腺內分泌及代謝疾病的分子基礎課件內分泌系統的構成：由分泌各種微量化學物質-激素的不同細胞群（內分泌腺）構成。激素：做為高等生物細胞間重要的可溶性化學信號之一，是協調整合細胞間功能以適應外界變化的重要通訊方式。激素通過血液循環到達靶細胞，與相應的受體相結合，經由復雜的信號轉導過程，最終通過影響靶細胞的代謝、分裂、分化等行為而發揮廣泛的全身性作用。激素作用的特點： 1

2、. 以神經分泌形式為主 2. 長距離作用 3. 負責個體內器官間的調整內分泌系統的構成：由分泌各種微量化學物質-激素的不同細胞群（內分泌系統及相關代謝異常是人類重要的疾病，人們對于激素分泌的異常或在細胞水平的異常已經認識多年，但是僅在最近的10年才在分子水平對這些異常有所理解。內分泌系統及相關代謝異常是人類重要的疾病，人們對于激素分泌的第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點第二節 內分泌代謝疾病的分子機制舉例第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化二、內分泌系統發育的分子調控三、肽類激素合成與分泌的分子調控特點四、內分泌代謝疾病的分子生物

3、學機制第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化一、內分泌系統的進化信息流的重要收發系統：內分泌、神經、免疫系統內分泌系統、神經系統、免疫系統相配合，維持機體內環境的平衡。各系統間有一套完整的相互制約、相互影響的復雜的正負反饋系統，保持機體內環境在外環境條件變化時的穩定，是維持生命和保持種族延續的必要條件。第一節 分子生物學特點一、內分泌系統的進化信息流的重要收發系統：內分泌、神經、免疫內分泌腺體發育來源： 外胚層、內胚層：肽類和氨基酸類及其衍生物 中胚層：脂類進化早期：激素信號存在 細菌因子 vs. 哺乳動物促黃體激素釋放激素(LHRH) 蠕蟲胰腺樣肽 vs. 血管活性腸肽

4、(VIP) 四膜蟲胰島素（insulin）和促腎上腺皮質激素 (ACTH) 樣分子內分泌腺體發育來源：原始的內分泌系統：神經內分泌形式為主；哺乳動物的內分泌系統：內分泌腺體和散在于上皮組織的內分泌細胞組成。原始的內分泌系統：神經內分泌形式為主；第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化二、內分泌系統發育的分子調控三、肽類激素合成與分泌的分子調控特點四、內分泌代謝疾病的分子生物學機制第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化二、內分泌系統發育的分子調控1. 影響內分泌系統發育的因素內分泌細胞群發育： 遺傳信息+環境變化； 誘導細胞分化的信號和細胞對誘導信號的正確反

5、應。二、內分泌系統發育的分子調控1. 影響內分泌系統發育的因素誘導細胞分化的信號 細胞表面分子，如Notch等 細胞因子，如BMP、EGF、FGF、TGF等細胞對誘導信號的應答反應 主要是通過轉錄因子實現誘導細胞分化的信號內分泌及代謝疾病的分子基礎課件內分泌及代謝疾病的分子基礎課件內分泌及代謝疾病的分子基礎課件內胚層背、腹胰形成HLXB9啟動上皮內陷IPF1PTF1-P48出現分支胚胎期背胰發育障礙胰腺發育障礙胰腺上皮不再向胰腺發育，返回到腸上皮命運管腔前體細胞IPF1PTF1-P48PBX1增殖及形態形成胚胎15-16天死亡、 嚴重胰腺發育不全IPF1PTF1-P48PBX1胰 島腺 泡分化

6、胰腺發育及關鍵轉錄因子內胚層背、腹胰形成HLXB9啟動上皮內陷IPF1出現分支胚胎（二）腎上腺、性腺發育相關基因腎上腺髓質來源：胚胎期神經嵴胚胎期腎上腺的生長發育：ACTH、其他（如IGF-II和bFGF）出生后：細胞凋亡活化素、TGF-（二）腎上腺、性腺發育相關基因腎上腺髓質來源：胚胎期神經嵴相關轉錄因子SF-1（Steroidogenic factor-1）：結合在基因組中的雌激素結合元件的部分區域。 SF-1-/-：腎上腺和性腺發育不全；垂體-性腺區發生缺失；下丘腦腹側中央區嚴重發育不全DAX-1(Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypopl

7、asia congential, X-chromosome)：結合到一些特殊的基因調控位點，例如與腎上腺-性腺發育相關的基因，抑制靶基因表達，是 先天性低腎上腺素血癥的致病基因。相關轉錄因子SF-1（Steroidogenic facto第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化二、內分泌系統發育的分子調控三、肽類激素合成與分泌的分子調控特點四、內分泌代謝疾病的分子生物學機制第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化三、肽類激素合成與分泌的分子調控特點1. 氨基末端均有信號肽結構： 信號肽內置網膜三、肽類激素合成與分泌的分子調控特點1. 氨基末端均有信號肽2.

8、需要經過多層次翻譯后修飾： 前體糖基化、硫化等共價修飾構象2. 需要經過多層次翻譯后修飾：內分泌及代謝疾病的分子基礎課件3. 需要在細胞內精確的定位和分泌過程： 內質網轉運小體分泌顆粒釋放3. 需要在細胞內精確的定位和分泌過程：內分泌及代謝疾病的分子基礎課件4. 需要激素分泌和合成調節的協調細胞所處外環境信號的變化細胞內信號轉導網絡系統變化基因表達調控相關分子活性變化激素合成變化4. 需要激素分泌和合成調節的協調細胞所處外環境信號的變化第一節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化二、內分泌系統發育的分子調控三、肽類激素合成與分泌的分子調控特點四、內分泌代謝疾病的分子生物學機制第一

9、節 內分泌代謝系統的分子生物學特點一、內分泌系統的進化四、內分泌代謝疾病的分子生物學基礎 病因：激素自身的結構和含量靶細胞的敏感性四、內分泌代謝疾病的分子生物學基礎 病因：內分泌及代謝疾病的分子基礎課件內分泌及代謝疾病的分子基礎課件第二節 內分泌代謝疾病的分子機制舉例第二節 內分泌代謝疾病的分子機制舉例侏儒癥大部分：生長激素（Growth hormone，GH）缺乏少部分：靶細胞對GH不敏感侏儒癥大部分：生長激素（Growth hormone，GH）內分泌及代謝疾病的分子基礎課件二、糖尿病的分子機制糖尿病是一類以高血糖為特征的內分泌代謝疾病，I型糖尿病表現為血中胰島素絕對水平低下，主要病變是胰島細胞在自身免疫機制下發生損傷和凋亡，胰島素治療有效；II型糖尿病是由于肌和脂肪組織對胰島素反應能力低下所致。二、糖尿病的分子機制糖尿病是一類以高血糖為特征的內分泌代謝疾（一）胰島素分泌的遺傳缺陷常染色體顯性遺傳：青年-成年發病型糖尿病（MODY）（一）胰島素分泌的遺傳缺陷常染色體顯性遺傳：青年-成年發病型內分泌及代謝疾病的分子基礎課件其他導致胰島素分泌障礙因素其他的胰島細胞轉錄因子突變；線粒體基因組突變；其他導致胰島素分泌障礙因素（二）胰島素受體介導信號轉導的異常II型糖尿病的主要特征