1、關(guān)于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理第1頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四定義：作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。從作用表現(xiàn)看 擬似傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能 拮抗傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能從作用部位看 植物（自主）神經(jīng) 交感神經(jīng) 副交感神經(jīng) 運動神經(jīng) 突觸第2頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四一.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖分類 自主神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng) 副交感神經(jīng) 運動神經(jīng)系統(tǒng)支配心、平、眼、腺支配骨骼肌第3頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第4頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用點在于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)（transmitter

2、)和受體(receptor)。第5頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四二.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體（一）遞質(zhì)1.遞質(zhì)學說 神經(jīng)與神經(jīng)、神經(jīng)與肌肉間沖動的傳遞是化學傳遞？還是電傳遞？1878年Langlery提出興奮的傳導可能通過分泌興奮性物質(zhì)，但缺乏實驗依據(jù)。1921年Loewi通過著名的雙蛙心實驗闡明迷走神經(jīng)興奮時必定釋放了一種物質(zhì)，這種物質(zhì)使另一蛙心也受到抑制。1926年被證實為Ach。1946年von Euler證實交感神經(jīng)末梢釋放的是去甲腎上腺素。第6頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第7頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四

3、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分：膽堿能神經(jīng) 交感、副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（掌汗腺） 運動神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng) 大多數(shù)交感神經(jīng)第8頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四2.傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu) 突觸前膜 突觸間隙(synapse) 突觸后膜第9頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第10頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四3.傳出神經(jīng)遞質(zhì)的合成與貯存（1）去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)生物合成和貯存 合成： 酪氨酸羥化酶 多巴脫羧酶 多巴胺羥化酶 酪氨酸 L-多巴 多巴胺 NA貯存場所：囊泡囊

4、泡沿著神經(jīng)微管以快軸漿轉(zhuǎn)運機制向末梢轉(zhuǎn)運。第11頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（2）乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)生物合成和貯存合成：原料 乙酰CoA、膽堿 膽堿乙酰化酶乙酰CoA +膽堿 Ach + CoA 線粒體 囊泡第12頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四4.傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（1）胞裂外排(exocytosis)（2）量子化釋放(quantal release) 。（3）其他機制 A.溢流 其濃度低于閾值 B.藥物置換 足以產(chǎn)生效應 第13頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四5.傳出神經(jīng)遞質(zhì)作用的滅活（

5、1）Ach 的滅活 主要被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AchE）所水解。 AchE 存在于突觸前膜、突觸間隙中，AchE Ach106/min。 AchE Ach 膽堿 +乙酸第14頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（2）NA的滅活A.攝取-1（uptake-1,貯存型攝取）突觸前膜的重攝取占釋放量的7595%，B.攝取-2（uptake-2,代謝型攝取） 非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等的重攝取，被胞內(nèi)的COMT、MAO所破壞。第15頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第16頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期

6、四第17頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（二）受體1.受體的命名 根據(jù)與之特異性結(jié)合的遞質(zhì)而命名。能與Ach 結(jié)合的受體稱膽堿受體；能與NA結(jié)合的受體稱腎上腺素受體。第18頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四膽堿受體 毒蕈堿型（M） M1 神經(jīng)節(jié)、CNS、胃壁細胞 M2 心臟、CNS、突觸前膜 M3 外腺、平滑肌、內(nèi)皮、 M4 外腺、平滑肌、CNS M5 CNS 煙堿型（N） NN(1) 神經(jīng)節(jié) NM(2) 骨骼肌第19頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四腎上腺素受體 受體 1（A、B、D） 2（A、B、C） 受體 1 心臟 2

7、血管、支氣管 3 脂肪細胞第20頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（三）遞質(zhì)釋放的受體調(diào)節(jié)傳出神經(jīng)突觸前膜上的受體可以調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放。突觸前膜上的2、M1、DA等受體對遞質(zhì)釋放起負反饋作用；2起正反饋作用。調(diào)節(jié)方式：1.自身調(diào)節(jié)：2.相互調(diào)節(jié)：第21頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四三.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機體的多數(shù)器官都接受交感和副交感神經(jīng)的雙重支配，而這兩類神經(jīng)興奮時所產(chǎn)生的作用往往又是相互拮抗的，當兩類神經(jīng)同時興奮時，則占優(yōu)勢的神經(jīng)效應會顯現(xiàn)出來。占優(yōu)勢：心血管系統(tǒng) 交感神經(jīng) 胃腸道等 副交感神經(jīng)第22頁，共76頁，2022年，5月20日，1

8、9點7分，星期四四.傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及分類1.基本作用： 直接作用 膽堿受體 激動藥 拮抗藥 腎上腺素受體 激動藥 拮抗藥 間接作用 影響遞質(zhì)釋放 影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運和貯存 影響遞質(zhì)的滅活第23頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四2.藥物的分類：按作用性質(zhì)（激動或拮抗受體）及對不同受體的選擇性而分類。第24頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第六章 擬副交感神經(jīng)藥膽堿受體激動藥：與膽堿受體結(jié)合，激動受體，產(chǎn)生與Ach相似的作用。按對膽堿受體亞型的選擇性，可分 M、N激動藥 M激動藥 N激動藥第一節(jié) 膽堿受體激動藥第25頁，共76頁，2022年，5月

9、20日，19點7分，星期四一 、M、N激動藥 乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，化學性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解，屬季胺，脂溶性低，在體內(nèi)可被AchE迅速水解，故除作為藥理學工具藥外，無臨床意義。一.作用 1. M樣作用 心：(+)M-R Hr 傳導 肌力 血管（+）內(nèi)皮M-R EDRF BP 整體 BP 交感（+）第26頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四 平滑肌 （+）支氣管 支氣管痙攣 （+）胃腸道 胃腸蠕動 眼： （+）瞳孔括約肌 瞳孔縮小 （+）睫狀肌 睫狀肌收縮 腺體：分泌增加第27頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期

10、四2. N樣作用 劑量較大 全部交感、副交感、運動神經(jīng)興奮，腎上腺皮質(zhì)分泌腎上腺素。表現(xiàn)：胃腸道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+） 心血管（+） BP 骨骼肌（+）3.中樞作用 不易通過BBB，靜脈注射無中樞作用，但椎動脈注射Ach，腦電圖可見興奮波。第28頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四二、 M受體激動藥 毛果蕓香堿(pilocarpine)水溶液穩(wěn)定，屬叔胺，脂溶性大。（一）藥理作用： 能選擇性激動M受體，產(chǎn)生M樣作用，對眼、腺體作用最明顯。1.眼：縮瞳：虹膜上兩種平滑肌 M 縮瞳 擴瞳 降低眼壓： 調(diào)節(jié)痙攣（+）環(huán)狀肌M-R，睫狀懸韌帶松弛，適合看近物。第29頁，共7

11、6頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第30頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第31頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四2.腺體：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明顯。（二）臨床應用1.眼科 青光眼 閉角型效果好 虹膜炎2.口腔干燥（三）不良反應 較少。過量可出現(xiàn)類似毒蕈堿中毒。第32頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四三、N受體激動藥 煙堿（nicotine） 興奮神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N受體，產(chǎn)生廣泛、復雜的效應。無臨床價值。第33頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第二節(jié)抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥

12、 一 抗膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥與Ach相似，與AchE 結(jié)合，且較牢固，水解較慢，抑制了AchE ，使膽堿神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿的作用。根據(jù)對膽堿酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明 難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類第34頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四膽堿酯酶（cholinesterase）是一種糖蛋白，以同工酶形式存在于體內(nèi) 部位 特點乙酰膽堿酯酶 神經(jīng)末梢、終板 特異性高、作用強 假性膽堿酯酶 膠質(zhì)細胞、肝腎 特異性低 血漿等第35頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四AchE 的兩個活性中心 陰離子部分 酯解部分 Ac

13、hE Ach 膽堿 +乙酸整個過程80微秒1分子AchE 每分鐘水解3 105個Ach第36頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第37頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第38頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四一.易逆性抗膽堿酯酶藥（一）藥理作用眼胃腸道骨骼肌腺體心血管第39頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（二）臨床應用1.重癥肌無力2.手術(shù)后腹脹氣和尿潴留3.青光眼4.競爭性肌松藥中毒的解救5. 阿爾茨海默病第40頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（一）新斯的明（neostigmine

14、)為人工合成品，屬季胺，脂溶性小。1.藥理作用特點：（1）脂溶性小 口服吸收不規(guī)則 不易進入眼前房 不通過BBB（2）對腺體、心血管、支氣管興奮作用較弱；（3）對胃腸道、膀胱平滑肌興奮作用較強；第41頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（4）對骨骼肌興奮作用最強。 抑制AchE Ach破壞 促進運動神經(jīng)釋放Ach 直接興奮N2-R2.臨床應用（1）重癥肌無力 自身免疫性疾病（2）腹脹氣、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動過速（4）對抗非除極化型肌松藥 筒箭毒堿中毒第42頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四3.不良反應 較少可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫。禁忌癥

15、：機械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘等。（二）其他易逆性抗膽堿酯酶藥1.吡斯的明（pyridostigine）2.安貝氯銨（abenoniu chloride）3.加蘭他敏（galanthain）用于治療重癥肌無力第43頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（二）毒扁豆堿（physostigine） 為叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通過BBB，可透入眼前房，作用機制與新斯的明相似。臨床常用于眼科，作用與毛果蕓香堿相似，治療青光眼，作用較毛果蕓香堿強而持久。注意滴眼時壓迫內(nèi)眥以防流入口中。抗膽堿藥物中毒第44頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四一.難逆性抗膽

16、堿酯酶藥有機磷酸酯類可與AchE 牢固結(jié)合而產(chǎn)生毒性作用。主要為殺蟲劑：敵百蟲（dipterex）樂果（rogor）馬拉硫磷（malathion）敵敵畏（DDVP）等少數(shù)用于戰(zhàn)爭：沙林（sarin）塔崩（tabun）第45頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四1.毒理作用有機磷酸酯類與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是與AchE 結(jié)合更牢固，結(jié)果使AchE 失去水解Ach的能力，導致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀。磷酰化AchE 隨時間的推移，可發(fā)生自身脫烷氧基反應生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化AchE 即“老化”。第46頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四2.

17、中毒途徑和體內(nèi)過程 胃腸道 誤食、自殺、毒殺 呼吸道 農(nóng)藥廠 皮膚、粘膜吸收后分布全身，肝臟濃度較高，大部分經(jīng)腎排泄。3.急性中毒 輕：以M癥狀為主根據(jù)中毒癥狀分 中：M、N癥狀 重：除M、N癥狀，CNS癥狀第47頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（1）M樣癥狀 眼：瞳孔縮小 腺體：流涎、大汗淋漓，嚴重口吐白沫。 平滑肌：呼吸道痙攣 呼吸困難 胃腸道（+） 腹痛、腹瀉。 膀胱逼尿肌（+）尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降第48頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（2）N樣癥狀所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體運動終板的NM受體均被激動。副交感激

18、動表現(xiàn)與M樣作用一致；交感興奮常表現(xiàn)（+）心（+）血管，BP升高；NM受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫第49頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（3）中樞癥狀有機磷酸酯類可使腦內(nèi)的Ach含量增高而影響中樞神經(jīng)，表現(xiàn)先興奮（煩躁不安、譫語、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循環(huán)衰竭。4.急性中毒的解救原則（1）消除毒物以免繼續(xù)吸收 皮膚：用清水、肥皂水清洗 口：洗胃 2%NaHCO3 敵百蟲除外 導瀉 MgSO4第50頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（2）解毒對癥：M癥狀 須及早足量反復注射阿托品，對抗M癥狀，消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀。達“阿托品化”維持48小

19、時。N癥狀：需與膽堿酯酶復活藥第51頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四三、膽堿酯酶復活藥(cholinesterase reactvators)是一類能使已被有機磷酸酯類抑制的AchE 恢復活性的藥物。常用的碘解磷定和氯解磷定，二者為肟類化合物。 碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）1.解毒機制（1）PAM +磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM（2）PAM +有機磷酸酯類 磷酰化PAM 第52頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四2.臨床應用與阿托品合用治療有機磷酸酯類中毒。PAM對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷等療效較好； 對敵百蟲、敵敵

20、畏療效稍差 對樂果無效，且易引起苯中毒。PAM不能對抗體內(nèi)堆積的Ach，故須與阿托品合用，且二者有協(xié)同效應。氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)第53頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第七章 膽堿受體阻斷藥能與膽堿受體結(jié)合，無內(nèi)在活性，阻礙Ach與膽堿受體結(jié)合。 M受體阻斷藥：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿 N受體阻斷藥 N1受體阻斷藥：美加明 N2受體阻斷藥：琥珀酰膽堿、筒箭毒堿第一節(jié) M受體阻斷藥一、阿托品類生物堿 阿托品（atropine）是曼陀羅、洋金花等植物中的生物堿，在提取過程可得到穩(wěn)定的消旋體即阿托品， 第54頁，共76頁，2022

21、年，5月20日，19點7分，星期四（一）藥理作用競爭性地拮抗Ach對M受體的激動作用，對M1 M2 M3均有阻斷作用，大劑量也可阻斷N1受體。第55頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（一）藥理作用阿托品作用廣泛，隨劑量增加可依次出現(xiàn)：腺體分泌減少，瞳孔擴大，調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道、膀胱平滑肌松弛，心率加快，中毒可出現(xiàn)中樞癥狀。1.腺體：(-)M-R,分泌減少，唾液腺和汗腺最敏感，表現(xiàn)口干，皮膚干燥。2.眼 （1） 擴瞳（-）瞳孔括約肌M- R 第56頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第57頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四 （2）升高

22、眼壓 擴瞳 虹膜根部變厚 眼前房變窄 阻礙房水回流 眼壓增高。 （3）調(diào)節(jié)麻痹 （-）睫狀肌上M-R 睫狀環(huán)狀肌松弛退向外緣 睫狀懸韌帶拉緊 晶狀體變扁平 看遠物清楚。3.平滑肌：對內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其是對過度痙攣的平滑肌。 阿托品對胃腸道平滑肌、膀胱逼尿肌作用較強； 對膽道、輸尿管、支氣管作用較弱； 對子宮平滑肌影響極小。第58頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四4.心臟（1）心率 加快 （-）竇房結(jié)M2-R 少數(shù)人在心率加快前短暫減慢 （-）突觸前膜的M-R （2）房室傳導 拮抗迷走張力過高所致的傳導阻滯。5.血管和血壓 治療量對血管和血壓影響不大 大劑量可解除小

23、血管痙攣作用尤其是皮膚血管，其機制與M-R無關(guān)。第59頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四6.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 劑量（12mg) （+）延髓 （25mg）（+）大腦 不安、多言、譫妄 10mg （+）大腦 幻覺、定向障礙 （-）大腦 麻痹 （-）呼吸第60頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（二）體內(nèi)過程阿托品屬叔胺，脂溶性高。口服吸收迅速，1小時達峰值，F(xiàn)=50%，可通過BBB，PB。（三）臨床應用1.解除平滑肌痙攣 適用于各種內(nèi)臟絞痛 對胃腸道絞痛療效較好 對膽、腎等絞痛常與嗎啡合用。2.抑制腺體分泌 用于麻醉前給藥 治療流涎第61頁，共76頁，2022

24、年，5月20日，19點7分，星期四3.眼科（1）虹膜睫狀體炎 （2）檢查眼底 （3）驗光配鏡4.緩慢型心率失常 迷走張力過高所致心動過緩、傳導阻滯5.抗休克 6.解救有機磷酸酯類中毒第62頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（四）不良反應1.選擇性低2.最低致死量成人80130mg,兒童10mg。過量中毒應立即對癥處理，毒扁豆堿或毛果蕓香堿；中樞興奮可用地西泮對抗。青光眼、前列腺增生者禁用。第63頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四山莨菪堿（anisodamine）是我國科研人員從植物中提取的生物堿。特點：1.對內(nèi)臟、血管平滑肌解痙作用的選擇性較高； 2

25、.不易通過BBB； 3.抑制腺體和擴瞳作用較弱； 4.臨床可取代阿托品治療內(nèi)臟絞痛和各種感染性休克。 5.禁忌癥同阿托品第64頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四東莨菪堿(scopolamine)特點：1.中樞抑制作用較強（可通過BBB）； 2.抑制腺體較強，對心血管及內(nèi)臟作用較弱； 3.臨床用于麻醉前給藥； 4.治療帕金森病和暈動病。 5.禁忌癥同阿托品第65頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四名稱作用特點臨床應用東莨菪堿scopolamine（1）外周作用與阿托品相似抑制腺體分泌作用強于阿托品（2）中樞作用與阿托品相反具有中樞抑制作用（1）麻醉前給藥

26、優(yōu)于阿托品；（2）預防暈動病；（3）治療帕金森病。青光眼和前列腺肥大患者禁用山莨菪堿anisodamine（1）抑制腺體分泌，散瞳及中樞興奮作用弱于阿托品（2）松弛平滑肌，解除血管痙攣，改善微循環(huán)作用突出（1）治療感染中毒性休克；（2）緩解胃腸絞痛。不良反應及禁忌癥與阿托品相似，但毒性較低。第66頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四阿托品的合成代用品合成擴瞳藥：后馬托品（hoatropine） 托吡卡胺（tropicaide） 尤卡托品（eucatropine）合成解痙藥：溴丙胺太林（propantheline broide） 澳芬溴胺（oxyphenonium broid

27、e）M1受體阻斷藥：哌侖西平（prienzepine）易通過BBB藥：鹽酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride)第67頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四第二節(jié) N受體阻斷藥 （一） 神經(jīng)節(jié)阻滯藥（ganglionic blocking drugs）能選擇性競爭性與NN-R結(jié)合，使Ach不能引起節(jié)細胞的除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)的傳導。代表藥：美卡拉明（mecamylamine）樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）作用：所有的交感、副交感神經(jīng)全部被阻斷。心血管：血管舒張，血壓下降胃腸道：便秘，口干，尿潴留臨床應用：頑固性高血壓、高血壓危象第68頁，共76頁，2022年，5月20日，19點7分，星期四（二）骨骼肌松弛藥(skeletal musc