1、目錄 HYPERLINK l _bookmark0 伴隨斷業(yè)覽1 HYPERLINK l _bookmark1 伴隨斷精醫(yī)伴，與向藥免藥伴生1 HYPERLINK l _bookmark3 伴隨斷業(yè)源靶藥的斷求1 HYPERLINK l _bookmark5 全球國市：于步階，速長2 HYPERLINK l _bookmark8 他山石行發(fā)的大基石3 HYPERLINK l _bookmark9 美國經(jīng)準(zhǔn)市伴診斷達(dá)35 個3 HYPERLINK l _bookmark15 乳腺和癌主適癥，靶治成程和患人高相關(guān)8 HYPERLINK l _bookmark17 歐美區(qū)隨斷透與監(jiān)和付度關(guān)8 HYP

2、ERLINK l _bookmark19 發(fā)展動素一與準(zhǔn)醫(yī)及發(fā)念展密相關(guān)9 HYPERLINK l _bookmark21 發(fā)展動素二美引領(lǐng)隨斷管歐借鑒 HYPERLINK l _bookmark22 FDA 關(guān)伴診試監(jiān)管勢從勵合發(fā)到應(yīng)拓展 HYPERLINK l _bookmark24 2014 年指：步審批監(jiān)要求 HYPERLINK l _bookmark25 2016 年指：靶藥-伴隨斷合發(fā)（Co-development）提供具指導(dǎo) HYPERLINK l _bookmark28 后續(xù)隨斷（FCD）床試要發(fā)：理化伴診一性價 HYPERLINK l _bookmark29 2018 年指：

3、勵診斷品適癥 HYPERLINK l _bookmark30 發(fā)展動素三醫(yī)增對NGS 覆蓋 HYPERLINK l _bookmark31 醫(yī)保蓋于NGS 的診斷趨勢 HYPERLINK l _bookmark34 伴隨斷美法趨：PCR 仍主，NGS 起之秀 HYPERLINK l _bookmark35 PCR 當(dāng)主技類，NGS 場額望大 HYPERLINK l _bookmark38 從產(chǎn)資角看隨斷 HYPERLINK l _bookmark39 共同發(fā)求定伴診斷商藥深合作 HYPERLINK l _bookmark42 歐美表司巨布，聯(lián)發(fā)展 HYPERLINK l _bookmark43

4、 Foundation Medicine 成史：研型業(yè)長基于NGS 的隨斷頭20 HYPERLINK l _bookmark48 投資路： 品渠先 HYPERLINK l _bookmark49 艾德物30085.S腫瘤序術(shù)先布高通測和體檢 24 HYPERLINK l _bookmark52 風(fēng)險析：圖表目錄 HYPERLINK l _bookmark2 圖表1：伴診產(chǎn)意圖1 HYPERLINK l _bookmark4 圖表2：伴診試開發(fā)程2 HYPERLINK l _bookmark6 圖表3：全伴診場規(guī)（美）2 HYPERLINK l _bookmark7 圖表4：國伴診場規(guī)（元）2

5、HYPERLINK l _bookmark10 圖表5：靶藥其診斷合市史3 HYPERLINK l _bookmark11 圖表6：已批隨產(chǎn)品術(shù)型布4 HYPERLINK l _bookmark12 圖表7：已批隨產(chǎn)品點(diǎn)布4 HYPERLINK l _bookmark13 圖表8：已批隨產(chǎn)品應(yīng)分布4 HYPERLINK l _bookmark14 圖表9： FDA已批市的隨斷劑4 HYPERLINK l _bookmark16 圖表10：伴診細(xì)市場分按應(yīng)）8 HYPERLINK l _bookmark18 圖表 于子隨診試的對透和實(shí)室發(fā)測的用率9 HYPERLINK l _bookmark20

6、 圖表12：常腫突及對靶藥9 HYPERLINK l _bookmark23 圖表13： FDA關(guān)伴診斷劑監(jiān)歷事件 HYPERLINK l _bookmark26 圖表14：靶藥伴隨斷聯(lián)研（Co-development）程13 HYPERLINK l _bookmark27 圖表15：克替尼-ALKCDx 發(fā)例從LDT到PMA13 HYPERLINK l _bookmark32 圖表16：美全醫(yī)覆蓋議對NDS 方案比14 HYPERLINK l _bookmark33 圖表17：主保公伴隨斷蓋況15 HYPERLINK l _bookmark36 圖表18：伴診細(xì)市場分按術(shù)型）16 HYPER

7、LINK l _bookmark37 圖表19：不檢方比較16 HYPERLINK l _bookmark40 圖表20：伴診領(lǐng)重要作易18 HYPERLINK l _bookmark41 圖表21：伴診不商業(yè)式缺比較19 HYPERLINK l _bookmark44 圖表22： Foundation 產(chǎn)品用圍比21 HYPERLINK l _bookmark45 圖表23：基醫(yī)公的治生圈21 HYPERLINK l _bookmark46 圖表24：Foundation Medicine（FMI）歷史盤22 HYPERLINK l _bookmark47 圖表25： 測檢服相關(guān)司營財情分析

8、盈預(yù)為致期）23 HYPERLINK l _bookmark50 圖表26：2013-2018艾生物業(yè)入增速24 HYPERLINK l _bookmark51 圖表27：2013-2018艾生物母利及速24伴隨診斷行業(yè)概覽伴隨診斷：精準(zhǔn)醫(yī)療伴侶，與靶向藥/免疫藥相伴相生（Companion Diagnostics）一般來說，伴隨診斷是與藥物共同研發(fā)的，根據(jù)受試者生物學(xué)特征，幫助選擇或排除患者，使用該特定藥物進(jìn)行治療試驗(yàn)。伴隨診斷基于伴隨生物標(biāo)志物，可前瞻性地幫助預(yù)測可能的應(yīng)答或嚴(yán)重毒性。伴隨診斷的說明書一般需要說明與之對應(yīng)的一個或多個治療藥物，以乳腺癌治療藥物赫賽汀（Herceptin）為例

9、，其伴隨診斷HER2，20%-30%HER2HER2 單抗，用于治療HER2 過表達(dá)患者，總生存期長達(dá)25.1 個月（s 20.3 個月，因此，經(jīng)診斷具有HE2 過表達(dá)6 Herceptin伴隨診斷產(chǎn)品。圖表1： 伴隨診斷產(chǎn)品示意圖施予特定對應(yīng)伴隨式診斷藥物ex: Herceptin經(jīng)診斷發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出特定生物標(biāo)記罹患特定疾病之病患ex:HER2罹患特定疾病且具特ex：乳腺定生物標(biāo)記之病患資料來源:從適應(yīng)癥劃分，伴隨診斷市場可細(xì)分為腫瘤、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥及病毒感染。其中，腫瘤伴隨診斷市場最大。從技術(shù)層面劃分，伴隨診斷市場可細(xì)分為免疫組化和分子診斷。其中，分子診斷將成為增長最快、市場份

10、額最高，又可以分為 PCR、原位雜交和新一代測序。伴隨診斷行業(yè)起源于靶向藥的診斷需求目前已開發(fā)了多種伴隨診斷試劑盒用于各類癌癥生物標(biāo)志物的檢測，該細(xì)分市場的主要驅(qū)動力是靶向性藥物研發(fā)的增長，需要相應(yīng)的伴隨診斷試劑盒的開發(fā)。圖表2： 伴隨診斷試劑盒開發(fā)歷程年年年隨于， CDx獲定年年濃斷 IHC標(biāo)資料來源:全球及國內(nèi)市場：處于起步階段，快速增長Markets and Markets 數(shù)據(jù)，2017 26.1 2018-2022 年將達(dá)到31.3 億、37.6 億、45.1 億、54.2 億、65.1 億美元，2016 2022 22.78%，顯著高于IVD 6%的增長速度。作為體外診斷市場發(fā)展最

11、快的細(xì)分領(lǐng)域之一，伴隨診斷在體外診斷市場的2010 2.9%2021 14%。2017 15 2020 5.33 2012 2020 28%， IVD 15%的增速。當(dāng)前伴隨診斷市場處于起步階段，增長迅速，預(yù)計未來隨著新腫瘤突變發(fā)現(xiàn)、靶向藥研發(fā)加速及新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，市場將持續(xù)擴(kuò)容。圖表3： 全球伴隨診斷市場規(guī)模（億美元）圖表4： 國內(nèi)伴隨診斷市場規(guī)模（億元）市場規(guī)模（億元） 同比增長市場規(guī)模（億美元） 同比增長70.040%60.035%30%50.025%40.020%30.015%20.010%10.05%0.00%2016年2017年2018E2019E2020E2021E2022E

12、6045%40%5035%4030%25%3020%2015%10%105%00%2011年 2012年 2013年 2014年 2015年 2016年 2017年 2018E 2019E 2020E 2021E資料來源:MarketsandMarkets，資料來源:醫(yī)道社,他山之石：行業(yè)發(fā)展的三大基石歐美伴隨診斷行業(yè)發(fā)展與治療理念、審批政策和醫(yī)保覆蓋息息相關(guān)。美國引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療創(chuàng)新，治療理念亦最先切換至個體化診療，審批政策上采取治療藥物與其伴隨診斷同步審評，藥審和器審合作審批的形式。歐洲在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域呈現(xiàn)追隨趨勢，但歷史原因其藥品審評與診斷審評分由兩個部門負(fù)責(zé)，協(xié)同性有待整合。從醫(yī)CMSNGS

13、英國和意大利覆蓋較少。美國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的伴隨診斷試劑達(dá) 35 個2018 12 35 伴隨診斷是首個伴隨診10 EGFRALK 8 IHC NGS 產(chǎn)品發(fā)展較快，2016 NGS 2018 12 4 FDA 批準(zhǔn)。圖表5： 靶向藥及其伴隨診斷聯(lián)合上市歷史資料來源:FDA,圖表6： 已獲批伴隨診斷產(chǎn)品技術(shù)類型分布圖表7： 已獲批伴隨診斷產(chǎn)品靶點(diǎn)分布伴隨診斷數(shù)量（按技術(shù)劃分)1197410119741032222221111111111伴隨診斷產(chǎn)品數(shù)量（按靶點(diǎn)劃分）1086420PCR1086420IHCISHNGS資料來源:FDA,資料來源:FDA，圖表8： 已獲批伴隨診斷產(chǎn)品適應(yīng)癥分布伴隨診斷

14、數(shù)量（按適應(yīng)癥劃分）12111088654333211111110資料來源:FDA,圖表9： FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)上市的伴隨診斷試劑靶點(diǎn)伴隨診斷名稱生產(chǎn)廠商對應(yīng)藥品名稱FDA 批準(zhǔn)時間技術(shù)分類可評價臨床數(shù)ALKVENTANA ALK (D5F3) CDxAssayVentana Medical Systems, Inc.非小細(xì)胞肺癌Zykadia(ceritinib)Xalkori(crizotinib)Alecensa(alectinib)11/06/2017IHC343Vysis ALK Break Apart FISH Probe KitAbbott Molecular, Inc.非小細(xì)胞肺

15、癌Xalkori (crizotinib)08/26/2011ISH136BCR-ABLMRDx BCR-ABL TestMolecularMDCorporation慢粒白血病(nilotinib)12/22/2017PCR215/163BRCABRACAnalysis CDxMyriad Genetic Laboratories, Inc.乳腺癌 (olaparib) (talazoparib)卵巢癌 (olaparib)Rubraca(rucaparib)10/16/2018PCR137FoundationFocus CDxBRCAAssayFoundation Medicine,Inc.

16、卵巢癌Rubraca (rucaparib)12/19/2016NGS123BRAFTHXID BRAF KitbioMerieux Inc.黑色素瘤Braftovi (encorafenib) in combination with Mektovi(binimetinib)Mekinist (tramatenib)(darafenib)05/29/2013PCR237/322cobas 4800 BRAF V600 Mutation TestRoche Molecular Systems, Inc.黑色素瘤Zelboraf(vemurafenib)Cotellic (cobimetinib)

17、 in combination with Zelboraf(vemurafenib)08/17/2011PCR449c-KITDako c-KIT pharmDxDako North America, Inc.胃腸腫瘤Gleevec (imatinibmesylate)Glivec (imatinib mesylate)06/27/2005IHC179CLLVysis CLL FISH Probe KitAbbott Molecular, Inc.B 細(xì)胞慢淋白血病 (venetoclax)04/11/2016FISH106EGFRtherascreen EGFR RGQ PCR KitQia

18、gen Manchester, Ltd.非小細(xì)胞肺癌Iressa (gefitinib)Gilotrif(afatinib)(dacomitinib)09/27/2018PCR264cobas EGFR Mutation Test v2Roche Molecular Systems, Inc.非小細(xì)胞肺癌 (erlotinib)(osimertinib)Iressa (gefitinib)08/22/2018PCR134Dako EGFR pharmDx KitDako North America, Inc.結(jié)直腸癌Erbitux(cetuximab)(panitumumab)09/27/20

19、06IHC577FLT3LeukoStrat CDx FLT3 Mutation AssayInvivoscribe Technologies, Inc.急性髓性白血病 (midostaurin)Xospata(gilterinib)04/28/2017PCR1058HER-2INFORM HER-2/neuVentana MedicalSystems, Inc.乳腺癌Herceptin (trastuzumab)12/30/1997PathVysion HER-2 DNA ProbeKitAbbott Molecular, Inc.乳腺癌Herceptin (trastuzumab)12/1

20、1/1998ISHPATHWAY anti-Her2/neu (4B5)Rabbit Monoclonal Primary AntibodyVentana Medical Systems, Inc.乳腺癌Herceptin (trastuzumab)11/28/2000IHCInSite Her-2/neu KITBiogenex Laboratories,Inc.乳腺癌Herceptin (trastuzumab)12/22/2004IHC352SPOT-LIGHT HER2 CISH KitLife TechnologiesCorporation乳腺癌Herceptin (trastuzu

21、mab)07/12/2011ISH206Bond Oracle HER2 IHC SystemLeica Biosystems乳腺癌Herceptin (trastuzumab)04/18/2012IHC428HER2 CISH pharmDx KitDako Denmark A/S乳腺癌Herceptin (trastuzumab)11/30/2011FISH348INFORM HER2 Dual ISH DNAProbe CocktailVentana MedicalSystems, Inc.乳腺癌Herceptin (trastuzumab)06/14/2011ISHHER2 FISH

22、pharmDx KitDako Denmark A/S乳腺癌Herceptin (trastuzumab)Perjeta (pertuzumab)Kadcyla (ado-trastuzumabemtansine)胃癌及食管癌Herceptin (trastuzumab)10/30/2006FISH122HercepTestDako Denmark A/S乳腺癌Herceptin (trastuzumab)Perjeta (pertuzumab)Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)-胃癌及食管癌Herceptin (trastuzumab)11/26/2013

23、IHCIDH1Abbott RealTime IDH1Abbott Molecular, Inc.急性髓性白血病Tibsovo(ivosidenib)07/20/2018PCR174IDH2Abbott RealTime IDH2Abbott Molecular, Inc.急性髓性白血病Idhifa(enasidenib)08/01/2017PCR199KITKIT D816V Mutation Detection by PCR for Gleevec Eligibility in Aggressive SystemicMastocytosis(ASM)ARUP Laboratories, I

24、nc.系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥Gleevec (imatinibmesylate)KRAScobas KRAS Mutation TestRoche Molecular Systems, Inc.結(jié)直腸癌Erbitux(cetuximab)(panitumumab)05/07/2015PCR461therascreen KRAS RGQ PCR KitQiagen Manchester, Ltd.結(jié)直腸癌Erbitux(cetuximab)(panitumumab)07/06/201205/23/2014PCR453453PDGFRPDGFRB FISH for Gleevec Eligibili

25、ty in Myelodysplastic Syndrome / MyeloproliferativeDisease (MDS/MPD)ARUP Laboratories, Inc.骨髓增生綜合征Gleevec (imatinibmesylate)PD-L1PD-L1 IHC 22C3 phamDxDako North America, Inc.非小細(xì)胞肺癌, 胃或胃食管結(jié)合部腺癌, 子宮頸癌, 尿路上皮癌Keytruda (pembrolizimab)08/16/2018IHC220PD-L1 (SP142)Ventana MedicalSystems, Inc.非小細(xì)胞肺癌，尿路上皮癌 (

26、atezolizumab)05/18/2016IHC310RASPraxis Extended RAS PanelIllumina, Inc.結(jié)直腸癌(panitumumab)06/29/2017NGS528多基因FoundationOne CDxFoundation Medicine, Inc.非小細(xì)胞肺癌Gilotrif(afatinib)Iressa (gefitinib) (erlotinib)(osimertinib)Alecensa(alectinib)Xalkori(crizotinib)Zykadia(ceritinib)(dabrafenib) in combination

27、with Mekinist(trametinib)11/30/2017NGS282/312黑色素瘤(dabrafenib)Zelboraf(vemurafenib)Mekinist (trametinib) or Cotellic (cobimetinib) in combination withZelboraf (vemurafenib)乳腺癌Herceptin (trastuzumab)Perjeta (pertuzumab)Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)-結(jié)直腸癌Erbitux(cetuximab)(panitumumab)卵巢癌Rubraca (

28、rucaparib)多基因Oncomine Dx Target TestLife Technologies Corporation非小細(xì)胞肺癌(dabrafenib)Mekinist(trametinib)Xalkori (crizotinib)Iressa (gefitinib)06/22/2017NGS其他FerriScanResonance Health Analysis Services PtyLtd非輸血依賴型地中海貧血Exjade(deferasirox)01/28/2005資料來源：FDA，中信建投證券研究發(fā)展乳腺癌和肺癌是主要適應(yīng)癥，與靶向治療成熟程度和患者人群高度相關(guān)KOL

29、Opinions 40%20%10%5%， 8%26 萬人，適HER-2 BRCA 突變20%-30%Herceptin Perjeta，突變率高、藥品療效好，患者檢測意愿較高。22 85%EGFRALKROS-1 等，靶向治療普及率高。圖表10： 伴隨診斷細(xì)分市場劃分（按適應(yīng)癥）伴隨診斷試劑市場：收入份額（%），按適應(yīng)癥劃分，美國，2017年17%乳腺癌肺癌5%40%結(jié)直腸癌8%胃癌10%其他20%資料來源:KOL,歐美地區(qū)伴隨診斷滲透率與監(jiān)管和支付高度相關(guān)根據(jù)麥肯錫的一項(xiàng)調(diào)研，由于報銷和監(jiān)管差異，不同地區(qū)分子測試的使用和采用存在顯著差異。在法國等市場上的廣泛采用推動了政府對分子診斷的資助。

30、在學(xué)術(shù)醫(yī)療中心內(nèi)，由監(jiān)管環(huán)境驅(qū)動的幾個地區(qū)的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)測試（LDTs）使用率相對較高。伴隨診斷的滲透率與監(jiān)管和支付高度相關(guān)，例如法國，政府對分子診斷資助較高，伴隨診斷相對滲透率高達(dá) 70%，而在報銷嚴(yán)格的英國、德國，相對滲透率僅 30%。圖表11： 基于分子的伴隨診斷試劑的相對滲透率和實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的測試的使用率資料來源:McKinsey，發(fā)展驅(qū)動因素之一：與精準(zhǔn)醫(yī)療及研發(fā)理念發(fā)展緊密相關(guān)1998 2018 12 35 診斷的發(fā)展與精準(zhǔn)醫(yī)療和“靶向藥+伴隨診斷”共同研發(fā)理念的發(fā)展緊密相關(guān)。圖表12： 常見腫瘤突變及對應(yīng)靶向藥部位發(fā)病數(shù)死亡數(shù)常見突變已上市靶向藥（中國,2015）（中國,2015）肺

31、733.3610.2EGFR ALKROS1吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奧希替尼、阿法替尼阿來替尼、克唑替尼、布格替尼、塞瑞替尼克唑替尼、布格替尼MET克唑替尼BRAF達(dá)拉非尼MEK曲美替尼胃679.1498VEGFR2阿帕替尼KITPDGFR RAFRETVEGFR1/2/3瑞戈非尼ABL、PDGFR、KIT伊馬替尼PDGFR/ VEGFR1/2/3食管478375.1EGFR吉非替、埃替尼厄洛尼奧希替尼KITPDGFRRAFRETVEGFR1/2/3瑞戈非尼、PDGFR、KIT伊馬替尼肝466422.1PDGFR/ 、VEGFR1/2/3、KIT、FLT3、舒尼替尼RETKITPDGFR

32、 RAFRETVEGFR1/2/3 瑞戈非尼結(jié)直腸376.3191.1KIT、VEGFR、PDGFR、RAF索拉非尼VEGFR2樂伐替尼KITPDGFR RAFRETVEGFR1/2/3 乳腺其他272.4178.270.794CDK4、CDK6帕博西、瑞西尼HER2EGFR拉帕替尼mTOR依維莫司BRAF達(dá)拉非尼MEK曲美替尼BRAF維莫非尼HDAC帕比司他蛋白酶卡非佐、伊佐米腦，中樞神經(jīng)101.661GD-2、VEGF無獲批小分藥子宮頸98.930.5PD-1甲狀腺90.16.8EGFR、RET、VEGFR2凡德他尼、MET、RET、VEGFR2卡博替尼VEGFR2樂伐替尼胰腺90.179

33、.4KIT、VEGFR、PDGFR、RAF索拉非尼mTOR依維莫司EGFR厄洛替尼PDGFR/ VEGFR1/2/3淋巴瘤88.252.1BTKHDAC依魯替尼、Acalabrutinib羅米地辛、伏立諾他、貝利司他PI3K艾地利西蛋白酶硼替佐米、伊沙佐米膀胱80.532.9PD-1無小分子靶向藥白血病75.353.3KIT伊馬替尼PDGFR伊馬替尼腎66.923.4ABL FGFR1/2/3 VEGFR2 FLT3BTK PI3K BCL2VEGFR2普納替尼普納替尼依魯替尼艾地利西VEGFR、PDGFR、KIT帕唑帕尼KIT、PDGFR、RAF、VEGFR索拉非尼PDGFR/ VEGFR1

34、/2/3RET舒尼替尼KIT、PDGFR、VEGFR1/2/3阿昔替尼mTOR依維莫司、替西羅莫司FLT3、KIT、MET、RET、VEGFR2卡博替尼資料來源：發(fā)展驅(qū)動因素之二：美國引領(lǐng)伴隨診斷監(jiān)管，歐洲借鑒在美國，食品與藥品管理局 FDA 通過其下屬單位醫(yī)療器械和輻射健康中心（CDRH）批準(zhǔn)體外診斷試劑（IVD）試驗(yàn)中的伴隨藥物試劑和補(bǔ)充藥物試劑。FDA （FDA）1975 EMA 28 CECE 標(biāo)識表明該產(chǎn)品已經(jīng)過評估并符合歐盟的安全、健康和環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)要求。（IVD）2017 4 IVDs 2022 年完2020 年完全起效，在全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）和國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（I

35、MDRF）的指導(dǎo)下，新法規(guī)與國際規(guī)則更為一致，CDx EMA。然而，與歐洲以外的國家和地區(qū)不同，歐盟已經(jīng)決定盡管新的技術(shù)，例如藥物基因組學(xué)檢測，監(jiān)管要求與藥品的監(jiān)管要求越來越重疊， 也不應(yīng)該由負(fù)責(zé)藥品許可的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行最終控制。FDA 關(guān)于伴隨診斷試劑的監(jiān)管趨勢：從鼓勵聯(lián)合研發(fā)到適應(yīng)癥拓展CDRH（器械和輻射健康中心、CBER（生物制品評價和研究中心、CDER（藥品評價和研究中心）NCTR（國家毒理學(xué)研究中心。圖表13： FDA 關(guān)于伴隨診斷試劑的監(jiān)管歷史事件時間事件1998 年赫賽汀的上市，首個伴隨診斷產(chǎn)品獲批2002 年CR CRH CR 功能基因組學(xué)中心及結(jié)構(gòu)基因組學(xué)中心。FDA 開始重

36、視個體化藥物和伴隨診斷試劑的監(jiān)管問題并開始監(jiān)管策略探索2003 年“人類基因組計劃”提前完成2004 年CDER 的臨床藥理學(xué)辦公室內(nèi)部成立了基因組學(xué)與靶向性治療小組時間事件2006 年NCTR 的藥物基因組學(xué)與分子流行病學(xué)部并入新成立的個體化營養(yǎng)與醫(yī)學(xué)部2009 年CDRH 設(shè)立個體化醫(yī)學(xué)職位2010 年CBER 組建基因組學(xué)安全性評估團(tuán)隊(duì)2011 年CRCBRCR BR CR、CBER 及 CDER 三部門聯(lián)合發(fā)布體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則草案，成為國際上第一個針對伴隨診斷試劑監(jiān)管的指導(dǎo)原則2012 年NCTR 的系統(tǒng)生物學(xué)部門重新組建三個分支小組，分別是生物標(biāo)志物與替代模型小組、創(chuàng)新性安全

37、與技術(shù)小組以及個體化醫(yī)學(xué)小組2014 年FDA 發(fā)布體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則2016 年FDA 發(fā)布體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開發(fā)指導(dǎo)原則草案2018 年FDA 發(fā)布伴隨診斷產(chǎn)品拓展適應(yīng)癥的指南資料來源：2014 年版指南：初步闡釋審批和監(jiān)管要求2014 年版指導(dǎo)原則是 FDA 首次正式發(fā)布伴隨診斷研發(fā)指導(dǎo)，目標(biāo)人群包括計劃研發(fā)個體化藥物的藥企和伴隨診斷企業(yè)。該指導(dǎo)原則的發(fā)布使得伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)有了明確的審評依據(jù)，激發(fā)了企業(yè)研發(fā)熱情，加速了伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)和上市。指導(dǎo)原則的內(nèi)容從伴隨診斷試劑的背景、伴隨診斷試劑的定義與用途、個體化藥物及其伴隨診斷試劑的審FDA FDA FDA 施等方面的指

38、導(dǎo)性意見。2016 年版指南：對靶向藥-伴隨診斷聯(lián)合研發(fā)（Co-development）提供具體指導(dǎo)2016 7 “個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯(lián)合研發(fā)的實(shí)踐應(yīng)用提供具體的指導(dǎo)性意見，內(nèi)容涉及聯(lián)合研發(fā)與同步獲批的通用原則。此外，新指導(dǎo)原則額外增加四個附錄，分別是聯(lián)合研發(fā)流程中的關(guān)鍵問題、樣本處理注意事項(xiàng)、上市前審批所需的生物研究檢測信息以及批Co-development 研發(fā)要點(diǎn)包括：開發(fā)具有相互依賴用途的成對治療產(chǎn)品和診斷裝置（例如，一種藥物對應(yīng)一種伴隨診斷試劑2016 年版指南對 2014 年版指南進(jìn)行了重要補(bǔ)充，尤其是對靶向藥-伴隨診斷聯(lián)合研發(fā)進(jìn)行了具體指導(dǎo)，為聯(lián)合研發(fā)提供了便利，加速了聯(lián)

39、合研發(fā)產(chǎn)品上市。圖表14： 靶向藥-伴隨診斷聯(lián)合研發(fā)（Co-development）流程資料來源:圖表15： 克唑替尼-ALK CDx 研發(fā)案例：從 LDT 到 PMA資料來源:FDA，后續(xù)伴隨診斷（FCD）臨床試驗(yàn)要求發(fā)表：合理簡化伴隨診斷一致性評價2016 年，F(xiàn)DA 工作人員在 STATISTICS IN BIOPHARMACEUTICAL RESEARCH 發(fā)表關(guān)于后續(xù)伴隨診斷如何進(jìn)行一致性評價的論文，成為后續(xù)伴隨診斷研發(fā)的重要指導(dǎo)，該論文也成為 FoundationOne CDx 重要參考指導(dǎo)之一。論文中提到三種評價方案：治療產(chǎn)品的功效已經(jīng)在原始臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，治療產(chǎn)品公司不太可

40、能希望進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)，因此這種方法實(shí)際上比較少用。第二種方法，后續(xù)伴隨廠商重新測試來自原始臨床試驗(yàn)的患者樣品，以確定由后續(xù)伴隨診斷定義的患者生（P（NFD 廠商能夠獲得原始試驗(yàn)患者樣本和所有患者數(shù)據(jù)，CCD 第三種方法，外部一致性研究。所謂的外部一致性研究（后稱一致性研究）是在直接評估后續(xù)伴隨診斷目標(biāo)人群療效不可行時，進(jìn)行外部一致性研究，目標(biāo)人群同時進(jìn)行后續(xù)伴隨診斷和標(biāo)準(zhǔn)伴隨診斷測試，在一致性研究中，評估后續(xù)伴隨診斷和標(biāo)準(zhǔn)伴隨診斷之間的一致性，可能的話，使用統(tǒng)計模型間接評估目標(biāo)群體中治療產(chǎn)品的假設(shè)功效。2016 年對后續(xù)伴隨診斷研發(fā)指導(dǎo)論文的發(fā)表，為后續(xù)伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)提供了便利。2018

41、年版指南：鼓勵伴隨診斷產(chǎn)品擴(kuò)適應(yīng)癥2018 a）與伴隨診斷一起b）于相同的生物標(biāo)志物指示，臨床經(jīng)驗(yàn)是否足夠；是否已經(jīng)在通知該適應(yīng)癥的生物標(biāo)志物的范圍內(nèi)證明了伴隨診斷的分析有效性；伴隨診斷的臨床有效性是否已經(jīng)被對應(yīng)適應(yīng)癥中的治療產(chǎn)品證明。2018 年版指南，鼓勵伴隨診斷產(chǎn)品進(jìn)行跨癌種適應(yīng)癥研發(fā)。發(fā)展驅(qū)動因素之三：醫(yī)保增加對 NGS 的覆蓋醫(yī)保覆蓋基于 NGS 的伴隨診斷是趨勢2018 3 16 醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（National Coverage FoundationOne Medicine 公司獲得美國FDA 批準(zhǔn)的伴隨診斷試劑盒）的保險覆蓋。隨后，Thermo Fisher Onc

42、omine Dx 也CMS NCD 產(chǎn)品列表。圖表16： 美國全國醫(yī)療覆蓋決議方案對 NDS 覆蓋方案對比初步草案最終方案發(fā)布時間2017 年 11 月2018 年 3 月初步草案最終方案覆蓋的患者第期轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性癌癥患者第期和第期、轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或難治性癌癥F1CDx 的覆蓋面覆蓋所有實(shí)體瘤重復(fù)檢測不包括當(dāng)治療醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者有新的原發(fā)灶并且患者符合臨床標(biāo)準(zhǔn)時，覆蓋重復(fù)檢測臨床限制FDA 批準(zhǔn)的基因組和分子癌癥檢測無限制資料來源：CMS,圖表17： 主要保險公司伴隨診斷覆蓋情況資料來源:CMS, Kaiser, Blue Cross Blue Shield, United Healthcare

43、,Aetna,Cigna,Highmark 伴隨診斷歐美方法學(xué)趨勢：PCR 仍是主流，NGS 后起之秀PCR 為當(dāng)前主要技術(shù)類型，NGS 市場份額有望擴(kuò)大從技術(shù)類型劃分看，PCRPCRPCR30%的市場份額，免疫組化（IHC）17%的市場份額，原位雜交（ISH）16%12%的市場份額。考慮到基于NGS的伴隨診斷產(chǎn)品已寫入美國國家醫(yī)療覆蓋決定（NCD，納入CMS報銷范圍，后續(xù)商保覆蓋有望逐步加強(qiáng)，市場份額有望擴(kuò)大。圖表18： 伴隨診斷細(xì)分市場劃分（按技術(shù)類型）資料來源:KOL，圖表19： 不同檢測方法比較檢測方法不同突變類型點(diǎn)突變插入/缺失拷貝數(shù)變異染色體重排FISH(ALK、CLL、HER-2

44、)IHC(ALK、c-KIT、EGFR、HER-2、PD-L1)PCR(BCR-ABLBRCABRAFEGFRIDH1IDH2、KRAS)已知突變已知突變RNA未知突變位點(diǎn)NGS(BRCA、RAS、多基因)資料來源：從產(chǎn)業(yè)資本角度看伴隨診斷共同研發(fā)需求決定，伴隨診斷廠商與藥企深度合作靶向藥和伴隨診斷共同研發(fā)的需求，決定研發(fā)制藥公司評估四種不同的獲得伴隨診斷試劑的方法：伴隨診伴隨診斷+CRO的模式正在興起。1) 藥企內(nèi)部開發(fā)伴隨診斷的內(nèi)部開發(fā)適用于在公司范圍內(nèi)擁有重要診斷部門的藥物開發(fā)者，一個眾所周知的例子是羅氏， （Roche Moleclar，解剖病理學(xué)（etaa Medical Sste）

45、和免疫學(xué)（oce Proesioal，以滿足羅氏制藥公司以及Abbvie Abbott Diagnostics Abbvie 的藥物開發(fā)團(tuán)隊(duì)將在未來與診斷公司繼續(xù)合作。與已建立的診斷公司合作Xenon 制藥公司合作開發(fā)用于治療疼痛的化合物和診斷方法。根據(jù)協(xié)議條（擁有化合物的獨(dú)家許可和任何診斷的非獨(dú)家權(quán)利有資格獲得研發(fā)和商業(yè)化里程碑費(fèi)用(Commercialization Milestone Payments)6.46 億美元。KeytrudaFoundation Medicine PD-1 腫瘤療法Keytruda（pembrolizumab）的伴隨診斷（Companion Diagnosti

46、cs, CDx）測試。Foundation Medicine 是一家致力于癌癥護(hù)理的分子信息公司，通過深入了解導(dǎo)致每位患者癌癥的基因組變化來尋求治療方法。此次合作將圍繞FDA FoundationOne CDx （comprehensive genomic （MSI、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和其他潛在新型生物標(biāo)志物。208 年4 月13 （BMS和Illuia Illuia （NG）技術(shù)來開發(fā)并在全球推廣體外診斷（IVD）檢測，以支持百時美施貴寶的腫瘤學(xué)產(chǎn)品線。兩家公司計劃開發(fā)TruSight Oncology 500 TMB 和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。收購診斷公司隨著診斷（器械）領(lǐng)域的兼并，擁有完善的

47、診斷體系且不屬于醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的潛在合作者數(shù)量下降。大型企業(yè)進(jìn)行了一系列收購，創(chuàng)建多平臺診斷公司。這些包括 Agilent-Dako，ThermoFisher-Life Techologies， Labcorp-Genzyme Genetics 和 Qiagen-DxS。這些公司擁有金融實(shí)力和全球影響力，與藥物開發(fā)商談判進(jìn)行更加Eli Lilly Qiagen ErbituxK-RAS （西妥昔單抗2012 Janus 2 抑制劑測試和一個用于全新未公開的莉莉肺癌復(fù)合物的伴隨診斷。Eli Lily 2010 3 Radiopharmaceuticals 2011 4.7 Genoptix 的臨床

48、測試實(shí)驗(yàn)室業(yè)務(wù)。2018 6 月，瑞士制藥巨頭羅氏公司（Roche）Foundation Medicine 達(dá)成并購24 Foundation 137 Foundation 周一收盤價Foundation 53 Foundation NGS 圖表20： 伴隨診斷領(lǐng)域重要合作交易伴隨診斷公司制藥客戶藥品時間Dako阿斯利康Oncology Projects2010Monogram Biosciences/LabCorp葛蘭素史克Tykerb/Tyverb2010Qiagen/DxS輝瑞PF-049485682010Abbott Labs葛蘭素史克MAGE-A32009Abbott Labs輝瑞P

49、F-023410662009Almac禮來Alimata & Cisplatin2009Dako羅氏/基因泰克Herceptin2009Monogram Biosciences/LabCorp葛蘭素史克Ziagen2009Qiagen/DxS百時美施貴寶/ImcloneErbitux2009Qiagen/DxS阿斯利康/TevaIressa2009Dyax百健BIIB-O22 & LINGO-I2004/2009Abbott Labs羅氏/基因泰克Tarceva2008Abbott Labs羅氏/基因泰克/OSICancer2008Aureon Labs輝瑞Prostate Cancer200

50、8Celera雅培Undisclosed2008Celera默克Cancer2008Dako基因泰克Cancer2008伴隨診斷公司制藥客戶藥品時間bio Merieux伊斯本Cancer2007Celera伊斯本Short Stature2007Celera默克Cancer2007Risetta GenomicsRegulusLiver Cancer2006Tercica伊斯本Increlex2006DxS安進(jìn)Vextibix2005Clinical Data Inc默克Vilazodone2004Epigenomics百健Cancer2004Monogram Biosciences輝瑞Se

51、lzentry2002Source MDx輝瑞Cancer & Inflammatory disease2002Novartis Molecular Diagnostics諾華Epitol/Tegretol2000Novartis Molecular Diagnostics諾華Tasigna2000資料來源：圖表21： 伴隨診斷不同商業(yè)模式優(yōu)缺點(diǎn)比較模式策略優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)內(nèi)部建立模式完全內(nèi)部建立整合新藥與診斷的發(fā)展與團(tuán)隊(duì)有助于產(chǎn)品開發(fā)的進(jìn)程自主控制個人化醫(yī)療產(chǎn)品的發(fā)展既有診斷平臺可能會不合適成本高昂新發(fā)展者缺乏經(jīng)驗(yàn)，會增高風(fēng)險并購利于使用新診斷技術(shù)可并入有經(jīng)驗(yàn)的診斷公司成本低于完全內(nèi)部發(fā)展面臨組織整

52、合的挑戰(zhàn)診斷技術(shù)平臺可能未必適合未來的新藥產(chǎn)品外部合作模式策略聯(lián)盟透過授權(quán)和服務(wù)費(fèi)的支付可使用談判，在智財、權(quán)利、義務(wù)與利潤服務(wù)或框架式合約到最新的且適合的診斷技術(shù)分配的協(xié)調(diào)選擇診斷技術(shù)平臺上最具彈性制藥公司要進(jìn)一步發(fā)展診斷技術(shù)可與有經(jīng)驗(yàn)的診斷公司合作或試驗(yàn)受局限成本最低資料來源：新型商業(yè)模式：伴隨診斷+CRO20 年前，LabCorp 為曲妥珠單抗開發(fā)了伴隨診斷劑，現(xiàn)在仍然是伴隨診斷的領(lǐng)導(dǎo)者。最近，LabCorp 在實(shí)PD-L1 表達(dá)的免疫療法的伴隨診斷方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，Covance 中心實(shí)驗(yàn)室服務(wù)（CLS）專門負(fù)責(zé)測PD-L1 LabCorp Covance 在支持藥物開發(fā)合作伙伴方面

53、具有獨(dú)特的優(yōu)勢，并有助于開發(fā)伴侶和輔助診斷，幫助患者在藥物和診斷被批準(zhǔn)的當(dāng)天獲得新療法。歐美代表公司：巨頭布局，聯(lián)合發(fā)展歐美代表性公司有雅培（bbott Moleclar、羅氏（oce、aborp、默克（Merc&o.Ic.、麥利亞德基因（Mriad Geetic、NeoGeoics、凱杰(QIAGEN N.)、 賽默飛（Tero Fier cietiic, IcFoundationMedicineOncomineDx（賽默飛旗下）應(yīng)用SpectrumNGSQiagenFreenomeNGS百時美施貴寶（BMS）IlluminaBMSFoundation Medicine 成長史：從研發(fā)型企業(yè)

54、成長為基于 NGS 的伴隨診斷龍頭Fodation Medici（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（FMI.O成立于 2010 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司的業(yè)務(wù)可以大致分為對患者服務(wù)及與制藥公司合作兩部分。基因測序業(yè)務(wù)為每個癌種患者提供更多可能的選擇。由于每一個癌癥都是獨(dú)一無二的，而且每一種腫瘤在分子水平上都是不同的，一個全面的基因組分析可以揭示基因的變化，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司的下一代測序（NGS）產(chǎn)品可以分析癌癥標(biāo)本的四大類基因組變化（堿基替換、插入和刪除、拷貝數(shù)變化和重排）和已知與實(shí)體腫瘤、肉瘤和血液腫瘤相關(guān)的生物標(biāo)志物，以幫助確定個性化的治療方案。圖表22： Foundation 三大產(chǎn)品適用范圍對比Fondtonne CxFond

55、ton LqudFondton Hme適應(yīng)癥所有實(shí)體瘤所有實(shí)體瘤白血病、淋巴瘤、肉瘤樣本類型福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）外周全血（E血，骨髓穿刺液腫瘤突變負(fù)荷（TMB）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）資料來源：Foundation Medicine，聯(lián)合研發(fā)，與制藥公司合作共贏。除了對患者提供突變基因檢測及生物標(biāo)志物測定外，F(xiàn)oundation Medicine還與制藥公司合作，幫助其進(jìn)行生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、臨床試驗(yàn)的優(yōu)化及靶向藥伴隨診斷產(chǎn)品的商業(yè)化。圖表23： 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司的治療生態(tài)圈資料來源:Foundation Medicine,2010 2012 年首個產(chǎn)品FoudatioOe 2015 2

56、016 年FodationFocs CDx BRCA FDA NGS 的伴隨診斷產(chǎn)品，2017 FoundationOne CDx 獲批， FDA NGS CMS 保險公司納入覆蓋范圍。從 Foundation Medicine 的成長歷史可以看出，三大因素促成其持續(xù)成長：1）推出滿足市場需求的新品是伴隨診斷公司成長的重要驅(qū)動因素，例如 FoundationOne CDx；2）與制藥巨頭合作是重要催化劑，例如Foundation 與 Roche、BMS 的合作加速了公司成長；3）獲得醫(yī)保覆蓋，提升其產(chǎn)品可及性。圖表24： Foundation Medicine（FMI）歷史復(fù)盤資料來源:Fou

57、ndation Medicine,. 醫(yī)藥生物圖表25： 測序檢測服務(wù)相關(guān)公司經(jīng)營及財務(wù)情況分析（盈利預(yù)測為一致預(yù)期）行業(yè)深度研究報告公司名稱EPS (FY)現(xiàn)價PE營收 (FY)（單位：百萬）市值PS201320142015201620172018E2019E201320142015201620172018E2019EIllumina1.002.613.193.154.975.366.01321.1864.621,421.21,861.42,219.82,398.42,752.03,329.33,810.0472.1317.16Growth (YoY)161.022.2-1.257.87.9

58、12.031.019.38.014.721.014.4Thermo3.534.764.965.125.647.308.19264.0646.8213,090.316,889.616,965.018,274.020,918.024,050.525,113.41053.615.04Growth (YoY)34.84.23.210.229.512.229.00.47.714.515.04.4Labcorp6.366.034.437.1412.399.329.58137.4011.095,808.36,011.68,680.19,641.810,441.411,327.611,510.6919.351.32Growth (YoY)-5.2-26.561.273.5-24.82.93.544.411.18.38.51.6M