1、小兒腹瀉中藥臨床試驗設計與評價技術指南1 范圍本指南提出了中藥治療小兒腹瀉臨床隨機對照試驗的設計與評價的主要方法。本指南適用于中藥新藥及上市后再評價的臨床隨機對照試驗設計，供申辦者/合同研究組織、研究者借鑒與參考。2 概述腹瀉病是一組由多病原、多因素引起的以大便性狀改變和大便次數增多為特點的消化道綜合征，是兒科最常見的疾病之一。在我國，全人口的腹瀉病發病率為0.170.70次/人年，5歲以下兒童則為2.503.38次/人年1。據WHO統計，小兒腹瀉病的全球年發病例數和年致死例數分別達17億和52.5萬，是5歲以下兒童死亡的第二大原因及營養不良的主要原因2。根據中國腹瀉病診斷治療方案3，小兒腹瀉

2、病按病因分為感染性腹瀉和非感染性腹瀉，其中感染性腹瀉包括細菌、病毒、真菌及寄生蟲引起的腸炎和霍亂、痢疾，非感染性腹瀉包括食餌性（飲食性）腹瀉、癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、糖源性腹瀉、非特異性潰瘍性結腸炎等；按脫水程度和中毒癥狀，分輕、中、重3型；按糞便性狀可分為水樣和痢疾樣腹瀉（又稱出血性腹瀉）；按病程分為急性腹瀉、遷延性腹瀉和慢性腹瀉，病程分別在2周以內、2周2個月、2個月以上，WHO將遷延性腹瀉和慢性腹瀉統稱為遷延性腹瀉。急性腹瀉通常呈自限性，即使未經抗感染治療，數天內也可臨床痊愈。其治療目的為預防和糾正脫水、改善癥狀和縮短病程。具體措施除補液、飲食治療和補充鋅劑外，還可采用益生菌、蒙脫石散、

3、消旋卡多曲等藥物治療等。遷延性、慢性腹瀉經久不愈，則會造成營養不良、生長發育障礙等后果，故以祛除病因、恢復胃腸功能以及正常生長發育為治療原則3-8。本指南適用的腹瀉病病種范疇，主要相當于中醫學的“泄瀉”。小兒脾常不足，加之感受外邪、內傷乳食或是脾腎虧虛，導致脾病濕盛，發生泄瀉。主要辨證分型包括風寒瀉、濕熱瀉、傷食瀉、脾虛瀉、脾腎陽虛瀉9。治療以運脾化濕為基本法則，具體包括清腸化濕、祛風散寒、消食導滯、健脾益氣、溫補脾腎等治法10。據文獻資料，中成藥在本病治療中發揮出中醫個體化、多靶點、整體調節的優勢，取得了高等級的循證證據11-13。3術語和定義3.1 食餌性腹瀉主要是由于喂養不當引起的消化道

4、紊亂綜合征，臨床以大便次數增多、大便稀溏夾有食物殘渣且有酸臭為突出表現，常伴有腹痛、哭鬧、嘔吐、睡臥不安等，但患兒一般情況好，無發熱和脫水等癥狀14。3.2 癥狀性腹瀉指發生于其他系統疾病病程中的一類腹瀉病，臨床多以原發病癥狀為主，消化系統癥狀表現為輕型腹瀉，食欲減退，偶有溢乳和嘔吐，大便次數增多14。3.3 過敏性腹瀉指對攝入的食物過敏而引起的腹瀉病，為胃腸道對食物的過敏反應14。3.4 糖源性腹瀉也稱糖不耐受，泛指由糖吸收不良引起的腹瀉病14。4 設計與評價技術要點應根據藥物的組方特點、臨床應用經驗，以及前期研究結果，明確藥物的臨床定位，確定臨床試驗目的及有效性、安全性評價重點，制定具有科

5、學、合理、可行的臨床試驗計劃與方案。4.1 臨床定位小兒腹瀉病單純中藥治療的優勢病種，主要包括：急性水樣（便）腹瀉（主要包括輪狀病毒腸炎、產毒素大腸埃希菌腸炎/急性胃腸炎等）；遷延性和慢性腹瀉（可限定在急性腹瀉后遷延所致者）；食餌性腹瀉（中醫稱傷食瀉）等11-19。根據藥物的作用機制，其有效性評價的研究目標，可從以下兩方面考慮：一是對癥治療，即改善腹瀉癥狀，適用于急性水樣腹瀉或遷延性和慢性腹瀉等，常以腹瀉癥狀的有效率/起效時間等，作為主要評價指標；二是對病治療，即祛除腹瀉病因、縮短病程，適用于急性輪狀病毒腸炎、遷延性和慢性腹瀉或食餌性腹瀉等，多以腹瀉治愈/止瀉時間/率等，作為主要評價終點。4.

6、2 試驗總體設計一般采用隨機、盲法、平行對照、多中心臨床試驗的方法。（1）對照：中藥治療小兒腹瀉病的臨床研究，可以采用安慰劑和/或陽性藥平行對照。其中，急性水樣腹瀉或輪狀病毒性腸炎大多病程自限，無論對癥、對病治療，均可在補液治療的基礎上，采用安慰劑或/和陽性藥對照。優先選擇有充分循證證據支持的中、西藥物為陽性對照藥，如蒙脫石散11，18。（2）分層隨機化：綜合考慮兒童發育生理學和腹瀉發病的年齡特點，可以考慮以1歲、3歲或6歲作為年齡段分層的劃分節點。（3）聯合/加載試驗設計：根據適應癥的臨床特點，選擇液體療法、營養療法、益生菌制劑和/或鋅制劑等作為基礎治療，但應考慮盡量避免或減少這些治療對有效

7、性評價的影響20-23。（4）樣本量估算：確證性試驗的樣本量估算，可以依據前期臨床研究中的有效性數據。一般情況下，不建議按年齡分層估算樣本量。4.3 診斷、分類與辨證標準小兒腹瀉病的診斷標準，建議參照方鶴松小兒腹瀉病學（2009）14。見附錄A。輪狀病毒性腸炎、食餌性腹瀉等特定臨床類型的研究，應選擇或制定以各類型的主要臨床癥狀、體征和實驗室檢查為要點的診斷標準2，3。小兒腹瀉病病因、病情、病程和脫水程度的分類標準，建議參照中國腹瀉病診斷治療方案（1998）3和中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南（2016）5。見附錄B。小兒泄瀉的中醫辨證標準，建議參照本指南項目組依據中醫兒科常見病診療指南（2

8、012）10制定的標準。見附錄C。4.4 受試者的選擇與退出4.4.1 受試人群與入選標準依據適應癥和研究目標，合理選擇受試人群。對癥治療者，應選擇急性水樣腹瀉或遷延性和慢性腹瀉患兒人群；對病治療者，選擇急性輪狀病毒性腸炎、食餌性腹瀉、急性腹瀉后的遷延性和慢性腹瀉等患兒人群。受試者應同時符合小兒腹瀉病診斷標準、分類標準和辨證標準。年齡范圍的合理選擇，主要結合適應證的高發年齡段，一般以6個月5歲（6歲）的足月兒為主。對于縮短急性腹瀉病程的研究，應限定入組時患兒的病程，一般不超過72h。從保護受試者安全的角度出發，還可以限定脫水程度，一般在輕至中度11，16，18。4.4.2 排除標準病例排除標準

9、的制定，主要從藥物的適應癥定位、避免干擾療效評價、保護受試者安全等方面綜合考慮。應除外侵襲性細菌感染性腹瀉/痢疾樣腹瀉，如肉眼所見黏液、膿血便，或糞便鏡檢發現膿/白細胞5個/HP和/或紅細胞3個/HP11，12。應除外其他病因/疾病導致的腹瀉，包括霍亂、痢疾、阿米巴痢疾、傷寒、副傷寒、腸道結核、寄生蟲感染等特殊致病原所致者，先天性巨結腸、短腸綜合征等、先天性腹瀉、吸收不良綜合征（如雙糖酶缺乏）等解剖缺陷或先天因素所致者，炎癥性腸病、胰腺功能不全、囊性纖維化、內分泌疾病、腫瘤、HIV感染、免疫缺陷病等疾病所致者，以及癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、腸易激綜合征、抗生素相關性腹瀉、食物中毒等3，7，8。需

10、要排除合并重度脫水、重度營養不良（如體重/身長低于參考值的第3個百分位數）或水腫16，22，23，以及頻繁嘔吐無法進食者。合并心、肝、腎、消化及造血系統等嚴重原發病，入組前用藥可能嚴重影響有效性評價，對試驗用藥物及其成分過敏，根據研究者的判斷容易造成失訪，也要考慮排除。4.4.3 受試兒童退出（脫落）標準為保護受試者，應制定疾病相關的研究者決定退出標準，主要包括：脫水程度加重、出現中毒癥狀或低血容量性休克相關癥狀或體征、發生或加重營養不良。4.5 給藥方案4.5.1 用法用量應根據試驗藥物特點、既往臨床經驗及前期研究結果，結合研究目的，確定各年齡段給藥的劑量和次數。一般情況下，建議以諸福棠實用

11、兒科學7中的年齡分期為基礎，劃分用藥年齡段。4.5.2 療程對于急性腹瀉，療程一般為37天；對于遷延性和慢性腹瀉，對癥治療一般為57天，對病治療一般為714天或時間更長。4.5.3 基礎治療和合并治療應根據受試者的脫水程度，以低滲口服補液鹽（ORS）或口服補液療法（ORT），甚至靜脈液體療法，作為基礎治療。參照WHO/UNICEF腹瀉病臨床管理指南（2005）4、中國兒童急性感染性腹瀉臨床實踐指南（2016）5，以急性水樣便腹瀉為適應癥或目標載體的研究，均需繼續喂養，以保證充足的能量和營養22。為觀察藥物的“絕對”療效，在充分保證受試者安全的前提下，基礎治療方案中可以不包含具有高等級循證證據支

12、持的藥物（尤其是一線用藥），如鋅制劑、益生菌制劑、腸黏膜保護劑等。試驗中，一般應禁用抗生素，有明確止瀉作用的中、西藥物（包括消旋卡多曲、明膠單寧酸、黃連素等），以及其他同類中藥。也不得配合推拿、捏脊、針灸及中藥外用制劑等物理療法。4.6 有效性評價4.6.1 診斷指標診斷指標主要包括血常規、便常規、大便細菌培養和病毒檢測、血氣分析、血清電解質等。4.6.2 有效性評價指標及觀測時點用于小兒腹瀉病的中藥，無論對癥治療、對病治療，均可通過觀察大便性狀和頻次的歷時性改變，評價療效。對癥治療，通常以治療3天、5天或7天的腹瀉癥狀有效率，作為主要評價終點；對病治療，一般以腹瀉治愈/止瀉的時間/率等，作為

13、主要評價指標。其他指標，如中醫證候療效、止瀉起效時間/率、大便性狀和頻次、大便日排泄總量、日補液量（包括ORS和ORT）、體重、住院時間，以及伴隨癥狀（如發熱、嘔吐、腹痛）等11-16，22-24，一般作為次要評價指標。大便性狀和頻次，以及大便日排泄總量、日補液量、體重，以及伴隨癥狀情況，基線和試驗中每24小時記錄1次，試驗終點評價。腹瀉癥狀有效率、腹瀉治愈（或止瀉）時間/率，試驗終點評價。中醫證候積分/療效，基線、中間訪視點（如有）和試驗終點記錄，試驗終點評價。4.6.3 有效性評價方法腹瀉癥狀有效率的評價，可參照1998年全國腹瀉病防治研討會腹瀉病療效判斷標準的補充建議25，以顯效和有效的

14、合計例數作為分子計算。見附錄D?！爸斡被颉爸篂a”，可以定義為連續2次出現成形便或連續24小時未排便。中醫證候療效評價，建議依據小兒泄瀉癥狀分級量化標準（見附錄E）計算減分率，按二分類資料比較分析，將減分率70%定義為“有效”26。大便性狀變化的評價，可考慮采用國際公認且廣泛應用于兒童群體的Bristol糞便形態量表（Bristol Stool Form Scale，BSFS）27。見附錄F?！爸篂a起效”，可以定義為糞便性狀的Bristol糞便形態分級減輕至少一級?！按蟊阈誀罨謴驼！笨啥x為BSFS恢復至第14級。4.7 安全性觀察除血、尿、便常規及肝腎功能、心電圖等常規指標6外，觀察用于小

15、兒腹瀉病中藥的安全性，還應包括以下指標：因腹瀉病易出現電解質和酸堿平衡的紊亂，應考慮監測血清電解質（血清K+、Na+、Cl-、Ca2+），做血氣分析（CO2CP、BE）；小兒慢性腹瀉適應癥的療程較長，必要時應增加生長發育指標，如身高和體重等；根據品種的毒性靶器官和前期研究基礎，選擇相應的安全性指標或增加檢測的次數。對于上述安全性指標的觀測時點，一般在基線、治療結束2個時點進行。4.8 試驗流程小兒急性腹瀉病自然病程短，一般無法設置導入期。應根據研究目的、指標觀測需要及試驗用藥物的作用特點，合理設定治療觀察期。一般急性腹瀉為37天；遷延性和慢性腹瀉，對癥治療為57天，對病治療為714天或時間更長

16、。治療觀察期較長者，可以考慮設計若干個中間訪問時點。對癥治療藥物，一般無需設計隨訪期；對病治療藥物，需在止瀉后至少觀察24小時16，22，23。4.9 試驗的質量控制為提高受試者依從性和數據記錄的準確性，推薦使用受試者日志。因受試人群以6個月5歲兒童為主，受試者日志應由監護人記錄。記錄內容可包括大便性狀和頻次，大便日排泄總量、日補液量、體重，以及伴隨癥狀等情況。4.10 兒童臨床試驗相關的倫理學要求小兒腹瀉病多見于嬰幼兒及學齡前兒童，知情同意的過程應由其父母或法定代理人代理，但研究者應在受試兒童能夠認知的范圍內盡可能尊重兒童的意愿。遵照中華人民共和國民法總則，8歲的受試兒童必須與監護人共同簽署

17、知情同意書。5 說明本指南適用的小兒腹瀉病病種，如急性水樣便腹瀉、慢性遷延性腹瀉，食餌性腹瀉，均屬于中醫學小兒泄瀉及其風寒證、濕熱證、脾虛證、脾腎陽虛證、傷食證等范疇，單純中藥療效較好。由侵襲性細菌引起的腹瀉病，以痢疾樣腹瀉為主要癥狀，屬于中醫學痢疾、腸澼范疇，臨床上常與抗生素聯合治療，因除腹瀉癥狀外還需同時進行病原學評價，本指南尚不適用。適用于單純中藥治療的小兒腹瀉病臨床定位，不外乎對癥治療（改善腹瀉癥狀）和對病治療（縮短腹瀉病程）兩個方向。根據中藥的多靶點作用機制和特點，一種中藥制劑可能同時具有上述兩方面療效或有所側重，可以依據藥效學研究結果明確試驗目的，合理選擇評價指標。小兒腹瀉病高發于

18、嬰幼兒。本指南建議，受試人群應以6個月5歲（6歲）的足月兒為主。鑒于1歲以內嬰兒消化系統發育尚未完善，且處于食物轉換階段，易發腹瀉，且病因復雜，如對糖的不耐受、添加輔食不合理、病原微生物感染等。因此，受試對象的年齡選擇，通常也以滿1歲為下限。若受試對象包括6個月1歲嬰兒，則應考慮作年齡分層。附錄A（資料性附錄）小兒腹瀉病的診斷標準錄自方鶴松小兒腹瀉病學（2009）14。（1）必備條件：大便性狀異常改變，呈稀便、水樣便、黏液便或膿血便。（2）輔助條件：大便次數異常增多，每日3次。診斷說明：第一條必須具備，第二條輔助條件，只要大便性質異常，每日1次也算腹瀉?。蝗绻蟊阈再|正常，即使每日大便3次以上

19、也不算腹瀉病。附錄B（資料性附錄）小兒腹瀉病臨床分類標準錄自中國腹瀉病診斷治療方案（1998）3和中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南（2016）5。B.1 病程分類（1）急性腹瀉?。翰〕淘?周以內。（2）遷延性腹瀉：病程在2XX2個月。（3）慢性腹瀉：病程在2個月以上。B.2 病情分類（1）輕型：無脫水、無中毒癥狀。（2）中型：有些脫水或有輕度中毒癥狀。（3）重型：重度脫水或明顯中毒癥狀（煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體溫不升、外周白細胞計數明顯增高等）。B.3 病因分類腹瀉病可分為感染性、非感染性兩大類。（1）感染性腹瀉，包括霍亂、痢疾、其他感染性腹瀉（可稱腸炎）。（2）非感染性腹

20、瀉，包括食餌性（飲食性腹瀉）、癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、其他腹瀉。B.4 臨床診斷根據腹瀉病程、大便性狀、大便的肉眼和鏡檢所見、發病季節、發病年齡、及流行情況，估計最可能的診斷。（1）急性水樣便腹瀉，多為輪狀病毒或產毒素性細菌感染。小兒尤其是2歲以內嬰幼兒，發生在秋冬季節，以輪狀病毒腸炎可能性大；成人發生在56月份要考慮成人型輪狀病毒腸炎；發生在夏季以產腸毒性大腸桿菌（ETEC）腸炎可能性大。（2）水樣便或米湯樣便，腹瀉不止伴有嘔吐，迅速出現嚴重脫水，要考慮霍亂。（3）病人糞便為黏膿或膿血便，要考慮為細菌性痢疾；如血多膿少、呈果醬樣，多為阿米巴痢疾。此外，應考慮侵襲性細菌感染，如侵襲性大腸桿菌腸

21、炎、空腸彎曲菌腸炎或沙門菌腸炎等。B.5 病因診斷（1）在未明確病因之前，統稱為腹瀉病，病原明確后應按照病原學進行診斷，如細菌性痢疾、阿米巴痢疾、霍亂、鼠傷寒沙門菌腸炎、致瀉性大腸桿菌腸炎、空腸彎曲菌腸炎、輪狀病毒、腸腺病毒、小圓病毒、冠狀病毒以及成人型輪狀病毒腸炎、藍氏賈弟鞭毛蟲腸炎、隱孢子蟲腸炎、真菌性腸炎等。（2）非感染性腹瀉可根據病史、癥狀及檢查分析，診斷為食餌性腹瀉、癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、非特異性潰瘍性結腸炎、糖源性腹瀉等。B.6 脫水的評估對于腹瀉病患兒進行有無脫水和電解質紊亂的評估。脫水程度的分度與評估，見表B.1。表B.1 急性腹瀉病患兒在不同脫水程度的表現脫水表現輕度中度重

22、度丟失體液占體重比例（%）3551010精神狀態稍差煩躁、易激惹萎靡、昏迷皮膚彈性尚可差極差，捏起皮膚回復2s口唇稍干、口渴干燥明顯干燥前囟、眼窩稍凹陷凹陷明顯凹陷肢端溫度正常稍涼四肢厥冷尿量稍少明顯減少無尿脈搏正常增快明顯增快血壓正常正?；蛏越到档突蛐菘烁戒汣（資料性附錄）小兒泄瀉的中醫辨證標準本指南項目組制定。C.1 風寒瀉（1）主癥：大便清稀，夾有泡沫，臭氣不甚。（2）次癥：腸鳴腹痛；惡寒發熱；鼻流清涕；咳嗽。（3）舌脈指紋：舌質淡，苔薄白；脈浮緊或指紋淡紅。具備主癥+次癥至少2項，參考舌脈指紋，即可辨證。C.2 濕熱瀉（1）主癥：大便水樣，或如蛋花湯樣，瀉勢急迫，量多次頻，氣味穢臭，或

23、夾少許黏液。（2）次癥：腹痛陣作；發熱；煩躁哭鬧；口渴喜飲；食欲不振；惡心嘔吐；小便短黃。（3）舌脈指紋：舌質紅，苔黃膩；脈滑數或指紋紫。具備主癥+次癥至少4項，參考舌脈指紋，即可辨證。C.3 傷食瀉（1）主癥：大便稀溏，夾有乳凝塊或食物殘渣，氣味酸臭，或如敗卵。（2）次癥：脘腹脹滿；便前腹痛，瀉后痛減，或腹部脹痛拒按；噯氣酸餿；嘔吐；不思乳食；夜臥不安。（3）舌脈指紋：舌苔厚膩，或微黃；脈滑實或指紋滯。具備主癥+次癥至少3項，參考舌脈指紋，即可辨證。C.4 脾虛瀉（1）主癥：大便稀溏，色淡不臭，時輕時重。（2）次癥：常食后即瀉；面色萎黃；形體消瘦；神疲倦怠。（3）舌脈指紋：舌淡苔白；脈緩弱或

24、指紋淡。具備主癥+至少次癥2項，參考舌脈指紋，即可辨證。C.5 脾腎陽虛瀉（1）主癥：久瀉不止，大便清稀，澄澈清冷，完谷不化。（2）次癥：脫肛；形寒肢冷；面白無華；精神萎靡；寐時露睛；小便色清。（3）舌脈指紋：舌淡苔白；脈細弱或指紋色淡。具備主癥+次癥至少3項，參考舌脈指紋，即可辨證。附錄D（資料性附錄）小兒腹瀉病療效判定標準1998年全國腹瀉病防治研討會腹瀉病療效判斷標準的補充建議25。D.1 急性腹瀉病（1）顯效：治療72小時內糞便性狀及次數恢復正常，全身癥狀消失。（2）有效：治療72小時內糞便性狀及次數明顯好轉，全身癥狀改善明顯。（3）無效：治療72小時內糞便性狀、次數及全身癥狀均無好轉

25、甚至惡化。D.2 遷延性與慢性腹瀉（1）顯效：治療5天內糞便性狀及次數恢復正常，全身癥狀消失。（2）有效：治療5天內糞便性狀及次數明顯好轉，全身癥狀明顯改善。（3）無效：治療5天內糞便性狀、次數及全身癥狀無好轉甚至惡化。附錄E（資料性附錄）小兒泄瀉癥狀分級量化標準本指南項目組制定。表E.1 基于中醫證候的小兒泄瀉癥狀分級量化標準癥狀體征正常輕中重大便次數每日2次每日35次每日610次每日10次糞便性狀軟便或干便溏便稀水便水樣便腹痛無疼痛較輕疼痛較重疼痛劇烈發熱137.237.337.93838.538.5流清涕無偶有流涕間斷流涕持續流涕，量多咳嗽無偶有咳嗽間斷咳嗽晝夜頻繁咳嗽，影響休息和睡眠煩

26、躁哭鬧無偶有哭鬧時有無故哭鬧晝夜煩躁哭鬧口渴無口微渴口渴口渴欲飲食欲不振無不思進食厭惡進食拒食惡心嘔吐無惡心每日嘔吐13次每日嘔吐3次小便短黃無尿色偏黃尿量或次數減少，色黃尿量或次數明顯減少，色深黃脘腹脹滿無輕度腹脹，平臥低于胸部腹部脹滿，平臥平于胸部腹部脹滿明顯，平臥高于胸部噯氣酸餿無偶有時有頻繁夜臥不安無偶有時有頻繁形體消瘦2無低于均值/中位數低于均值/中位數減1個標準差低于均值/中位數減2個標準差神疲倦怠無精神稍差精神疲倦精神萎靡形寒肢冷無手足不溫四肢發涼形寒肢冷脫肛無有面色無華無有寐時露睛無有小便色清無有注：指診前24h最高腋溫；體重低于同性別同身長（高）的程度。附錄F（資料性附錄）糞

27、便形態分級量表Bristol糞便形態量表（BSFS）由Lewis 和Heaton于1997年研發27。表F.1糞便形態分級量表（BSFS）圖譜描述分離的硬塊，堅果樣，難以排泄呈香腸狀，但由多個塊狀物組成干裂的香腸狀呈香腸狀或蛇狀，質地光滑而柔軟邊緣清晰的軟團塊，容易排泄邊緣不齊的軟塊，泥漿狀大便水樣便，無固體塊，完全為液態BSFS1級2級3級4級5級6級7級參考文獻1林玫，董柏青.感染性腹瀉流行病學研究近況J.中國熱帶病，2008，8，（4）:675-677.2WHO. Diarrhoeal disease: Fact sheetEB/OL.2017-5. HYPERLINK :/who.in

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