1、第六節腫瘤溶解綜合征定義?腫瘤溶解綜合征 （tumor lysis syndrome,TLS ）:是指由抗癌治療引起腫瘤細胞短期內大量溶解,釋放細胞內代謝產物，引起以高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎衰竭為主要表現的一組臨床綜合征。可發生于任何腫瘤細胞增殖速度快及治療后腫瘤細胞大量死亡的病人，一般常見于急性白血病、高度惡性淋巴瘤，較少見于實體瘤病人，如小細胞肺癌、生殖細胞惡性腫瘤等。腫瘤溶解綜合征具有以下特征：高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥而導致的低鈣血癥等代謝異常。少數嚴重者還可發生急性腎功能衰竭、嚴重的心律失常如室速和室顫。TLS 相關腫瘤 1 血液系統腫瘤TLS 主要發生于血液系

2、統腫瘤 ，以淋系最為多見 ?如高度惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病等。2、非血液系腫瘤廣泛轉移的乳腺癌、小細胞肺癌、轉移性神經母細胞瘤等。流行病學TLS 的發病率依惡性腫瘤種類的不同而有很大的差異，巨型、侵襲性強和對化療敏感的腫瘤TLS 的發病率高。有研究顯示，惡性程度中等到較高的非霍奇金淋巴瘤患者【11，具有實驗室證據的 TLS 的發病率比癥狀性TLS 明顯升高 （42%, 6% ），接受誘導化療的急性白血病兒童無臨床癥狀但具有實驗室證據的TLS 占 70%，而具有明顯臨床癥狀者僅占3%【21。但是，隨著接受抗癌治療者日益增加和大劑量

3、抗癌藥物的應用越來越普遍，TLS 的發病率可能1會增加，發生 TLS 的腫瘤譜也可能會增寬【 3 。病因學TLS 最常發生于對化療有良好應答的白細胞增多性急性白血病和惡性血液病及各種實體瘤，甚至可發生于未行治療的腫瘤患者。TLS 的高危因素為巨型和對化療敏感的增生迅速的腫瘤。治療前乳酸脫氫酶水平升高（與腫瘤體積大小有關 ）是發生 TLS 的重要預測因子。治療前腎功能不全的存在也增加發生TLS 的危險。據報道，放射治療、皮質類固醇、激素制劑、單克隆抗體等也可引起TLS 。包括紫杉醇、氟達拉濱、足葉乙苷、沙利度胺【41、硼替佐米【51、唑來磷酸和羥基脲【 6、7】等藥物也可引起TLS 。 TLS

4、的發生不限于系統治療給藥，鞘內化療和化療藥物栓塞治療也可引起TLS【81TLS。罕見情況下，妊娠和發熱等也可引起1,TLS1【9 尚有全身麻醉引起的報道【 10 。病理生理機制?對 TLS 的發病機制的究研認為主要是由于大量的細胞破壞，細胞內離子及代謝產物進入血液導致代謝異常及電解質紊亂。1、細胞凋亡臨床上治療惡性腫瘤的基本策略是殺滅惡性增殖的腫瘤細胞如常規細胞毒化療和誘導細胞分化。腫瘤細胞的死亡包括細胞凋亡和細胞壞死。細胞凋亡也稱程序化細胞死亡，是多細胞生物體重要的自穩機制之一。它通過主動清除多余的、特異性或分化能力與機體不相適應的以及已經衰老的無功能細胞，在胚胎發育造型、細胞數量的精細調控

5、以及清除潛在的危險細胞等方面揮發其特有的功能。即將發生凋亡的細胞：首先出現胞漿空泡 ，這可能來自于擴張的內質網，后者與胞膜融合 ，并自胞內排出凋亡細胞最典型的形態學特征體現在細胞核的變化，表現為染色質向核周“崩潰”開始，進而形成一個或多個大的塊狀結構，此時 ，核膜保持完整 ，染色質進行性固縮整個凋亡過程中最富有特征性的生物化學改變是DNA 降解繼核固縮和DNA 降解后 ，形成所謂的凋亡小體而被吞噬細胞（主要是巨噬細胞）清除， 而細胞凋亡過程中因細胞內含物不釋放入細胞外環境而不引起炎癥反應和組織損傷。事實上目前大多數化療藥物是通過誘導細胞凋亡而清除腫瘤細胞的，常用的化療藥物如烷化劑、蔥環類、抗代

6、謝類以及激素類等都引起細胞凋亡。當腫瘤細胞高度敏感或藥物濃度超過一定程度時 ，就會引起大量細胞壞死，其代謝產物和細胞內有機物質進入血流，引起明顯的代謝和電解質紊亂 ，尿酸、磷酸鹽、戊糖和 3 -氨基丁酸在血中濃度急劇增高。另外大量細胞崩解 ，細胞內的鉀大量釋放血液中 ，引起血鉀增高 ，嚴重的病例還會引起腎功能不全，最終導致 ATLS 的發生。?2、高尿酸血癥在人類嘌呤物質分解為尿酸由尿和糞便排出。體內尿酸有兩個來源，最主要是從核酸和氨基酸分解而來。其次是從食物中核苷酸中分解而來。化療后，大量腫瘤細胞溶解，核酸分解而使尿酸生成大大增多。體內尿酸大部分是以游離尿酸鹽形式隨尿排出，其等電點為5.14

7、 ，達等電點時 ，尿酸幾乎以游離形式存在，而在腎小管尤其是集合管腔內PH 值接近 5.10，腎排泄尿酸有賴于腎小管過濾 ，近曲小管分泌和重吸收 ，排出量與尿酸在尿中的溶解度有直接關系。當腎臟不能清除過多尿酸，尤其是尿 PH 值低時 ，尿酸則以尿酸結晶的形式存在而很少溶解。尿酸結晶在腎遠曲小管、腎集合管、腎盂、腎盞及輸尿管迅速沉積，或形成尿酸鹽結石 ，導致嚴重尿路堵塞而致急性腎功能不全。表現為少尿、無尿及迅速發展為氮質血癥，如不及時處理 ，病情惡化可危及生命.3、咼鉀、咼磷、低鈣血癥化療后細胞迅速溶解 ，大量鉀進入血液 ，導致高鉀血癥。另外 ATLS 發生代謝性酸中毒 ， 使 K+-H+ 交換增

8、加 ，未裂解的細胞中鉀離子大量進入細胞外，以及腎功能不全使鉀排出減少均可導致高鉀血癥。腫瘤細胞溶解，大量無機鹽釋放致高磷血癥。因血中鈣磷乘積是一個常數，血磷增高多伴有低鈣血癥。因此，高磷酸血癥及低鈣血癥也較常見，高磷酸血癥與高尿酸血癥癥狀相似。.4、代謝性酸中毒ATLS 常伴有代謝性酸中毒，其機制是 ： 腫瘤負荷增加 ，氧消耗增加腫瘤患者血黏稠度增高，微循環障礙 ，組織灌流不暢 ，而形成低氧血癥 ，使糖代謝中間產物不能進入三羧循環被氧化，而停滯在丙酮酸階段并轉化為乳酸。高熱、嚴重感染可因分解代謝亢進而產生過多的酸性物質。 腫瘤細胞的溶解 ，釋放出大量磷酸 ，加之排泄受阻 ，從而使機體內非揮發性

9、酸增多。 腎功能不全時 ，腎臟排出磷酸鹽、乙酰乙酸等非揮發性酸能力不足而在體內潴留，腎小管分泌 H+ 和合成氨的能力下降 ，HCO-3 重吸收減少。.5、急性腎功能不全腎功能不全是 ATLS 最嚴重的并發癥 ，并且是導致死亡的主要原因。發生腎功能不全可能與血容量減少以及尿酸結晶或磷酸鈣沉積堵塞腎小管導致腎功能急性損害有關。但引起腎血流量減少的影響因子仍不明。惡性腫瘤患者血容量減少的原因主要與患者的消化道癥狀有關加之在接受放療或化療期間，消化功能進一步紊亂，如惡心、嘔吐、食欲下降，經口攝入量減少 ，血容量減少 ，有效循環血量隨之減少而引起腎臟缺血，腎血灌注量減少，腎小球濾過率降低 ，引起少尿、無

10、尿 ，肌酐、尿素氮升高。高危及促發因素1、疾病類型TLS 主要發生于腫瘤細胞生長旺盛的疾病類型。如白血病、淋巴瘤2、腫瘤負荷是最高危因素，其具有高白細胞數或腫瘤體積大或廣泛轉移的患者是高危人群。LDH 也是一項重要的指標。1500mmol/L可視為高危（正常值190310 ）3、腎功能狀態既往腎功能衰竭往往能促使TSL發生并產生嚴重的后果，多由腫瘤腎臟浸潤引起，約有68%的患者有既往的腎衰竭。4、化學藥物及治療TSL 多發生于聯合用藥，單獨也可出現，但并不多見。但是否發生還要看腫瘤對藥物的敏感性。CTX 、DDP 、激素、放療、免疫治療、外科手術）臨床特征1、?易發生于腫瘤負荷重、腫瘤細胞增殖

11、能力強、對化療及放療敏感的腫瘤患者；?2、患者存在酸性尿、脫水、血尿酸和LDH增高以及腎功能不全等因素；.3、常發生于化療、放療早期，多數在化療后17天出現；?4、典型表現為三高一低（高鉀血癥、高尿酸癥、高磷酸血癥和低鈣血癥）及腎功能衰竭?血清 LDH 可作為腫瘤細胞增殖快、腫瘤負荷大、對治療敏感的一項重要指標，且血清 LDH的下降也是腫瘤溶解發生率下降和好轉的一個明顯標志。臨床表現.輕癥者可無明顯不適感，臨床癥狀與代謝異常程度有有關：1、急性發癥者，多以發高熱起病（3940C）2、高尿酸血癥：惡心、嘔吐、嗜睡、血尿、尿酸增高、腎功能不全、偶有痛風發作3、高鉀血癥：疲乏無力，肌肉酸痛、心律失常

12、、甚至心臟驟停4、高磷血癥及低鈣血癥：神經肌肉興奮性增高、手足抽搐、皮膚瘙癢、眼和關節炎癥、腎功能損害5、代謝性酸中毒：疲乏、呼吸增快、嚴重者可出現惡心嘔吐、嗜睡、昏迷6、氮質血癥和腎功能不全：尿少、無尿，血肌酐和尿素氮迅速增高診斷標準? 1、化療后 4 天（一般 17 天）內出現血鉀、血磷、血清尿酸、尿素氮升高25%。?2、或血清鈣降低25%。.3、血清鉀大于6mmol/L 。.4、或血肌酐大于221umol/L 。.5、或血清鈣小于 1.5mmol/L 。.6、心律失常。?7、急性腎功能衰竭鑒別診斷TLS 的主要鑒別診斷為急性腎衰（ARF ） , 這是由于除 TLS 夕卜，尚有許多其他原因

13、引起腫瘤患者的腎衰竭，其中包括血容量耗竭（如由腹瀉、嘔吐和出血引起等）、盆腔或腹膜后腫瘤引起的腎后性尿路梗阻所致的腎衰竭。弓I 起ARF 的腎實質疾病包括腎腫瘤、骨髓瘤腎病等。另外，化療藥物或抗生素的腎毒性、造影劑性腎病、血管炎以及冷球蛋白血癥性腎小球。腎炎等也可引起 ARF 。但結合血容量耗竭、高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥等的存在支持TLS 的診斷而不考慮其他原因造成的腎衰竭。實驗室檢查1、血液生化檢查大多數 TLS 患者的鉀、磷、鈣和尿酸的異常發生于開始化療的最初2? 3 d , 高鉀血癥是最常見的危及生命的異常，在開始化療的最初48 72 h , 應對高危患者進行有關血尿氮、

14、肌酐、磷、尿酸、乳酸脫氫酶和鈣等的實驗室監測，如發現TLS 的證據，則應對上述參數進行至少每日2 次的檢測。2、尿液的pH如發生高尿酸血癥，則應行堿化尿液的治療以預防尿酸在腎臟的沉淀。但在堿化尿液的過程中應時常檢查尿pH以指導化療的強度。3、其他檢查鑒于增加尿量有助于抑制晶體在腎小管的沉積，因此，為評估患者的補液是否合適，密切監測尿量是必要的。為了解心臟變化情況，應反復進行心電圖和動態心電圖檢查，如此可能發現由鉀、鈣異常所致的致命性心律失常。治療TLS的治療原則為：鑒定高危患者并立即開始預防性治療；盡早識別腎代謝并發癥并迅速實施包括血液透析在內的支持治療。 治療方法包括服用別膘吟醇、堿化尿液、

15、補液和甘露醇、速尿等，經常監護出入液量、血清尿酸、電解質、尿素氮和肌酐，如無利尿，須作腹膜析。或血液造1、一般治療，心電監護，每12? 24h 監測腎功、電解質直到正常。?2、靜脈水化24? 48h 內開始靜脈補液水化，稀釋血液中的各種離子濃度，增加腎血流量，液體量大于3000ml/ 天； 必要時予以利尿劑，保持尿量3000ml/d 以上，如單獨靜脈利尿劑不能保證足夠尿量，可以考慮靜脈使用甘露醇200500mg/kg（靜脈補液可以增加腎小球濾過率，防止尿酸結晶沉積 ）.3、堿化尿液5%碳酸氫鈉 100 ? 150ml 靜滴 1/日，氫氧化鋁片600mg 口服 3/ 日。使尿 PH 值維持在 7

16、.07.5 之間，一旦高尿酸血癥糾正，應停止堿化尿液。利：增加腎小管中尿酸鹽的溶解度，加速尿酸鹽的排出，可以減少尿酸沉積弊:PH 值過高會引起繼發性黃嘌呤和磷酸鈣在腎內的結晶，加重低鈣血癥癥狀.4、糾正電解質紊亂 、高磷：補液，利尿，口服氫氧化鋁凝膠（50mg/kg. 、低鈣：補鈣一般無需補鈣 ，補鈣有可能加重鈣磷的沉積造成腎功能損害次q8h ）抑制腸道吸收磷，僅在出現低鈣癥狀時補鈣（利：控制低鈣血癥癥狀弊：增加了鈣磷的沉積） 、高鉀：補堿可用多種方法治療高鉀血癥，但從機制上可分為兩種式：一是促進鉀離子向細胞內轉移（葡萄糖、胰島素或碳酸氫鈉），一是使鉀快速排出體外（速尿促其通過尿液排出體外，聚

17、苯乙烯磺酸鈉樹脂促其通過腸排出）。出現高鉀血癥或低鈣血癥者，應做心電圖檢查，并長期監測心律，直至高鉀血癥糾正。對繼發于高鉀血癥和低鈣血癥的潛在性心律失常，可以通過靜脈給予鈣劑保護心肌。推薦的治療方法如下：a.血清鉀不高于5.5mmol / L,增加靜脈輸液量，生理鹽水和靜脈給予呋塞米一次（ 20mg）即足夠。也可用碳酸氫鈉 b . 血清鉀水平在2 安瓿（89mmol5.5-6.0mmol/L/L）替代生理鹽水加人1 升 5%葡萄糖或水中給予。之間，增加靜脈輸液量和呋塞米的用量，并口服聚苯乙烯磺酸鈉樹脂30g 和山梨醇。c?血清鉀水平高于6.0mmol /L 或有明顯心律失常者，應采用多種方法聯

18、合治療。首先靜脈給于 10 %的葡萄糖酸鈣溶液 10ml ，然后增加靜脈液體輸入量及呋塞米劑量加50 %葡萄糖 20mL 和 10 單位的普通胰島素。亦可口服聚苯乙烯磺酸鈉樹脂和山梨醇，有充血性心力衰竭病史的病人或左心室功能減退的病人禁用。透析可用于頑固性高鉀血癥。?5、控制尿酸別嘌呤醇 ：腫瘤開始治療前2448 小時 ，口服 300500mg/ m 2 .d, 靜脈注射 40150mg/ m2.8h, 腎功能受損時應減少其用量（競爭性抑制黃嘌呤氧化物，阻斷黃嘌呤和次黃嘌呤轉化為尿酸,可預防和治療高尿酸血癥所致的急性腎功能不全 ；但對已形成的尿酸無效 ,23 天才起效 ,增加黃嘌呤堆積可能導致

19、黃嘌呤腎病的發生 ）尿酸氧化酶 ：可以直接降解尿酸 ，不會造成尿酸前體黃嘌呤的堆積尿酸氧化酶可使尿酸氧化成尿囊素，其溶解度是尿酸的 510 倍，不僅可以預防高尿酸血癥，還可用于治療尿酸性腎病 .基因重組尿酸鹽氧化酶從黃曲霉菌中克隆 cDNA 利用酵母菌株生產出基因重組的尿酸鹽氧化酶純蛋白拉布立酶治療尿酸具有更好的療效 ，且比非尿酸鹽氧化酶過敏反應更低.6、并發癥的治療注意預防感染和藥物引起的過敏反應以及呼吸窘迫綜合征的發生.7、透析對出現嚴重的腎功能不全，電解質紊亂及符合下列之一者應盡早進行血液或腹膜透析血鉀 6.5mmol/L 持續性高尿酸血癥0.6mmol/L血磷0.1g/L 血尿素氮21

20、.428.6mmol/L血清肌酐 442umol/L 以上少尿兩天以上伴有液體過多、血鈣低者預防對 TLS 處理的首要關鍵在于預防。TLS 危險因素病人，即腫瘤負荷大、增值比率高而對化療藥敏感的病人，將進行放化療前即采取充分水化、利尿及堿化尿液服用別嘌呤醇等措施，以防止或減少ATLS 發病的可能性。同時定期監測出入量、電解質、BUN 、Cr、 UA 、鈣、磷及 ECG 等。對已發生的高血鉀或低血鈣的患者，除及時糾正外，還應密切注意臨床癥狀的變化，必要時心電圖監測心率的變化。對低鈣血癥患者應靜脈輸入葡萄糖酸鈣，但是往往需要連續給藥數天才能糾正。如血鉀濃度過高要對證處理。化療開始后如出現急進性腎功

21、能損害，應盡早開始血液透析，以有效的控制血清鉀、鈣、磷及尿酸的濃度。對腎功能不全的患者，應減少抗腫瘤藥物的用量。預防白血病、淋巴瘤等患者化療前24 小時開始給予別嘌呤醇600mg / d,口服，持續用藥1-2 天。 此后可給予別嘌呤醇，每日300mg 口服。對于需要立即搶救的病人，給予相同劑量的別嘌呤醇，并需要堿化尿液（pH7 ），靜脈輸注含0.4% 碳酸氫鈉的溶液和利尿劑，使尿量維持在100-150mL / h。在給予足夠液體后，如果未達到理想尿量，可靜脈給予呋塞米20mg 。若尿pH7.0 ，增加碳酸氫鈉用量或每日四次口服乙酰唑胺250mg。監測對有發病危險者，在進行化療前及化療期間應至少

22、每日一次測血清電解質、磷、鈣、尿酸、肌酐水平。對于高風險病人（例腫瘤體積大的高度惡性淋巴瘤）在治療開始后 24 小時至 48 小 時之間，每 6 小時檢測上述的實驗指標。檢測過程中，一旦血清值發生異常，即應給予適當的治療，并且每6 至 12 小時重復檢測異常的值，直至化療完成或達正常實驗室值。護理1.化療前護理評估危險因素化療前護士要了解患者年齡，性別，腎臟疾病史，及血乳酸脫氫酶、血尿酸水平，腫瘤生物學特點等ATLS 的危險因素，前瞻勝的評估病情，做到心中有數。做好宣教和心理支持護士必須樹立以患者為中心的護理理念，接診時熱情周到，避免患者對疾病及化學治哀及恐慌心理。循序漸進地給患者講解化療藥物

23、的毒副反應及應用時注意事項，療產生悲強調患者化療期間要加強個人衛生，保持口腔、會陰部清潔。化療期間以少葷多素、宜堿忌酸、宜清淡忌厚味為原則，少食多餐。多飲水，多解小便，避免腎臟受損。指導患者準確記錄體重及出入量，配合醫生作好化療前的各項檢查和治療。根據患者的性格、文化程度、個人背景、心理需要，有針對性地與患者溝通，使其以良好的心理狀態配合臨床治療，樹立戰勝疾病的信心。2?化療中的護理(1) 常用措施常規予水化，于化療前24?48 小時起輸注5 %葡萄糖或生理鹽水，直至化療后48?72 小時，保證每小時尿量大于150ml ? 200ml。在治療過程中，我們有計劃安排輸液，保證液體24 小時持續均

24、勻輸入。記錄出入量、監測血壓及心率變化，防止因補液過多而導致肺水腫，充血性心功能衰竭。本組中有7 例老年患者輸液過程中出現胸悶，心率增快等癥狀，給予適當減慢輸液速度，并靜脈注射呋塞米針20mg ? 40mg 后癥狀改善，無充血性心功能衰竭發生。在化療前血尿酸增高及腫瘤負荷高的患者予堿化，口服或靜脈滴注碳酸氫鈉，維持尿 PH 值大于 6.5? 乙以促進尿酸的溶解及腎臟的排泄。同時口服別嘌呤醇，以預防及治療高尿酸血癥。注意病情觀察，建立密切的檢測系統化療后 1? 7 天腫瘤細胞溶解達到高峰，其崩解產物超過腎臟的代謝能力時，就會發生一系列的代謝異常和電解質紊亂I。因此需密切觀察非特異性的早期征兆如煩

25、躁不安、胸悶、心悸、憋氣、頭暈、乏力、肢體酸脹麻木、持續惡心嘔吐、不能進水和食物等，要與化療一般反應鑒別。還需觀察有無過敏性皮疹、藥物熱、胃腸道反應、骨髓抑制和肝功能損害等副反應發生。注意肝、脾、淋巴結有無縮小，并監測電解質、腎功能、血氣分析、外周血白細胞值。在治療 48? 72 小時每日測 1 次，若臨床情況變化或高危因素存在則為每日2? 6次。持續進行心電監護觀察有無心律失常，高鉀者應及時行心電圖檢查以觀察S-T 段及 T波變化隋況。本組中 6 例，分別于化療后第 I? 5 天出現胸悶、心悸、肢體酸脹不適，經查血鉀 5. 3? 6. 7mmol / L , 血肌酐 I21 . 5? 163

26、 . 5mmol / L , LDH120 . 5? 396 .7u/ L ,3 例心電圖呈 T 波高尖，給予速尿 20? 40mg 、10%葡萄糖酸鈣 l0? 20mL 靜脈注射、胰島素及大量補液處理后癥狀緩解，生化指標降至正常范圍。減小危險因素，確保措施的有效性除了水化、堿化及服用別嘌呤醇等常規措施外，避免治療、護理中加重電解質紊亂及引起腎功能損害的因素也是重要的方面。避免使用氨基糖甙類、兩性霉素B、造影劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及保鉀利尿劑等。另外盡量避免假性高鉀血癥”，采血時應采用8 號針頭穿刺、止血帶結扎時間宜短、減少拍打及手臂屈伸握拳動作、標本送檢過程中切忌震蕩。給患者輸注新鮮血制

27、品，輸血由專人管理，取血時避免震蕩，輸血過程中避免加壓。護士要隨時注意觀察患者情況的變化，及時報告醫生，保證藥物準確、按時輸入，各項措施持續有效。(4 )飲食護理加強飲食指導在ATLS 患者的護理中顯得尤為重要，可減少外源性鉀、磷、嘌呤的攝入。在護理過程中，我們反復向病人及家屬交代暫不食用瘦肉、香蕉、桔子汁等含鉀豐富的食物，將含鉀較高的蔬菜切碎放在水中煮熟后，把水棄去以減少菜內鉀的含量。并給予嚴格的低磷 ( 每日磷少于600mg) 及低嘌呤飲食，如魚蝦、動物腦、內臟、海鮮、雞、鴨和貝類等含嘌呤豐富的食物要嚴格限制。我們根據患者的飲食習慣，與營養師合作，通過適當改善飲食結構、飲食時問、飲食種類等

28、來預防或減輕相應的并發癥發生，起到緩解癥狀，協助治療的作用。展望近年來由于對TLS的發生的高危因素及臨床表現的高度注意和采取了積極有效的治療措施，死亡率已大大減少。因其發生TLS的患者，其腫瘤對治療的反應良好，故腫瘤消退快。病情得到控制后，還可以進行下一步的治療。早發現，早治療，患者預后總是好的。參考文獻：1Hande KR,Garrow GC.Acute tumor lysis syndrome in patiemts with high?grade mon Hodglkin s lymphomaJ .Am J Med ,1993 ,94(2) : 133-139 .2Ezzone SA .

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