1、尿酸與心腎疾病【摘要】血清尿酸程度不僅與腎臟疾病有關，而且可能是腎臟疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥也可能是心血管疾病及高血壓的獨立風險因素。動物模型的建立證明，尿酸可能誘發腎臟微血管病變，從而引起內皮細胞功能變化，最終導致冠脈病變和高血壓的發生。【關鍵詞】尿酸;腎臟疾病;心血管疾病從19世紀后期開場，痛風與高血壓、糖尿并腎臟疾病及心血管疾病的關系就一直被觀察。早期的研究者，如frederikahed，alexanderhaig和nathansithdavis等猜測，尿酸可能是高血壓或腎臟疾病的原因之一1。直到20世紀50年代中期，尿酸和心血管疾病之間的關系才被重新注意。從那時起，許多流行病學研

2、究報道了血清尿酸程度和各種心血管疾病的關系1。這些關系的重要性仍存在爭議。雖然目前并沒有公認，無病癥高尿酸血癥患者應進展治療，以降低心腎疾病風險。但隨著有關尿酸影響心腎疾病的報道的增多，我們認為有必要進展臨床試驗，以確定降低尿酸程度是否可以預防或治療心腎疾玻1尿酸和心腎疾勃孰因孰果?1.1尿酸和心血管疾病在18世紀，siralfredgarrd首次證明，痛風與血漿中尿酸程度有關。frederikakbarhaed首次提出尿酸可能導致高血壓。隨后，許多有關痛風與高血壓、肥胖癥或心血管疾病關系的報道出現。確實，在沒有降低尿酸程度的藥物的年代，大約70%的痛風病人都偏肥胖，50%有高血壓，90%有不

3、同程度的心臟疾病2。這樣，痛風似乎就是心血管疾病的一個重要危險因素。也有流行病學研究證明，尿酸并非是心血管疾病的獨立風險因素3。有學者認為，那些證明尿酸是獨立因素的研究并沒有充分控制好其它風險因素。而且，假如尿酸是風險因素，那么它誘發疾病的機制應當很明顯才對。另外，其他學者認為，尿酸的主要功能之一是抗氧化，而這是有益于心血管疾病的4。所以，很多專家推斷，心血管疾病患者，他們尿酸程度的升高可能只是因為一些常見因素，比方腎小球濾過率減孝高胰島素血癥、腎血管收縮或使用利尿劑(這些因素能減少腎臟尿酸的排泄)或飲酒過量、組織缺血或氧化應激(這些因素可增加尿酸的生成)1。1.2尿酸和腎臟疾病有關尿酸程度和

4、腎臟疾病之間的關系也存在類似爭議。在還沒有降低尿酸程度的藥物之前，有痛風的病人50%以上都有腎功能不全，尸體解剖時100%有腎臟疾病2。痛風病人的腎臟損傷有一些特點，即嚴重的小動脈硬化、腎小球硬化癥及腎間質纖維化，且常伴有腎外髓的尿酸結晶。“痛風性腎脖即由此而來。然而，腎臟損傷源于尿酸結晶的想法似乎也并不完美，因為尿酸結晶是病灶性的，這不能很好的解釋痛風疾病分散性的特點。而且，痛風性腎病最典型的結果，即嚴重的小動脈硬化和腎小球硬化癥，并不能區別于長久高血壓或年齡所造成的類似病癥1。因此，在過去30年里，人們普遍認為尿酸不是腎臟疾病的風險因素。2尿酸和心腎疾勃重新評價一些很好地控制了其它很多危險

5、因素的研究說明，尿酸可能是誘發心血管和腎臟疾病的獨立因素5。動物模型和細胞培養的實驗也證明了尿酸可能誘發心血管和腎臟疾病的機制1。而且，臨床初期試驗也報道了降低尿酸程度有益于心血管和腎臟疾病6。由此，人們開場重新評價尿酸在心腎疾病中的作用。2.1高尿酸血癥性高血壓近來，實驗和臨床研究都支持高尿酸可能導致高血壓的觀點。比方高尿酸血癥能增加5年內高血壓發病的風險7，8。高尿酸血癥常發生在前期高血壓1，尤其當出現微量蛋白尿的時候9。高尿酸(330ll-1)幾乎存在于90%的原發性高血壓成人組，而在繼發性高血壓成人組，尿酸程度明顯較低10。這些研究說明，高尿酸血癥可能并非源于高血壓，并不只是高血壓的一

6、個繼發結果。初步臨床試驗也支持尿酸對早發型原發性高血壓的作用。在一項研究中，對一組有高尿酸血癥的成年高血壓患者應用別嘌呤醇降低血壓，另一組給予撫慰劑。結果，用別嘌呤醇組血壓降低，而且降低幅度與大部分降壓藥效果類似。應用別嘌呤醇后，尿酸程度降低至小于300ll-1時，86%的患者血壓變為正常(22人中有19人)，相比之下，應用撫慰劑者只有3%(30人中有1人)恢復正常6。輕度高尿酸血癥動物模型的建立，直接證明高尿酸可能導致高血壓。給予大鼠尿酸酶抑制劑，尿酸程度增加，幾周后高血壓形成11。在這種動物模型中，血壓程度直接與血清尿酸程度有關，而且在應用黃嘌呤氧化酶抑制劑以減少尿酸生成，或應用尿酸排泄藥

7、后都出現血壓降低。研究也說明，高血壓的形成歸因于尿酸誘發的腎血管收縮，而后者是血管內皮細胞n含量減少及腎素-血管緊張素系統激活的結果。同樣，在人體也證明，高尿酸程度與內皮功能障礙及血漿腎素活性增加有關1。高尿酸血癥模型建立后一段時間，大鼠發生了微血管腎臟玻微血管腎臟病的組織學病變類似小動脈硬化，后者是原發性高血壓的典型損傷12。在應用利尿劑降低了血壓時，這種微血管病變仍在進展。研究證明，一方面，尿酸能誘發血管平滑肌細胞增殖，炎癥，氧化應激及部分腎素-血管緊張素系統的激活13。另一方面，它也能抑制內皮細胞增殖、遷移，誘發其凋亡14。因此，明顯增加的尿酸不僅可能加速內皮細胞損耗，而且會阻礙組織的恢

8、復過程。微血管病變及尿酸對內皮細胞和血管平滑肌細胞的直接作用說明，尿酸可能并非依賴于高血壓，而是單獨引起微血管玻腎臟微血管損傷可能是尿酸引發高血壓的另一種機制。例如，應用血管緊張素ii或阻斷n合成，從而控制尿酸程度正常的大鼠，同樣可以誘發出相似的微血管損傷。一旦這種損傷被誘發，鹽敏感性高血壓便形成。這時，即使停頓灌流血管緊張素ii或不再阻斷n的合成，高血壓仍持續存在1。2.2尿酸和腎臟疾病實驗和臨床研究都說明，即使沒有尿酸結晶的沉積，高尿酸本身也可能導致腎臟疾玻有研究顯示，增高尿酸程度可能引起新的腎臟疾病，也可能惡化原有的腎臟疾病1。除去腎內出現尿酸結晶，高尿酸引起大鼠的主要損傷是腎小球硬化，

9、組織纖維化和小動脈硬化，這些都類似于痛風性腎病的情況。損傷機制似乎與腎入球小動脈病變有關，后者使腎臟自主調節功能受損，從而導致腎性高血壓15。最近，流行病學研究也證明，尿酸可能會引起腎臟疾玻比方，對腎功能正常的受試者來說，尿酸程度增加可能預示其腎功能損傷和微量蛋白尿的發生。未出現蛋白尿病癥的i型糖尿病人，其腎小球濾過功能受損也與尿酸增加有關9，16。降低尿酸程度可能減慢腎臟疾病進展，尤其對伴有高尿酸血癥的病人。siu等報道有細微腎疾病(慢性腎病3期)的患者，治療其無病癥的高尿酸血癥能延遲疾病進展18。同樣地，kanbay等也報道，治療無病癥高尿酸血癥能改善腎功能9。3其它與高尿酸血癥有關的心血

10、管疾病高尿酸血癥與外周血管并頸動脈疾病及冠脈血管病，休克、前兆子癇及血管性癡呆的發生親密相關13。尿酸和心血管事件的關系尤為親密，特別是有高心臟病風險的患者或女性19。但尿酸和這些疾病間是否存在因果關系仍未確定。4結語我們闡述的初步研究中，用別嘌呤醇降低尿酸程度能改善高血壓，但對于嚴重的或更長期的高血壓是否有效并不清楚。我們也不清楚，別嘌呤醇的這種作用是歸于尿酸的減少還是黃嘌呤氧化酶相關氧化劑的減少。雖然實驗證明了降低尿酸的治療效果，但內皮功能的改善只出如今應用別嘌呤醇的患者11，其它同樣有高尿酸血癥和心衰或糖尿病的人，他們承受其它藥物來降低尿酸，卻并沒有產生類似效果20。可能的解釋就是在降低

11、細胞內尿酸程度上，黃嘌呤氧化酶抑制劑比其它藥物更有效。因此，它也更能影響血管內皮細胞的活性。我們也需要更好的理解尿酸的生物功能，這很可能與心血管疾病有關。尿酸有抗氧化的功能21,后者是一些神經性疾病的保護機制，比方多發性硬化癥和帕金森玻相反，尿酸也是一種促氧化劑，比方，它在降解過程中能生成自由基，或者激活nadph氧化酶。另外，通過對t細胞的作用，尿酸也能刺激天然免疫，而t細胞對鹽敏感性高血壓的發病有一定作用22。這樣，尿酸在心血管病的發生中可能仍舊有許多未確定的作用。【參考文獻】1feigdi,kangdh,jhnsnrj.uriaidandardivasularriskj.nengljed

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