1、血脂治療新進展趙水平中南大學湘雅二醫院血脂治療新進展趙水平1血脂治療新進展趙水平血脂治療新進展趙水平1Lancet 2012：5歲男孩死于AMI血脂治療新進展趙水平2Lancet 2012：5歲男孩死于AMI血脂治療新進展趙水2012AHA正式倡議：初級預防Primordial prevention：兒童應進行血脂普查血脂治療新進展趙水平32012AHA正式倡議：血脂治療新進展趙水平3NHLBI推薦兒童全面普查血脂An expert panel is recommending that all children, regardless of family history, undergo un

2、iversal screening for elevated cholesterol levels.所有兒童，無論是否有疾病家族史，均應接受全面的膽固醇水平檢測。911歲兒童應接受非高密度脂蛋白膽固醇水平檢測，無需空腹或在空腹狀態下接受血脂水平檢測；超重或有其他危險因素的兒童，應在10歲時接受空腹血糖水平檢測。Sidney Smith presents a status update from the NHLBI CV guidelines血脂治療新進展趙水平4NHLBI推薦兒童全面普查血脂An expert panel兒童全面普查血脂：支持與反對支持反對強烈推薦兒童全面普查血脂，證據等級B級

3、證據來源于觀察性研究、基因自然病史研究、高質量的診斷性研究無隨機對照的RCT研究表明，治療兒童血脂升高，具有長期的心血管獲益，也無長期應用的安全性數據血脂治療新進展趙水平5兒童全面普查血脂：支持與反對支持反對強烈推薦兒童全面普查血經典膽固醇理論的新證據孟德爾隨機研究血脂異常動脈粥樣硬化疾病血脂治療新進展趙水平6經典膽固醇理論的新證據孟德爾隨機研究血脂動脈粥樣血脂治療新進ACC 2012報告Lowering LDL early in life has the potential to reduce coronary heart disease：A Mendelian RCT 血脂治療新進展趙水平

4、7ACC 2012報告Lowering LDL early i孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發現9個與降低LDL-C相關的DNA序列的九個單核苷酸多態性（SNPs）或單序列變化。只要含有其中一個變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接受降LDL的替代組。一級終點：CHD，心血管死亡，MI，冠脈重建懷孕期間篩查存在降低LDL的等位基因（相當于出生就接受降低LDL-C治療其他等位基因長期隨訪是否具有與降低LDL相關的SNPs）或單序列變化冠心病事件結局血脂治療新進展趙水平8孟德爾RCT臨床研究方法研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷早期開始降LDL-C能夠更

5、大程度減少冠心病風險研究結果：所有九個單核苷酸多態性較為一致的每降低LDL-C1 mmol/L (38.7 mg/dl) 就減少了50 - 60的冠心病風險。血脂治療新進展趙水平9早期開始降LDL-C能夠更大程度減少冠心病風險研究結果：所有降LDL-C 的時間點評估的來源調整為降低每38.7mg/dl(1mmol/L) 單位 LDL-CSize (N)ORCHD(95% CI)RRR(95% CI)P(差異)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4 10-19生命晚期他汀研究的薈萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-2

6、6)生命早期 降低 LDL-C (OR : 0.46) 生命晚期 降低 LDL-C 0.44=0.76 比較臨床益處38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)55%RRR55%RRR啟示：降低LDL-C的幅度和持續時間都重要！LDL-C每降低1mmol/L，開始于生命早期的持久降低較生命中后期使用他汀所產生的降低能夠帶來3倍的臨床受益，血脂治療新進展趙水平10降LDL-C 點評估調整為降低每38.7mg/dl(1mmo臨床血脂的現狀強調對高危人群的積極降膽固醇治療。LDL-C盡可能降至低些。降脂藥物應堅持長時間服用。血脂治療新進展趙水平11臨床血脂的現狀強調對高危人

7、群的積極降膽固醇治療。血脂治療新進降脂能防治心腦血管病!為什么？因為動脈粥樣硬化是心腦血管病的主要病理基礎。降脂治療能直接干預動脈粥樣硬化，是目前最為有效的措施。血脂治療新進展趙水平12降脂能防治心腦血管病!為什么？因為動脈粥樣硬化是心腦血管病“膽固醇餡水餃”:動脈粥樣硬化斑塊典型形狀由平滑肌細胞和膠原構成的“纖維帽”主要由膽固醇構成的“脂質核”泡沫細胞侵入動脈內皮下的單核細胞血脂治療新進展趙水平13“膽固醇餡水餃”:動脈粥樣硬化斑塊典型形狀由平滑肌細胞和膠血脂治療新進展趙水平14血脂治療新進展趙水平14ASTEROID StudyNissen SE, et al. JAMA. 2006;29

8、5(13):1556-65.病變最嚴重的10mm節段中粥樣硬化斑塊總體積減少9.1% （P0.001）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊體積百分比減少0.79% （ P0.001 ）整段目標冠狀動脈內粥樣硬化斑塊總體積減少6.8% （ P0.001 ）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥血脂治療新進展趙水平15ASTEROID StudyNissen SE, et alCOSMOS StudyTakayma T, et al

9、. Circ J. 2009;73(11):2110-7.自基線變化的百分比 (%)斑塊體積-5.1%*7.3%*0.8%#管腔體積血管體積*P0.0001, #P0.4673瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg -10-8-6-4-20246810瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥血脂治療新進展趙水平16COSMOS StudyTakayma T, et al. SATURN研究設計1385例患者再隨機化 LDL-C 3.0 mmol/L 和TG 5.65 mmol/L 患者 CAD的臨床證據高脂血癥左主冠狀動脈: 管腔直徑減少50% 1875

10、 歲RSV 20 mg ATV 40 mg RSV 40 mgATV 80 mg篩選期2周治療期104周LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; TG=甘油三酯; CAD=冠心病（coronary heart disease）; RSV=瑞舒伐他汀; ATV=阿托伐他汀Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 11191129. 瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥血脂治療新進展趙水平17SATURN研究設計1385例患者再隨機化 患者 RSV 時間加權的脂質水平和hsCRPRSV 40mg(n=520)AT

11、V 80mg(n=519)PLDL-C (mg/dL)62.6+1.070.2+1.00.01HDL-C (mg/dL)50.4+0.548.6+0.50.01甘油三酯(mg/dL) 120(91,159)110(87,150)0.02LDL-C / HDL-C1.3+0.11.5+0.10.001CRP, mg/L 1.1 (0.5, 2.4)1.0 (0.5, 2.0)0.05Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874中位數瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應

12、癥血脂治療新進展趙水平18時間加權的脂質水平和hsCRPRSV 40mgATV 80mSATURN Study P=0.17(n=520)(n=519)Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874組間比較；*與基線比較(n=520)(n=519)瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥血脂治療新進展趙水平19SATURN Study P=0.17(n=520)(n=SATURN研究點評動脈粥樣硬化疾病進展與LDL之間的相關性以IVUS作為檢測手段，以斑塊負荷為替代終點

13、的研究對于臨床實踐的價值血脂治療新進展趙水平20SATURN研究點評動脈粥樣硬化疾病進展與LDL之間的相關性他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達到LDL-C水平的關系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰劑REVERSAL1阿托伐他汀 80mgREVERSAL1普伐他汀 40mgASTEROID2瑞舒伐他汀 40mg1 Nissen SE et al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al

14、. TBC進展逆轉僅選取了在穩定性冠心病患者中的研究SATURN4 阿托伐他汀 80mgSATURN4 瑞舒伐他汀 40mg瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀未在中國注冊延緩動脈粥樣硬化進展適應癥治療后LDL-C(md/L)1008015060血脂治療新進展趙水平21他汀類IVUS研究中PAV的變化與所達到LDL-C水平的關系現有證據表明人體內動脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關他汀通過大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉斑塊發展血脂治療新進展趙水平22現有證據表明人體內動脈粥樣硬化斑塊可消退血脂治療新進展趙水平既往由于檢測手段限制，只在動粥晚期病變中檢測到大的膽固醇結

15、晶裂隙，（制備標本前膽固醇結晶占據膽固醇結晶裂隙，制備標本過程中由于膽固醇結晶溶解，只留下膽固醇結晶裂隙），因此，既往人們認為膽固醇結晶是動粥病變的晚期改變，對動粥進程影響不大膽固醇結晶裂隙血脂治療新進展趙水平23既往由于檢測手段限制，只在動粥晚期病變中檢測到大的膽固醇結晶高膽固醇喂養小鼠12周，對小鼠主動脈竇節段分別進行蘇木/伊紅染色和共聚熒光染色蘇木/伊紅染色共聚熒光反射鏡紅色：巨噬細胞藍色：DNA染色綠色：膽固醇結晶使用共聚熒光技術，高膽固醇飲食2周后，小鼠主動脈竇節段即發現膽固醇結晶，同時有大量巨噬細胞聚集；正常飲食小鼠未發現膽固醇結晶Duewell P, et al. NATURE,

16、 2010;464:1357-1362正常飲食高膽固醇飲食12周 8周 4周 2周血脂治療新進展趙水平24高膽固醇喂養小鼠12周，對小鼠主動脈竇節段分別進行蘇木/伊紅Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164LDL進入內膜泡沫細胞形成泡沫細胞內形成膽固醇結晶泡沫細胞凋亡，細胞外脂質沉積富含脂質壞死核心的斑塊壞死核心形成反復循環不穩定斑塊的基礎血脂治療新進展趙水平25Journal of Clinical Lipidology動脈滋養血管液態膽固醇系統觸發斑塊破裂伴斑塊內出血較大脂質核心：結晶條刺破纖維帽導致斑塊破裂，同時刺破動脈滋養血管導致斑

17、塊內出血較小脂質核心：結晶條刺入纖維帽導致斑塊侵蝕Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164血脂治療新進展趙水平26動脈滋養血管液態膽固醇系統觸發斑塊破裂伴斑塊內出血較大脂質核YELLOW研究：Reduction in YELlow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy TrialAnnapoorna S Kini, PR Moreno, J Kovacic, A Limaye, ZA Ali, J Sweeny, U Baber, R Mehran, G Dangas, SK SharmaA

18、CC.12 | Chicago | March 2012強化他汀治療能否減少斑塊脂質成分？血脂治療新進展趙水平27YELLOW研究：Reduction in YELlow P背 景 多項大型隨機對照研究顯示他汀在冠心病初級及二級預 防中發揮重要作用1 灰度IVUS檢查顯示他汀對于非閉塞病變可以逆轉斑塊進 展過程2 然而，他汀對于較嚴重狹窄病變（FFR0.8)是否能夠改善斑塊成分或冠脈血流，目前仍不清楚4S, WOSCOPS, CARE, LIPID; REVERSAL, ASTEROID, PROSPECT, CAMELOT, STRADIVARIUS, SATURN血脂治療新進展趙水平28背

19、 景 多項大型隨機對照研究顯示他汀在冠心病初級及二級預 假設：高劑量他汀治療可以減少閉塞病變斑塊內脂質核心 單中心、前瞻隨機單盲研究 擇期PCI的較嚴重狹窄病變患者（在靶血管PCI治療后，對非靶血管進行FFR評估，如果FFR0.8 入選本研究） 標準治療組 vs 強化他汀治療組（瑞舒伐他汀40mg/天） 非靶血管影像學評估：灰度 IVUS、近紅外(NIRS) 主要終點：采用NIRS檢測短期（6-8周）高劑量他汀治療 后，冠脈脂質負荷指數變化 lipid core burden index (LCBI)研究方法血脂治療新進展趙水平29 假設：高劑量他汀治療可以減少閉塞病變斑塊內脂質核心研究方法近

20、紅外光譜分析法(NIRS)DistalProximal血脂治療新進展趙水平30近紅外光譜分析法(NIRS)DistalProximal血脂冠心病雙支或三支病變(n= 87)試驗流程*Optimal medical therapy for all patients 冠脈脂質負荷指數變化 lipid core burden index (LCBI)血脂治療新進展趙水平31冠心病雙支或三支病變試驗流程*Optimal medicalLCBI變化率 LCBIP = 0.04P = 0.09P = 0.05標準強化 Lesion LCBI mLCBI/10mm mLCBI/4mm 血脂治療新進展趙水平3

21、2LCBI變化率 LCBIP = 0.04P = 0.09PBaselineLesion LCBI: 259Follow-upMax10mm LCBI: 511Max4mm LCBI: 802Lesion LCBI: 177Max10mm LCBI: 289Max4mm LCBI: 474Case ExamplePlaque Area 5.6mm2Plaque Area 5.5mm2FFR: 0.78FFR: 0.74血脂治療新進展趙水平33BaselineLesion LCBI: 259FollowJUPITER：在低危患者中再次證實降LDL-C價值無心梗、卒中、血運重建史 LDL-C 13

22、0 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dL血脂治療新進展趙水平34JUPITER：在低危患者中再次證實降LDL-C價值無心梗JUPITER Very Low LDL-C Subgroup DataAdverse event rate per 100,000 person-yearsHsia J et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S499-S500; Abs 1422PlaceboAll RSVP-value vs PlaceboRosuvastatinP-value vs LD

23、L-C not 50 mg/dLLDL-C 50 mg/dLN=8150N=8154N=4000N=4154Myalgia303434940.015370833080.148Muscle weakness3313970.2975033040.033Myopathy49540.81735710.297Peripheral neuropathy2172060.8242112030.910Cognitive impairment1571790.6092461220.048Depression117810110.12512058420.015Anxiety8587120.1147726600.367C

24、ancer125911900.548132210760.127Primary endpoint events per 100,000 person-yearsMajor CV events118363420% (臨床試驗結果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%劑量依賴性引起嚴重肝酶升高發生率低，多數200.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀 (20, 40, 80 mg)瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)洛伐他汀 (20, 40, 80 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40,

25、80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)ALT 3ULN 的發生率(%)瑞舒伐他汀安全性良好 ALT 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度ALT 持續升高：ALT 連續兩次 3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557血脂治療新進展趙水平430.00.51.01.52.02.53.0203040506FDA聲明：放寬他汀類藥物對肝酶監測的要求已修正的標簽刪除了對服用他汀類藥物的患者常規定期監測肝酶的必要性。新標簽推薦應在開始他汀類藥物

26、治療前進行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監測。 FDA認為，他汀類藥物所致嚴重肝損傷罕見，且在個體病人中無法預測。常規定期肝酶監測在發現或預防嚴重肝損傷方面似乎無效血脂治療新進展趙水平44FDA聲明：放寬他汀類藥物對肝酶監測的要求已修正的標簽刪除FDA對他汀藥物說明書更新的主要內容撤銷 他汀藥物說明書中定期監測肝酶的要求更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內容新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增 有關他汀認知方面的信息沒有 對任何他汀的腫瘤安全性 作出調整 血脂治療新進展趙水平45FDA對他汀藥物說明書更新的主要內容撤銷 他汀藥物說明書中定本次FDA新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，是基于以

27、下多篇文獻數據1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et a

28、l. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.本次更改FDA引用文獻相關文獻涉及的他汀類普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新發糖尿病發生風險 Sattar 20101 Rajpathak 20092 Mills 20113 Culver 20124 Ridker 2008 (JUPITER)5增加空腹血糖水平 Sukhija 20096增加糖化血紅蛋白(HbA1c)水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT