1、開普拓小細胞肺癌臨床研究分析及中國研究風險評估開普拓小細胞肺癌臨床研究分析及中國研究風險評估小細胞肺癌與吸煙密切相關且具有獨特組織學特點小細胞肺癌與吸煙密切相關且具有獨特組織學特點SCLC與NSCLC預后截然不同SCLC與NSCLC預后截然不同小細胞肺癌與兩種基因P53和Rb突變相關小細胞肺癌與兩種基因P53和Rb突變相關小細胞肺癌化療藥物有限依托泊甙伊立替康小細胞肺癌化療藥物有限依托泊甙小細胞肺癌臨床治療進展緩慢lurbinectedin3-4AEORRDCRmOSNivolumab15%18%38%4.4mNivolumab+Ipilimumab34%17%54%8.2m小細胞肺癌臨床治療

2、進展緩慢lurbinectedin3-4A伊立替康小細胞肺癌臨床研究Positive trialsNegative trialsAnalysis of potential risk伊立替康小細胞肺癌臨床研究Positive trials每21天一個療程，共6個療程DDP： 60mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程Assuming an increase in 1-year survival from 38% to 50% with an accrual period of 15 months and a minimum follow-up of 13 months.CT (with

3、CCRT)CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天6%），IP 213例（67.PDD 80 mg/m2 d12、入組時嚴格控制PS評分2的患者數每28天一個療程，共4個療程69) with a one-sided type I error of 0.Lara Jr et al JCO 2009; 27:2530-2535J9511 (n=77)it was estimated that 310 patients per arm would result in 90% power t

4、o detect a 33% increase in median survival in the experimental arm, using a one-sided stratified log-rank test at level .每21天一個療程，共4個療程IP總生存顯著優于EPZatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 20102002;346(2):85-91IPEP患者例數（計劃）77（115）77（115）給藥方案CPT-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4VP-16 100m

5、g/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1q3w 4IP VS EP 期隨機試驗-JCOG9511（2002年）入組及治療方案Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-911995.11-1999.1 提前終止This sample size was designed to provide the study with 80 percent power to detect an improvement of 9 months in the median survival of the patients in the etoposide-plus

6、-cisplatin group and an improvement of 13 months in the median survival of patients in the irinotecan-plus-cisplatin group (hazard ratio, 0.69) with a one-sided type I error of 0.05.每21天一個療程，共6個療程IPEP患者例數（計劃）77（1IPEPP值有效率（）84.467.50.02中位生存時間（月）12.89.40.002中位無進展生存時間（月）6.94.80.0031年生存率（）58.437.72年生存率（

7、）19.55.2Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91IP 療效顯著優于EPThe second analysis , performed in December 1998, found a significant difference in overall survival between the two groups (P0.001), and the monitoring committee therefore recommended termination of the study.IPEPP值有效率（）84.467.50.02中位生存

8、時間100 80 60 40 20 0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數總生存率（）IP總生存顯著優于EP0 12 24 36 60 Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91100CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數CPT-11：65mg/m2,第1,8天Noda K, et al.每3周一個療程，共6個療程0001 *P=0.VP-16 : 100*3*6=1800mg/m2DDP： 80mg/m2,第1天VP-16：120mg/m2,第1,2,3天Positive trialsNoda K, et al.

9、Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008DDP： 60mg/m2,第1天所有入組患者PS為0或1Negative trialsCPT-11：175mg/m2,第1天Carb： AUC 45,第1天IP總生存顯著優于EPNivolumab+IpilimumabPDD 60 mg/m2 d1DDP： 80mg/m2,第1天CDDP: 80*6=480mg/m20001 *P=0.小細胞肺癌臨床治療進展緩慢每28天一個療程，共4個療程P=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36

10、60 月數無進展生存率（）Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91IP無進展生存率顯著優于EPCPT-11：65mg/m2,第1,8天P=0.003CPTIP安全性良好發生率（）CPT-11+DDPVP16+DDPNoda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91中性粒細胞減少P0.0002腹瀉P0.0001IP安全性良好發生率（）CPT-11+DDPVP16+DDASCO 2011 ：IP后IP聯合RT治療局限期SCLC的回顧性研究Chemotherapy-naveLD-SCLCN=30IP1-6 cycl

11、eSIP 2 cycleS +CCRTCTCT (with CCRT)Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinotecan 65 mg/m2 days 1, 8 Every 3 weeks, up to 6 cycles cyclesCisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinotecan 60 mg/m2 days 1, 8Abstr 7053ASCO 2011 ：IP后IP聯合RT治療局限期SCLC的RESULTORRPFSmedianOS median1-Year OS2-Year OSIP+CCRT100%11.6 months34.2 months

12、89.1%60.9%Abstr 7053中性粒下降中性粒細胞減少性發熱食道炎放射性肺炎IP30%7%IP+CCRT15%7%00SAFETYRESULTORRPFSOS median1-Year OSEP聯合放療與IP聯合放療比較年NCR率ORR率MST2年生存率5年生存率Sundstrom1(EP)200210514.5m25%10%Turrisi2(EP)1999185196 26.5%28.6%86.1%86.1%19m23m41%47%16%26%Jeong(IP)20103017.8%100%34.2m60.9%胸部放療每日1次 胸部放療每日2次 1.Sundstrom, S. et

13、 al. J Clin Oncol; 20:4665-4672 2002EP聯合放療與IP聯合放療比較年NCR率ORR率MST2年生Conclusion這項回顧性研究顯示IP序貫IP聯合放療治療局限期SCLC與EP聯合放療比較有更高的MST和2年生存率。毒性可耐受。雖然是回顧性的研究，病例數少，尚需要頭對頭的前瞻性的隨機臨床試驗來驗證。但為我們未來的研究方向帶來啟示。Abstr 7053Conclusion這項回顧性研究顯示IP序貫IP聯合放療治伊立替康小細胞肺癌臨床研究Positive trialsNegative trialsAnalysis of potential risk伊立替康小細

14、胞肺癌臨床研究Positive trialsIPEP患者例數PS 0-1221110給藥方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天每21天一個療程，共4個療程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程Hanna NH et al JCO 2006;24：2038-2043IP VS EP 期隨機試驗-Hanna （北美/澳大利亞研究，2006年）入組及治療方案優效性研究： A sample size of 300 (200 arm A;100 arm B) was planned to achi

15、eve 80% power to detect a 30% OS improvement (from 37%50% at 1 yr)IPEP患者例數221110給藥方案CPT-11：65mg/CPT-11DDPVP-16DDP有效率（）4843.6中位生存時間（月）9.310.2中位無進展生存時間（月）4.14.61年生存率（）3536.1ITT 治療人群療效結果IP方案療效不優于EPP值沒有統計學差異Hanna NH et al JCO 2006;24：2038-2043CPT-11DDPVP-16DDP有效率（）4843.3-4級毒性反應（）CPT-11DDPVP-16DDPP值中性粒細胞

16、減少36860.0001中性粒細胞減少性發熱4100.0577貧血5110.0268血小板減少4190.0560570.0539.146.60.05mPFS/TTP（月）6.94.80.0034.14.6-5.75.20.035.46.20.75mOS（月）12.89.40.0029.310.20.749.78.90.7110.29.70.061Y（%）58.437.734.935.2393341.938.92Y(%)19.55.287.916.38.21、IP療效亞洲優于歐美2、EP增量不增效療效對照JCOG 9511北美/澳大利亞研究S0124歐洲I因AE停止治療及治療相關死亡率對照JCO

17、G 9511S0124歐洲研究IPn=77EPn=77IPn=324EPn=327IPn=202EPn=203因AE停止治療率7.8%（6例）9.1%（7例）16.9%（55例）15.3%（50例）19.8%14.3%治療相關死亡率3.9%（3例）1.3%（1例）3.3%(11例)2.4%（8例）3.5%（7例）1%（2例）歐美研究因AE停止治療患者比例高可能也是影響療效原因之一日本研究雖然3/4級AE率高，但是因AE停止治療率低，且治療相關死亡率相當IP方案治療相關死亡率高于EP方案，但各研究未進行是否有統計學差異的分析因AE停止治療及治療相關死亡率對照JCOG 9511S012JCOG 9

18、511 Vs. SWOG S0124 -患者特征比較所有入組患者PS為0或1JCOG9511SWOG S0124JCOG 9511 Vs. SWOG S0124 -副反應對照IPEPJ9511 (n=75)S0124 (n=278)J9511 (n=77)S0124 (n=276)Neutropenia49 (65%)*88 (32%)71 (92%)*182 (66%)Leukopenia20 (27%)*48 (17%)41 (53%)*92 (33%)Anemia21 (28%)*16 (6%)25 (32%)*36 (13%)Platelets4 (5%)10 (4%)14 (18%)

19、42 (15%)Infection4 (5%)39 (11%)3 (4%)45 (16%)Vomiting10 (13%)29 (10%)5 (6%)24 (9%)Diarrhea12 (16%)51 (18%)0 (0%)8 (3%)* P0.0001 *P=0.02 *P0.01 2007 ASCO abstract 7524 結論： S0124研究結果提示IP方案與EP方案療效相當， 雖然沒能再現日本JCOG 9511 試驗結果，但副反應方面JCOG 9511 明顯大于S0124，這里可能存在不同種族在劑量強度與療效副反應關系上的差異，IP方案對亞洲人群仍然是一個很好的方案副反應對照IP

20、EPJ9511 (n=75)S0124 (n=ABCB1 家族UGT1A1 多態性日本和北美人群基因組差別療效、副反應的差異？中國人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白種人（70% VS 40%），而UGT1A1*28（7/7）則明顯低于白種人（2.1% VS 12%）.因此中國人在應用伊立替康時，發生嚴重的中性粒細胞減少及嚴重腹瀉的概率比高加索人群低得多，國內的報告大多數3/4度腹瀉的發生率在5%以下。ABCB1 家族UGT1A1 多態性日本和北美人群基因組差別Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8所有入組患者PS為0或1VP-16 : 100*3*4=1200m

21、g/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天Zatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 2010中位無進展生存時間（月）lurbinectedin0001 *P=0.EP 方案3/4級副反應率高Analysis of potential risk開普拓小細胞肺癌臨床研究分析及中國研究風險評估Analysis of potential risk25 (32%)*it was estimated that 310 patients per arm would result in 90% power to detect a 33% inc

22、rease in median survival in the experimental arm, using a one-sided stratified log-rank test at level .Every 3 weeks, up to 6 cycles cyclesEP聯合放療與IP聯合放療比較0 12 24 36 604級AE，EP 173例（53.IC VS EC 期隨機對照試驗-日本（2008年）Recruitment period: 30 months每21天一個療程，共4個療程VP-16：100mg/m2,第1,2,3天IPEP患者例數PS 0-4105104給藥方案CP

23、T-11：175mg/m2,第1天Carb： AUC 45,第1天每21天一個療程，共4個療程VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天Carb：AUC 45 ,第1天每21天一個療程，共4個療程Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008IC VS EC 期隨機對照試驗-日本（2008年）入組及治療方案優效性研究: The size of the study was calculated based on the assumption that treatment with the IC regimen would increa

24、se median survival time from 0.75 to 1.1 years compared with the EC regimen. With a power of 80%,a level of significance of P.05, and a one-sided test, the calculated number of patients was 200.Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8IPEPAndreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008IC VS EC 期隨機對照試驗-日本（2008年

25、）患者基線特征Andreas Hermes et al J Clin OnICEC中位生存時間*（月）（主要研究終點）8.57.1CR*（n例）（次要研究終點）187療效結果IC方案療效優于EC*P值均為0.02Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 2008In patients with PS of 0 to 1, median survival time was 301 days (IC EC, n 110), and 1-year survival rate was 37%. Among 37 patients (ECIC) wit

26、h PS of 3 to 4, median survival time was 127 days, and 1-year survival rate was 19%.ICEC中位生存時間*（月）8.57.1CR*（n例）1873-4級毒性反應（）IC（104例）EC（102例）P值白細胞減少3334NS貧血58NS血小板減少15260.05腹瀉1110.003兩組方案副反應譜不同副反應結果Andreas Hermes et al J Clin Oncol 26:4261-4267 20083-4級毒性反應（）ICECP值白細胞減少3334NS貧血RandomizedOpen-labelMul

27、ticenterSuperiority design: IP better than EPPrimary endpoint: OSSecondary endpoints: PFS ,ORR, safety, the association between UGT1A1 and toxicitySample size: 530 pts, 265 pts each armRecruitment period: 30 monthsFollow-up period:12 monthsIPEP給藥方案CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP： 60mg/m2,第1天每28天一個療程，共4個療

28、程VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程IP VS EP 期隨機對照試驗-中國（？年）1、加強副反應管理2、入組時嚴格控制PS評分2的患者數入組患者PS 0-2IPEP給藥方案CPT-11：60mg/m2,第1,8,15So，we must try our best So，we must try our best 小細胞肺癌與兩種基因P53和Rb突變相關小細胞肺癌與兩種基因P53和Rb突變相關歐美研究因AE停止治療患者比例高可能也是影響療效原因之一DDP： 60mg/m2,第1天Noda K, et al.IP VS EP 期隨

29、機試驗-歐洲多國研究（2010年）VP-16 : 100*3*4=1200mg/m2中位無進展生存時間（月）每21天一個療程，共4個療程lurbinectedinAmong 37 patients (ECIC) with PS of 3 to 4, median survival time was 127 days, and 1-year survival rate was 19%.每28天一個療程，共4個療程CPT-11：65mg/m2,第1,8天CDDP: 80*6=480mg/m2DDP： 60mg/m2,第1天Chemotherapy-naveCPT-11: 65*2*4=520mg/

30、m2每4周一個療程，共4個療程VP-16 : 100*3*4=1200mg/m2CDDP: 30*2*4=240mg/m2001), and the monitoring committee therefore recommended termination of the study.VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8IPEP患者例數（計劃）77（115）77（115）給藥方案CPT-11 60mg/m2 d1,8,15 PDD 60 mg/m2 d1 q4w 4VP-16 100

31、mg/m2 d1-3 PDD 80 mg/m2 d1q3w 4IP VS EP 期隨機試驗-JCOG9511（2002年）入組及治療方案Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-911995.11-1999.1 提前終止This sample size was designed to provide the study with 80 percent power to detect an improvement of 9 months in the median survival of the patients in the etoposide-plu

32、s-cisplatin group and an improvement of 13 months in the median survival of patients in the irinotecan-plus-cisplatin group (hazard ratio, 0.69) with a one-sided type I error of 0.05.歐美研究因AE停止治療患者比例高可能也是影響療效原因之一IPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36 60 月數無進展生存率（）Noda K, et al. N Eng

33、J Med.2002;346(2):85-91IP無進展生存率顯著優于EPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP1000 ASCO 2011 ：IP后IP聯合RT治療局限期SCLC的回顧性研究Chemotherapy-naveLD-SCLCN=30IP1-6 cycleSIP 2 cycleS +CCRTCTCT (with CCRT)Cisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinotecan 65 mg/m2 days 1, 8 Every 3 weeks, up to 6 cycles cyclesCisplatin 30 mg/m2 day 1,8Irinote

34、can 60 mg/m2 days 1, 8Abstr 7053ASCO 2011 ：IP后IP聯合RT治療局限期SCLC的劑量比較CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 30mg/m2,第1,8天每21天一個療程，共4個療程CPT-11: 65*2*4=520mg/m2CDDP: 30*2*4=240mg/m2VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP： 60mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程VP-16 : 120*3*4=1440mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP： 60mg/m2,第1天每4周

35、一個療程，共4個療程CPT-11: 60*3*4=720mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每4周一個療程，共4個療程VP-16 : 100*3*4=1200mg/m2CDDP: 80*4=320mg/m2CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP： 80mg/m2,第1天每3周一個療程，共6個療程CPT-11: 60*2*6=720mg/m2CDDP: 80*6=480mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP： 80mg/m2,第1天每4周一個療程，共6個療程VP-16 : 100

36、*3*6=1800mg/m2CDDP: 80*6=480mg/m2JCOG 9511 & SWOG S0124Hanna歐洲多國研究劑量比較CPT-11：65mg/m2,第1,8天CPT-11CPT-11 60mg/m2 d1,8,15DDP： 60mg/m2,第1天Negative trialsLara Jr et al JCO 2009; 27:2530-2535每28天一個療程，共4個療程VP-16 100mg/m2 d1-3VP-16 100mg/m2 d1-3DDP： 80mg/m2,第1天VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天001), and the monitorin

37、g committee therefore recommended termination of the study.Secondary endpoints: PFS ,ORR, safety, the association betweenIP VS EP 期隨機試驗-JCOG9511（2002年）優效性研究:The superiority of overall survival in the experimental arm (IP) over the control arm (EP).Zatloukal et al Annals of Oncology 21: 18101816, 201

38、0DDP： 60mg/m2,第1天VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天This sample size was designed to provide the study with 80 percent power to detect an improvement of 9 months in the median survival of the patients in the etoposide-plus-cisplatin group and an improvement of 13 months in the median survival of patients in th

39、e irinotecan-plus-cisplatin group (hazard ratio, 0.PDD 60 mg/m2 d1CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天CDDP: 80*6=480mg/m2Analysis of potential riskEvery 3 weeks, up to 6 cycles cyclesEP聯合放療與IP聯合放療比較CPT-11: 65*2*4=520mg/m2IP VS EP 期隨機試驗-JCOG9511（2002年）每4周一個療程，共4個療程25 (32%)*ABCB1 家族UGT1A1 多態性VP-16：120mg/m2,第1,2,3天

40、DDP： 60mg/m2,第1天JCOG 9511 & SWOG S0124Lara Jr et al JCO 2009; 27:2530-25352002;346(2):85-91Negative trials小細胞肺癌與兩種基因P53和Rb突變相關N Eng J Med.EP 方案3/4級副反應率高CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天EP 方案3/4級副反應率高歐美研究因AE停止治療患者比例高可能也是影響療效原因之一UGT1A1 and toxicityDDP： 80mg/m2,第1天VP-16：100mg/m2,第1,2,3天中性粒細胞減少P0.Irinotecan 65 mg

41、/m2 days 1, 8J9511 (n=77)IP 2 cycleS +CCRT中位無進展生存時間（月）3-4級毒性反應（）DDP： 80mg/m2,第1天With a power of 80%,a level of significance of P.CDDP: 80*6=480mg/m2IP方案療效不優于EP05, and a one-sided test, the calculated number of patients was 200.CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP： 60mg/m2,第1天CPT-11: 60*3*4=720mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2結論： S0124研究結果提示IP方案與EP方案療效相當， 雖然沒能再現日本JCOG 9511 試驗結果，但副反應方面JCOG 9511 明顯大于S0124，這里可能存在不同種族在劑量強度與療效副反應關系上的差異，IP方案對亞洲人群