1、臨床試驗設計Design of Clinic Trial我國SARS疫苗研究臨床試驗揭秘疫苗研制（一）研究目的： 評價疫苗的安全性 評價疫苗免疫原性（二）研究對象：實行自愿報名、知情同意、遵從入選和排除標準；共篩選受試者36人，為2140歲的健康成人 （四）研究結果之一： 36位受試者均未出現異常反應。試驗組24人中曾有5人出現輕微反應腹瀉（對照組12人中有2人也出現了腹瀉，兩組的發生率沒有明顯差別）；還有1例曾在接種后12小時一過性地出現了37.4的低熱，但很快恢復正常。（四）研究結果之二： 試驗組中有2例在接種后的第14天即產生了SARS抗體，第35天已經有超過50的受試者出現了抗體，第4

2、2天血清抗體檢測陽性率則達到了100，試驗結果令人滿意。臨床研究(clinic study)觀察性研究 如：評價低劑量aspirin和vitamin E對婦女心血管疾病和腫瘤的危險和益處干預性研究10NIH分類預防試驗（藥物，維生素，疫苗，礦物質以及生活方式）篩選試驗診斷試驗治療試驗生活質量試驗11臨床科研設計分類分類設計方案病因研究隨機對照試驗、前瞻性隊列研究、病例對照研究臨床療效評估隨機對照試驗、自身前后對照、交叉研究診斷試驗評估與標準診斷（金指標）相對照預后和自然病程評估隊列研究疾病在人群中的定量分布橫斷面研究特殊病例描述和介紹病例報告、病例分析141. 臨床試驗 clinical tr

3、ial在醫院或其他醫療環境下進行的實驗。接受處理或某種預防措施的基本單位與個體分組試驗一樣是個人，但不同的是個體分組試驗研究對象是尚未患所研究疾病的個體，而臨床試驗的研究對象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗和評價。臨床試驗研究對象（病人）實驗組(干預組）無效無效有效對照組 有效臨床隨機對照試驗randomized control testRCT應用最廣泛182.2 臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結局和觀察主要評價指標暴露疾病干預結局通常一次實驗只解決一個問題。不同的研究目的新藥（設備）不同的劑量已有藥物針對新的

4、疾病類型與“金標準”“標準療法”比較兩種藥物或者設備的相互比較19202.2 臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結局和觀察主要評價指標干預措施：藥物、療法、手段性質、強度和實施方法212.2 臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結局和觀察主要評價指標統一、明確的入選條件和排除標準干預試驗必須證實確屬對人體無害研究對象需癥狀、體征明顯，配合，依從性好特殊人群（老弱幼孕）應排除222.2 臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結局和觀察主要評價指標選擇研究對象的主要原則代表性診斷標準其

5、他要點設立對照組臨床試驗設計 非連續變量樣本大小的計算：所謂非連續變量是指計數資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等 臨床試驗設計 連續變量樣本大小的計算：HIV病毒負荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計量資料 ：為估計的標準差；d：為兩組主要評價指標均值之差 272.2 臨床實驗的設計明確實驗研究目的確定研究因素選擇研究對象估計樣本含量確定實驗結局和觀察主要評價指標計數指標評價治療措施有效率治愈率病死率生存率復發率評價預防措施抗體陽性率保護率效果指數發病率感染率計量指標治療措施血壓膽固醇預防措施抗體幾何平均滴度效應指標28有效率（effective rate） 效果指數(index of ef

6、fectiveness, IE) 保護率 （protective rate，PR） 治療有效例數應包括治愈人數和好轉人數29資料的整理30中間結局變量慢性非傳染性疾病評價指標常用人群知識、態度、行為的改變行為危險因素的變化生存質量的變化干預投入、產出效果評價31美國人群中血清膽固醇升高和吸煙（均為心腦血管疾病的危險因素）很普遍，確定高危人群就必須對人群進行詳細的篩查。這樣做不但費用高，而且需要人群的大力配合。在這種情況下，就應該采取針對整個人群的干預措施以降低危險因子的暴露（危險因子可通過現況調查發現）。通過降低人群對危險因子的暴露，就可以降低人群中疾病的發病率。由于非傳染性疾病的潛伏期常以年

7、計，因此社區試驗經常用中間結局的指標來評估危險因素暴露水平是否降低。 2.3 臨床試驗分期Pre-clinical studiesIn vitro (test tube)In vivo (animal)獲得初步的功效，毒性和藥物動力學信息322.3 臨床試驗分期Phase 0 微劑量，10-15志愿者Phase I 20-50 耐受與代謝Phase II RCT，20-300 療效與安全性IIA 評價需要的劑量IIB 評價某種劑量的功效Phase III RCT，多中心試驗 300-3000Phase IV 上市后監測試驗：藥物警戒33343. 臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法隨機化的概念包括

8、兩個方面的內容：隨機抽樣，是指每個個體都有同等的機會被抽取作為研究對象；隨機分組，即所有的研究對象都有同等的概率被分到試驗組或對照組。353. 臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法隨機化分組：是將研究對象隨機分配到實驗組和對照組，使每個研究對象都有同等機會被分配到各組中去，以平衡兩組中已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚。363. 臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法分組原則嚴格的隨機化分組兩組的均衡性要好兩組發現病例的方法、標準和措施應一致研究者對兩組的重視程度應一致隨機分組方法簡單隨機分組 分層隨機分組整群隨機分組373. 臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法目的是為了比較。因果性

9、實驗中的對照法則不能預知的結局安慰劑效應(placebo effect)潛在的未知因素的影響向均數回歸383. 臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法對照類型：有效對照 / 標準療法對照安慰劑對照自身對照*交叉對照393. 臨床實驗的基本原則隨機化對照盲法減少研究對象和研究者主觀因素的影響(信息偏倚)單盲雙盲三盲隨機原則 例如：將10名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數字，取個位數字后，排列如下： 編號12345678910隨機數字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲對照原則 （1）空白對照（2）實驗對照（3）交叉對照 安慰劑

10、對照42研究設計者治療收集分析人員研究者研究對象43單盲(single blind)44雙盲(double blind)45三盲(triple blind)46盲法 (blinding)47開放試驗(open trial)不可能實現盲法外科手術鍛煉飲食教育4、實驗研究的基本要素降壓藥高血壓病人血壓值處理因素受試對象實驗效應三要素：1.處理因素；2.受試對象；3.實驗效應其他因素其他效應 處理因素(study factor，treatment) 例：藥劑、手術方法、毒物抓住主要處理因素區分處理與非處理因素處理因素必須標準化受試對象(study subjects) 動物的選擇：種類、品系、年齡、體

11、重、窩別、營養 病例的選擇：納入標準、剔除標準 實驗效應(experimental effect) 處理因素作用于受試對象的結果，通過觀察指標表達。觀察指標應客觀、精確、靈敏、特異。525. 倫理道德問題研究必須具有科學依據科學性原則公平選擇研究對象公正與公益原則 獲得社區的知情同意知情同意原則 對照組的選擇和“善后”處理較長試驗期限導致“延誤”問題這種措施應首先保證對人安全、無害。安全性的評價可基于動物實驗、個別的人體試驗及小規模的人群試驗等資料，也可根據預試驗的情況來確定。有益無害的原則：流行病學實驗研究不應給實驗對象造成機體或心理上的傷害。公正的原則：流行病學實驗研究應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發生沖突。 研究對象有權選擇，并有權了解該研究對健康的危害性及可獲得的結果臨床試驗在中國機遇大量的病例低廉的費用市場化趨勢個體化用藥政府的監管53大量的病例13億人口中2.5億人口享有醫療保險2.5億人口享有部分醫療保險8億人口不享有醫療保險大部分人是“treatment nave ”54大量的病例腫瘤流行55發病率（/10萬）數量肺癌67.5877500胃癌M: 39.2 F: 19.1378000肝癌M: 35 F: 9.7290550結腸癌M: 22 F: 12221000乳腺癌F: 13.31720