1、代謝綜合征臨床新視點-Move to Insulin Resistance? 衛生部中日友好醫院 李光偉1代謝綜合征臨床新視點-Move to Insulin 概述點擊輸入簡要文字內容，文字內容需概括精煉，不用多余的文字修飾，言簡意賅的說明分項內容點擊輸入簡要文字內容，文字內容需概括精煉，不用多余的文字修飾，言簡意賅的說明分項內容點擊輸入簡要文字內容，文字內容需概括精煉，不用多余的文字修飾，言簡意賅的說明分項內容1232概述1232 一。問題的提出和組分的變遷 心腦血管病是人類健康的主要殺手 高血壓是心、腦血管病最重要的危險因素 有效的降血壓治療是腦卒中減少了47% 但對預防冠心病的發病收效遠

2、不及對腦卒中 者3 一。問題的提出和組分的變遷 心腦血管 高血壓人群90%肥胖，60%有高膽固醇血癥 高血壓人群有4-6種動脈粥樣硬化危險因素占 47%，有2-4種危險因素占65% (Clustering of risk factors) 高血壓背后另有兇犯隱身！4 高血壓人群90%肥胖，60%有高膽固醇血癥 DESCRIPTIONS OF THE METABOLIC SYNDROME1923 Kylin1940s/50s Vague1967 Avogaro and Crepaldi1988 - Reaven5DESCRIPTIONS OF THE METABOLIC X 綜合征 死亡四重奏（

3、Reaven,1988） （Kaplan,1989） 胰島素抵抗 中心性肥胖糖耐量低減 糖耐量低減高胰島素血癥高TG血癥 高TG血癥低HDL-c血癥高血壓 高血壓 胰島素抵抗綜合征（DeFronzo, 1991） 代 謝 綜 合 征（Zimmet, 1997） 6X 綜合征 死亡四重奏（Reave代謝綜合征(Plus)的組成胰島素抵抗高胰島素血癥中心性(內臟)肥胖收縮壓和舒張壓升高脂質代謝異常HDL-C減低LDL轉化為小而致密脂蛋白(B型)高凝狀態血漿纖維蛋白原增加纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI-1) 血管異常尿蛋白排出增加內皮功能障礙炎性標志物高尿酸血癥7代謝綜合征(Plus)的組成胰島

4、素抵抗788WHO （1999）關于代謝綜合征的工作定義基本要求：糖調節受損或糖尿病及/或胰島素抵抗 （背景人群鉗試驗中葡萄糖攝取率下四分位數以下）尚有下列2個或更多成份：動脈壓增高140/90mmHg血漿甘油三酯增高1.7mmol/L及/或低HDL-C， 男性0.9mmol/L（35mg/dl）,女性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2微量白蛋白尿20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g 9WHO （1999）關于代謝綜合征的工作定義基本要求：9NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標具備下列3個或更多指標空腹血糖110mg/dl 血壓130/85mmHg甘油三酯150mg/d

5、lHDL-C 男性40mg/dl, 女性102cm，女性88cm 10NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標具備下列3個或更多IDF關于代謝綜合征定義的共識（2005）中心性肥胖（WC=94cm in Males WC =80cm in Females)及下述四項中任意2項 TG150mg/dl或治療或治療 HDL-c 40mg/dl in Males, =130 / =85mmHg 或治療 FPG=100mg/dl 或已診T2DM11IDF關于代謝綜合征定義的共識（2005）中心性肥胖（WCIDF CONSENSUS INSULIN RESISTANCE?May be the under

6、lying common factorToo difficult to measure in clinical practice But central obesity + TG likely to have IR12IDF CONSENSUS INSULIN REInsulinresistanceCentralobesityElevatedLDL cholesterolHypertensionPro-inflammatorycytokinesCRPAdiponectinApo-BSmall denseLDLFibrinogenPAI-1EndothelialdysfunctionDysgly

7、caemia(IFG, IGT, Type 2 DM)ReducedHDL cholesterolMicroalbuminuria13InsulinCentralElevatedHypertenInsulin Resistance Many investigators place greater importance on insulin resistance than on obesity in pathogenesis of MetSLinked to and aggravated by obesityAssociated with most of the metabolic risk f

8、actorsCan occur in absence of obesity14Insulin Resistance Many invest二. 命名的爭議 爭論的實質-病因 （胰島素抵抗與代謝綜合癥的關聯！）胰島素抵抗綜合癥： 這一綜合征的多個危險因素產生于共同的土壤 -胰島素抵抗-原因明確代謝綜合癥：這一綜合征是原因不明的諸多危險因素的聚集 爭論的價值-治療策略 代謝綜合征-原因不明-對不同危險因素各個擊破 胰島素抵抗綜合征-原因明確-糾正胰島素抵抗 可以釜底抽薪15二. 命名的爭議 Lipidologists / cardiologists (ATP III)versusDiabetolo

9、gists (WHO/EGIR)16Lipidologists / cardiologists 代謝綜合征，其主要成分是胰島素抵抗綜合征？ 組成這一綜合征的許多個危險因素（但非全部） 有共同根源- 胰島素抵抗，即胰島素抵抗是中心環節。 其中某些危險因素不是由胰島素抵抗派生的。 它們的共同作用加速動脈粥樣硬化，誘發冠心病腦卒中。 糾正胰島素抵抗對這一綜合征有重要影響，但須兼顧那些 不是由胰島素抵抗派生的危險因素才能解決問題。 17代謝綜合征，其主要成分是胰島素抵抗綜合征？ What causes the metabolic syndrome? The pathogenesis of the me

10、tabolic syndrome and each of its components is complex and not well understood. The underlying cause of the metabolic syndrome continues to change the experts but both insulin resistance and central obesity are considered significant factors. -International Diabetes Federation 2005 18 What causes th

11、e metabolHTFIBHTGHTC?GLUCOSEUALB?LHDL19HTFIBHTGHTC?GLUCOSEUALB?LHDL What causes the metabolic syndrome? Genetics, physical inactivity, ageing, a proinflammatory state and hormonal changes may also have causal effect, but the role of these may vary depending on ethnic group. -International Diabetes F

12、ederation 2005 20 What causes the metabo胰島素抵抗引起高血壓的機制可能有以下幾種：a . 對Na+-H+交換的影響b. 胰島素抵抗可能與交感神經活性增高有關c. 胰島素能調節胞漿膜的Ca2+-ATP酶的活性d. 胰島素本身也是一種生長因子, 可直接刺激 血管平滑肌細胞的增殖胰島素抵抗引起高血壓可能有某些遺傳背景 原發性高血壓與胰島素抵抗21胰島素抵抗引起高血壓的機制可能有以下幾種： 原發性高血 GNB3 C825T多態性 對胰島素抵抗與收縮壓相關性的影響(第一代子女組)22 GNB3 C825T多態性22 GNB3 C825T多態性 對胰島素抵抗與舒張壓

13、相關性的影響(第一代子女組)23 GNB3 C825T多態性23LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml) 12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP 第一代子女825CT/TT基因型組不同胰島素敏感性及空腹胰島素水平與血壓的關系 （調整年齡、性別） （n=376） P0.05P0.01 P0.001GNB3 C825T多態性對胰島素抵抗與血壓關聯的影響(第一代子女組)24LnIAI -4.2 GNB3 C825T多態性 對胰島素抵抗與收縮壓相關性的影響(第一代子女組) 25 GNB3 C825T多

14、態性25 GNB3 C825T多態性 對胰島素抵抗與舒張壓相關性的影響(第一代子女組)26 GNB3 C825T多態性26 GNB3原發性高血壓的相關基因. 在攜帶CT和TT基因型的人群胰島素抵抗才與血壓水平 呈顯著正相關. GNB3 C825T基因型促升高血壓的作用需要胰島素抵抗的存在，同時它在某種程度上決定了胰島素抵抗/高胰島素血癥對血壓水平的影響 2727三。代謝綜合征的異質性1+1=2?1+1=2?代謝綜合征各組分致動脈粥樣硬化的能力大不相同（溫和，強烈，權重不同）28三。代謝綜合征的異質性1+1=2?1+1=2?代Prevalence Stroke in Relation to CV

15、D Risk Factor Non MS_IDF MS_IDF Ob+HT+HGLuOb+HT+LHDL+HGLu29Prevalence Stroke in Relation MS and stroke riskThe MS group the lowest stroke-risk group with (CO+L-HDL+HTG) prevalence was 0.52%. After adjustment of age sex smoke and LDL-c, multivariable logistic regression analysis showed that the combi

16、nation of (CO+ HT+ HGLY+ L-HDL) OR= 12.55 remain ranks top of the stroke-risk . Groups with combination of (CO+ HT+ HTG+ L-HDL) OR= 10 (CO+HT + HGLY) OR= 8.9 (CO+ HT+ HGLY+ L-HDL +HTG) OR= 8.3 (CO+ HGLY + L-HDL OR= 8.1 (CO+L-HDL+HTG) OR = 3.3. the lowest 30MS and stroke riskThe MS grouRisk of stroke

17、 in different combinations of MS components (age sex smoke and LDL-c adjusted )Risk Factors ORnone 1.0CO+HT+HTG 8.1CO+HT+HGlu 8.1CO+HT+LHDL 7.2CO+HTG+HGlu 4.8CO+HTG+LHDL 3.5CO+ HGlu +LHDL 7.9CO+HT+HTG+ HGlu 5.7CO+HTG+ HGlu +LHDL 8.3CO+HT+ HGlu +LHDL 12.6CO+HT+LHDL +HTG CO+ HT+ HGLu+ L-HDL +HTG 9.8 8

18、.931Risk of stroke in different co3232心血管疾病死亡率風險函數 (SAHS):年齡和人種校正后（基線時沒有心血管疾病）女性男性NCEP_ MS3.93 (1.83, 8.28)1.81 (0.72, 4.57)WHO_ MS2.70 (1.36, 5.37)1.15 (0.65, 2.06)Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-125133心血管疾病死亡率風險函數 (SAHS):年齡和人種校正后（心血管疾病死亡率風險函數 (SAHS):年齡和人種校正后：基線時沒有心血管疾病基線狀況女性男性1. 無糖尿病，無 NCEP1.

19、001.002. 無糖尿病，有 NCEP 2.07 (0.72, 6.00)1.96 (0.99, 3.88)3. 有糖尿病，無 NCEP3.53 (0.75, 16.7)2.34 (0.70, 7.82)4. 有糖尿病，有 NCEP8.19 (3.51, 19.1)3.09 (1.49, 6.43)Hunt, K. Circulation, 2004; 110:1245-125134心血管疾病死亡率風險函數 (SAHS):年齡和人種校正后：采用多元回歸分析預測冠心病發病率:NHANES紅色表示對冠心病的發生有重要的預測意義Alexander C, et al. Diabetes 52: 12

20、10-1214, 2003變量比數比Lower 95% LimitUpper 95%Limit 腰圍1.130.851.51甘油三酯HDL 膽固醇1.121.740.711.181.772.58血壓1.871.372.56空腹血糖受損糖尿病0.961.550.601.071.542.25代謝綜合癥0.940.541.6835采用多元回歸分析預測冠心病發病率:紅色表示對冠心病的發生有重是 不是NCEP定義 是不是IGT%p = 0.018p 0.0001p 0.0001Ref. Lorenzo et al, Diabetes Care, 2003, 26: 3153-3159年齡或BMI、IGT

21、以及代謝綜合癥分層后糖尿病發病率36是 不是NCEP 過于強調綜合癥的危險,有可能引起誤解，忽視個個組分的及時治療。各個組分水平很高時危險性不弱于甚至可能強于某些已具綜合癥者。診斷了綜合癥 目前也無公認的一種針對性的藥物.37過于強調綜合癥的危險,有可能引起誤解，忽視個個組分的及時Outstanding questionsWhat is the chain of events that leads to MetS? Is there a single fundamental underlying process?What are the initiating factors?Which fac

22、tors are consequences of the underlying condition?38Outstanding questionsWhat is t代謝綜合癥患者的心血管疾病死亡率增高Lakka HM, et al. JAMA. 2002;288:2709-2716.151050024681012心血管疾病死亡率相對危險度 (95% Cl), 3.55 (1.98-6.43)代謝綜合癥是否累積危險, %隨訪年數39代謝綜合癥患者的心血管疾病死亡率增高Lakka HM, et共識 今后繼續病因探討 當前重視結果危害40共識 今后繼續病因探討40四。提出胰島素抵抗綜合征概念的價值對

23、疾病機理的刷新 -走出黑暗（盲人摸象）及早診斷-一葉知秋 41四。提出胰島素抵抗綜合征概念的價值對疾病機理的刷新414242提出胰島素抵抗綜合征概念的價值疾病防治的理念更新： 進行以糾正胰島素抵抗為中心的多種危險因素干預 及早干預（不許等到疾病全面開花）靶向藥物的開發：一石多鳥 43提出胰島素抵抗綜合征概念的價值43Cusi, 2000胰島素抵抗和高胰島素血癥型糖尿病中心性肥胖高血壓 TG HDL PAI-1纖維蛋白原 脂毒性減少心血管疾病 打擊目標：胰島素抵抗全面萎縮44Cusi, 2000胰島素抵抗和高胰島素血癥型中心性高血壓Insulin ResistanceHypertensionTy

24、pe 2 DiabetesReducedFibrinolysisComplexdyslipidemiaTG, sdLDL HDLEndothelialDysfunctionChronic systemicInflammationAthero-sclerosis &CHDVisceralObesity一 劍 多 雕45Insulin ResistanceHypertension噻唑烷二酮類藥物對動脈粥樣硬化指標的作用高血糖！HDL 膽固醇！高甘油三酯！高血壓！？脂連素！再狹窄！46噻唑烷二酮類藥物對動脈粥樣硬化指標的作用高血糖！46n = 45基線 HDL = 46.6 mg/dl患者接受 RS

25、G 8 mg/天治療治療周數平均 HDL (mg/dl)012284052647688100042444648505254565860誤差柱 = SE20 %羅格列酮: 對HDL膽固醇水平的長期效應GlaxoSmithKline. Data on file.47n = 45治療周數平均 HDL (mg/dl)012284Efficacy population. Mean SE. *Difference from control arm adjusted for baseline age, gender and pre-existing hypertension at screening. LO

26、CFBeck-Nielsen H, et al. Diabetologia 2005; 8(Suppl 1):A279.+ RSG(n = 176)4.8+ SU(n = 165)2.1+ RSG(n = 160)3.8+ MET(n = 167)1.16543210 sBP (mmHg)Background METBackground SU2.7 (4.8, 0.7) mmHg*P = 0.0092.6 (4.9, 0.4) mmHg*P 0.023.73.51.70.4 dBP (mmHg)+ RSG(n = 176)+ SU(n = 165)+ RSG(n = 160)+ MET(n =

27、 167)Background METBackground SU2.0 (3.3, 0.8) mmHg*P = 0.0023.2 (4.5, 1.9) mmHg*P 0.001RECORD: 用藥12個月后24小時收縮壓和舒張壓的變化Systolic BPDiastolic BP654321048Efficacy population. Mean SERECORD: 篩查時發現有高血壓人群用藥12個月后血壓變化Beck-Nielsen H, et al. Diabetologia 2005; 8(Suppl 1):A279.+ RSG(n = 145)5.0+ SU(n = 138)2.5+

28、RSG(n = 139)4.1+ MET(n = 141)0.96543210 sBP (mmHg)Background METBackground SU2.5 (4.8, 0.2) mmHg*P = 0.0333.2 (5.7, 0.7) mmHg*P 0.01+ RSG(n = 145)4.5+ SU(n = 138)2.4+ RSG(n = 139)4.1+ MET(n = 141)0.56543210Background METBackground SU2.1 (3.5, 0.6) mmHg*P = 0.0053.6 (5.0, 2.1) mmHg*P 0.0001Hypertensi

29、on at screening population. Mean SE. *Difference from control arm adjusted for baseline age and sex at screening Systolic BPDiastolic BP dBP (mmHg)49RECORD: 篩查時發現有高血壓人群用藥12個月后血壓變羅格列酮降低絕經期女性2型糖尿病人血壓(隨即雙盲4mg/day 12week N=31)Diabetes Care 26:3194 200350羅格列酮降低絕經期女性2型糖尿病人血壓(隨即雙盲4mg/d非糖尿病原發高血壓人群的羅格列酮在降血壓作

30、用 (羅格列酮8mg/日,n=90 )51非糖尿病原發高血壓人群的羅格列酮在降血壓作用 (羅格列酮8+ RSG(n = 184)+ SU(n = 201)+ RSG(n = 205)+ MET(n = 198)Background METBackground SURECORD: 治療18個月后與基線相比CRP的變化50403020100Mean change in CRP from baseline (%)4116366Home PD, et al. Diabetologia 2004; 47(Suppl 1):A262.37 (47, 25)%*P 0.00124 (35, 10)%*P 0

31、.001ITT population. Mean SE. *Percent difference from control arm, adjusted for baseline52+ RSG+ SU+ RSG+ METBackground 羅格列酮: 對脂連素 一種具有抗炎、抗動脈粥樣硬化特性的蛋白的影響Yang WS, et al. Diabetes Care 2002; 25:376380.血漿脂連素水平 (g/ml)15201050時間(月)036安慰劑羅格列酮P 0.05P 0.01安慰劑 n = 34; RSG n = 30; 2型糖尿病患者53羅格列酮: 對脂連素 一種具有抗炎、抗

32、動脈粥樣硬化特性的羅格列酮: 對QCA后支架內再狹窄率的影響44.7%11.4%33.3%36%10.6%25.4%*60300再狹窄率 (%)*P 5.6mmol/l)者代謝綜合征發生情況61不同年齡組伴有或不伴有高血糖（FPG5.6mmol/l)者 代謝綜合征人群腦卒中發生率MS_Waist90cmMS_Waist85cmMS_Waist85cm RiskNon_MS0.65%0.63%0.19% 00.63% 11.45% 2MS2.69%2.69%2.18% 3 FBG762 代謝綜合征人群腦卒中發生率MS_Waist0.19伴有或不伴有高血糖代謝綜合征者腦卒中發病危險分析（Logistic Regression,n=42612 stroke=381)自變量SEORPAge(10ys)0.67050.04371.960.0001Sex(M=1)0.67740.11921.970.0001LDL_C(Mm)0.70970.15182.030.0001SMOKE0.07120.12821.070.5788Q20.76260.21502.140.0001Q31.42610.20814.160.0001Q41.97780.22587.230.0001Q52.08480.24048.040.0001Q6Intercept2.1107-10.32500