1、醫(yī)藥行業(yè)之舒泰神研究報告：C5a補體新靶點_新冠重癥免疫調(diào)節(jié)劑研發(fā)中背景：全球疫情再起，疫苗、針對病毒與免疫調(diào)節(jié)藥物三者皆需2021 年 11 月以來，全球新冠疫情再起，住院患者數(shù)重現(xiàn)上升自 2021 年 11 月以來，全球新冠疫情遭遇 Delta 毒株；入冬后的更快速傳 播與新變種 Omicron 快速傳播的雙重影響，美國、法國等多國單日新增新 冠確診患者數(shù)曾創(chuàng)歷史新高。雖然多國已普遍接種新冠疫苗，但第三針加強針的接種仍在進行中，新冠 住院患者數(shù)呈現(xiàn)快速上升態(tài)勢。自 2022 年 1 月以來，Omicron 的新一代變種 BA.2(下圖 3 中的 21M)快速 傳播；根據(jù)日本研究者在國際權威

2、醫(yī)學刊物新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表的研究 報告，BA.2 的傳播力與 BA.1 相當，而毒性是后者 35%。而短短 2 個多月 的時間， BA.2 已經(jīng)從零占比上升到全球新冠傳播株的 26%占比。應對新冠住院重癥患者，免疫調(diào)節(jié)劑成為救命必須針對新冠病毒有效的藥物，總體可以分為針對人體被病毒感染 3 個遞進的生理變化階段以及病毒復制的生命周期 4 個主要環(huán)節(jié)進行阻斷的策略。針對第一階段，病毒從外部環(huán)境進入人體；以及第二階段，人體自身免疫系統(tǒng)、或其與各種外部藥物及治療手段一起，共同狙擊阻斷病毒 復制的階段，疫苗，中和抗體與小分子抑制劑是有效手段。而一旦患 者進入第三階段，由于新冠病毒攻擊人體細胞的主要靶

3、點是血管緊張 素酶 2（ACE2），其位于 AR 信號通路，且在人體諸多臟器細胞高表 達，通常進入重癥階段的新冠患者很快處于免疫失衡狀態(tài)。這時，將 需要針對個體進行綜合救治，各類免疫調(diào)節(jié)藥物將在此環(huán)節(jié)發(fā)揮作用， 比如美國 FDA 批準的激素類老藥地塞米松、免疫抑制的 IL-6 抑制劑托 珠單抗等，都是屬于此類。尋找差異化的新靶點，形成了具有差異化競爭優(yōu)勢的產(chǎn)品管線。公司針對 重癥感染的單抗產(chǎn)品線以 C5a 為靶點，開發(fā)多種治療藥物，并在化膿性汗 腺炎、血管炎、新冠等治療領域開展研究； STSG-002 是具有自主知識產(chǎn) 權的全新靶點，用于乙肝患者抗病毒治療。現(xiàn)售產(chǎn)品舒泰清是治療便秘的 金標準藥

4、物；蘇肽生，是中國第一個注射用鼠神經(jīng)生長因子。轉(zhuǎn)型階段研發(fā)投入增加，加速構建完整藥物研發(fā)體系近年來，公司在轉(zhuǎn)型創(chuàng)新上加大了投入，將大量資金用于產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn) 工藝改進。2016-2020 年間，公司的研發(fā)費用率逐漸提高。根據(jù)公司 2021 年三季報數(shù)據(jù)，2021 年公司研發(fā)費用已達 2.39 億元，占比營業(yè)收入的 56.10%。我們認為，隨著公司創(chuàng)新管線不斷推進、技術平臺不斷升級以及 生產(chǎn)工藝持續(xù)增進，預計公司的研發(fā)投入將持續(xù)增加。公司營收主要來自于注射用鼠神經(jīng)生長因子蘇肽生和復方聚乙二醇電解質(zhì) 散舒泰清。2018 年，公司主要受到因醫(yī)保控費、進入重點監(jiān)控目錄等行業(yè) 政策影響，導致蘇肽生銷售欠

5、佳，出現(xiàn)收入下滑。2021 年，銷售收入開始 回暖，前三季度銷售額 4.26 億元，同比增長 43.93%。2020 年，由于公司 逐漸加大的研發(fā)投入以及由于疫情導致的銷售額下降，公司出現(xiàn)了歸母凈 利潤為負的情況，2021 年前三季度歸母凈利潤為-1.26 億元。公司擁有一只多元化、具備國際化視野的藥物開發(fā)團隊。研發(fā)人員大多擁 有醫(yī)學、藥學背景，以及在跨國藥企工作的經(jīng)驗。2021 年，公司共有研發(fā) 人員 299 人，其中碩士學歷占比 58%，博士學歷占比 16%。免疫調(diào)節(jié)劑臨床穩(wěn)步推進，或成重癥新冠治療用藥全球新冠疫情仍處于反復階段。截至 2022 年 3 月 14 日，在全球接種新冠 疫苗高

6、達 110 億劑的情況下，全球確診新冠患者已達 4.52 億人，死亡病例 過 602 萬人。新變異毒株 Omicorn 引發(fā)全球關注，多位點突變可能會加強病毒免疫 逃逸。11 月 26 日，WHO 將 B.1.1.529 命名為 Omicorn,該變異毒株含 有至少 32 個突變位點，遠遠多于 beta、alpha 突變株。隨后，英國、 中國香港、以色列等地區(qū)相繼發(fā)現(xiàn) Omicorn 感染病例；12 月 14 日， 天津檢出首個 Omicron 變異株感染者，Omicron 變異株在全球范圍內(nèi) 迅速擴散。當前獲批新冠病毒的治療藥物包括中和抗體和小分子藥物,針對非重癥 的新冠患者。目前被 FDA

7、 批準 EUA 的中和抗體有四家，分別來自于 再生元、禮來與君實、Vir/GSK 以及阿斯利康，中和抗體療法價格相 對較貴，需到醫(yī)院注射用藥。獲得 FDA 批準的小分子藥物來自于吉利 德的瑞德西委以及禮來的巴瑞替尼等。中國獲得批準的新冠中和抗體 來自騰盛博藥。當新冠患者發(fā)展成為重癥，抑制體內(nèi)過度炎癥反應更為重要。重癥患者體 內(nèi)往往存在免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)被打破、甚至引發(fā)炎癥因子風暴等，加重病情。 從免疫調(diào)節(jié)角度開發(fā)的新冠藥物，包括以色列 Bonus BioGroup 公司的 Exo-CD24 以及圍繞補體系統(tǒng)開發(fā)的舒泰神等。公司單抗藥物管線圍繞補體系統(tǒng)，形成了以新冠重癥治療為核心的研發(fā)管線，在研項目

8、 BDB-001、STSA-1002、STSA-1005 均展開針對 新冠重癥治療的臨床研究。在對受到冠狀病毒感染的 H1N1、N5N1、H7N9 感染的動物研究中發(fā) 現(xiàn)，補體系統(tǒng)中大量 C5a 的產(chǎn)生會使以中性粒細胞為代表的多種免疫 細胞趨化至肺部，在肺部形成正向循環(huán)式級聯(lián)反應，誘發(fā)炎癥因子風 暴，形成重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。當新冠病毒進入患者體內(nèi)，輕中度時，由于免疫系統(tǒng)的有效調(diào)節(jié)，感 染仍局限于上皮；C5a 能夠在不引發(fā)炎癥風暴的情況下募集骨髓細胞， 消除部分病毒；但在重癥患者體內(nèi)，病毒引發(fā)免疫逃逸，穿過上皮細 胞感染內(nèi)皮細胞，C5a 募集的骨髓細胞和內(nèi)皮細胞釋放的大量炎性細 胞因子

9、，引發(fā)新冠病毒相關因子風暴，導致病情惡化。新冠疫情爆發(fā)初期，公司迅速開展 BDB-001 治療新冠病毒相關的研究。 2020 年 1 月，公司基于對 BDB-001 在基礎藥理作用、臨床試驗應用的理 解，向國家藥監(jiān)局遞交 BDB-001 用于新冠病毒相關疾病的臨床研究申請； 2 月開展臨床試驗。2020 年 7 月 10 日，BDB-001 開展了全球多中心、開 放、隨機平行對照的/期臨床試驗，目前入組人數(shù)超過 300 人，入組接 近尾聲。STSA-1002 與 BDB-001 是針對相同靶點 C5a 的單抗，不同的是 BDB-001 是 lgG4 嵌合抗體；STSA -1002 是由公司自主

10、研發(fā)的 lgG1 全人源單抗， 具有全球權益。STSA-1002 治療重癥新冠患者的臨床試驗，分別于 2021 年 7 月、9 月取得 FDA、NMPA 批準，進行臨床期試驗；于 2021 年 9 月、2022 年 1 月完成美國、中國首例受試者給藥。STAT-1005 是公司自主研發(fā)的全人源化 lgG4 單抗，通過高親和力特異性 結合人 GMR，阻斷 GMR與配體 GM-CSF 的相互作用。研究數(shù)據(jù)表明， 新冠病毒可以引發(fā)免疫細胞釋放 GM-CSF 等因子，激活炎癥性單核細胞和 淋巴細胞，形成細胞因子風暴，加重肺部損傷。因此，中和 GM-CSF 具有 緩解重癥新冠患者病情的可能。2021 年

11、 9 月，STAT-1005 治療新冠的臨床 試驗獲得 FDA 批準，現(xiàn)處于臨床期階段。圍繞補體系統(tǒng)開展深度研發(fā)，抑制劑產(chǎn)品恢復免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)補體系統(tǒng)的級聯(lián)反應放大炎癥，或至生命危險補體系統(tǒng)，是由一系列蛋白質(zhì)組成的人體先天免疫系統(tǒng)的一部分；補體反 應，是人體面對感染、細胞凋亡威脅時的一種自我保護機制，參與介導免 疫應答和炎癥反應。正常情況下，補體系統(tǒng)被激活后，通過產(chǎn)生一系列具 有溶菌、溶細胞的酶，消除外來抗原對人體的侵害；然而，補體系統(tǒng)的過 度激活會對組織器官造成損傷，引發(fā)疾病。補體系統(tǒng)的異常涉及多種疾病， 例如敗血癥、中風、哮喘、癌癥等。補體反應過程會介導一系列絲氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶裂解反應，形

12、成攻膜復合物 MAC 殺傷靶細胞。補體的活化過程可分成由抗原抗體復合物激活的 經(jīng)典途徑、由 C3 水解產(chǎn)物結合 Properdin 而激活的旁路途徑和由微生物表 面的糖類物質(zhì)激活的凝集素途徑。三種途徑相對獨立又相互聯(lián)系，都可以 合成 C3，隨后在 C3 轉(zhuǎn)化酶的介導下，產(chǎn)生 C3a 和 C3b。C3 的裂解促進 了 C5 轉(zhuǎn)化酶的形成，進而激活裂解 C5 產(chǎn)生 C5a 和 C5b，這一行為被稱 為“終端補體激活”。補體激活路徑參與者 C5a，是抑制促炎進程的理想靶點C5a 是一種由 74 個氨基酸組成的跨度蛋白，是許多急性和慢性炎癥的重要 參與者之一。C5a 與在中性粒細胞上的受體結合時，會被

13、激活并移動到感 染源，產(chǎn)生的氧自由基和激活酶對細胞和組織造成損傷，導致器官功能障 礙甚至衰竭。此外，C5a 能夠誘導免疫感受態(tài)細胞（例如：樹突細胞或者 巨噬細胞）的信號級聯(lián)發(fā)生變化、影響 T 細胞反應和促炎 Th1 型反應，產(chǎn) 生更多的促炎細胞因子等。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，截至 2021 年底，全球針對 C5 相關靶點的上市藥物數(shù) 量僅為個位數(shù)，大多藥物處于在研階段，尚無針對新冠病毒的補體藥物上 市。公司最快的補體藥物研發(fā)已經(jīng)進入臨床 II/期階段。三產(chǎn)品兩靶點，新適應癥積極拓展中公司在研產(chǎn)品 BDB-001 注射液，是子公司獲取德國 InflaRx公司授權許可 的 C5a 單抗藥物，由公司的全資

14、子公司，北京德豐瑞，于 2015 年 12 月， 通過與 InflaRx簽署共同開發(fā)協(xié)議，獲得授予該藥物（BDB-001）在中 國的獨占許可，德豐瑞約定將中國境內(nèi) BDB-001 銷售凈額的 5%交付 InflaRx，InflaRx約定將中國境外 BDB-001 銷售凈額的 1%交付德豐瑞。 2016 年，公司以 1810 萬歐元認購 InflaRx的 C 輪優(yōu)先股，支持 inflaRx在 合作項目上的臨床研究支出。BDB-001 通過特異性結合 C5a，使 C5a 喪失結合受體的能力，從而抑制炎癥級聯(lián)反應，控制炎癥的發(fā)展。目前 BDB -001 開展的臨床適應癥為新 冠病毒、中重度化膿性汗腺

15、炎以及 ANCA 相關性血管炎。InflaRx擁有以 C5a 為靶點的獨家技術，公司于 2017 年在美國納斯達 克上市。公司引入 InflaRx的第一代抗 C5A 單抗候選藥物 IFX-1，擁有 中國權益，即公司的 BDB-001。目前 InflaRx公司針對 IFX-1 展開的 適應癥有新冠、化膿性汗腺炎、ANCA 相關性血管炎、壞疽性膿皮病 以及骨干細胞癌。化膿性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）是一種具有家族傾向、 反復發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，在葉腋、乳房下皺襞、腹部皺襞、腹 股溝、臀部和大腿內(nèi)側(cè)出現(xiàn)疼痛的囊腫以及竇道。針對 HS 的治療手 段往往存在愈

16、合不佳、常見復發(fā)的問題。用于治療 HS 的生物制劑僅 有阿達木單抗（抗 TNF-單抗），但大約 50%的中度至重度 HS 患者 對阿達木單抗沒有反應。中國目前尚無治療 HS 的有效藥物。因此， HS 治療的臨床需求并沒有被滿足。關于 BDB-001 注射液用于治療 HS 的臨床前研究顯示出其具有良好的安全性和較強的免疫原性。 2018 年 7 月，公司收到了臨床試驗批件，目前處于臨床二期階段。 InflaRx關于治療 HS 的臨床二期數(shù)據(jù)表明，加入 IFX-1 經(jīng) 16 周治療后， 膿腫、結節(jié)和竇道數(shù)量顯著減少。ANCA（抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體）相關性血管炎（AAV）是一種由 ANCA 介導的以

17、寡免疫復合物沉積的壞死性小血管炎為特征的一組疾 病。ANCA 通過刺激中性粒細胞釋放細胞因子，誘導中性粒細胞產(chǎn)生 脫顆粒作用，促進氧自由基和裂解酶釋放，破環(huán)血管內(nèi)皮細胞。研究 發(fā)現(xiàn)，C5a 能夠誘導炎癥相關細胞朝炎癥部位聚集和激活，與 AAV 的 免疫發(fā)病機制相關。抑制 C5a 信號通路是治療 ANCA-AAV 的潛在手 段。2021 年 8 月，公司收到了利用 BDB-001 治療 ANCA-AAV 的臨床 試驗批件，目前處于臨床期階段。InflaRx關于治療 ANCA-AAV 臨 床二期數(shù)據(jù)表明，加入 IFX-1 經(jīng) 16 周治療后顯示出良好的安全性和耐 受性，IFX-1 治療組顯示出了更

18、佳的臨床緩解。STSA-1002 是公司自主研發(fā)的以 C5a 為靶點的重組抗人 C5a 的 lgG1 全人 源單抗。和嵌合單抗相比，全人源單抗具有更低的免疫原性，療效與安全 性更好。STSA-1002 是公司具有全球權益、中美雙報的項目。STSA-1005 通過特異性結合人 GM-CSF受體并阻斷其與配體 GM-CSF 的相互作用，可以負向調(diào)節(jié)先天免疫反應。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）是肺泡中的一個穩(wěn)態(tài)因子， 當其低水平表達的時候，有助于肺泡巨噬細胞的發(fā)育和維持。但是。 GM-CSF 的過度表達會引發(fā)炎癥、疼痛、趨化和組織損傷。神經(jīng)生長因子類持續(xù)開發(fā)新品，前瞻布局小核酸藥物小核

19、酸領域積累多年，研發(fā)新靶點攻克乙肝病毒乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）導致的肝臟感染，是威脅全球健康的主要 問題之一。中國是肝病大國，全國現(xiàn)有的乙肝病毒攜帶者約有 8600 萬人， 約 2800 萬是需要治療的慢性乙肝患者。目前中國抗 HBV 藥物對 HBsAg （乙型肝炎表面抗原）和 HBeAg(乙型肝炎 E 抗原)的抑制效果有限，尤其 是降低 HBsAg 抗原水平，存在很大的臨床需求。STSG-0002 注射液是以重組腺相關病毒（rAAV）為載體，靶向 HBV 基因 組 P 區(qū)和 X區(qū)的 shRNA（short hairpin RNA）序列表達框的肝噬性復制缺 陷重組腺相關病毒。目的基因在細

20、胞中轉(zhuǎn)錄生成 shRNA, shRNA 隨后被剪 切成單鏈 siRNA(小干擾 RNA)，siRNA 可以特異性沉默 HBV 復制相關的 pgRNA 和 HBV 蛋白表達相關的 sRNA,從而達到阻斷 HBV 病毒復制的目的， 降低體內(nèi) HBsAg、HBeAg 和 HBc 蛋白在體內(nèi)的水平。在乙肝轉(zhuǎn)基因的研究模型中，STSG-0002 注射液單次靜脈注射 HBV-Tg 小 鼠，結果表明可以劑量依賴性的降低小鼠血清和肝臟中的 HBsAg、HBeAg 的水平；STSG-0002 表現(xiàn)出一定的長效性，且在降低 HBV 相關抗原方面 的效果明顯優(yōu)于經(jīng)恩替卡韋（常見乙肝抗病毒藥物）處理的對照組。公司針對

21、 STSG-0002 的研究始于 2003 年，這是公司具有自主知識產(chǎn)權的 全新靶點。2019 年 9 月，公司獲得藥監(jiān)局臨床批件，展開單中心、開放性、 劑量遞增評價 STSG-0002 注射液對慢性無癥狀 HBV 攜帶者的安全性、耐 受性及初步有效性的期臨床試驗。神經(jīng)生長因子進一步開發(fā)，聚乙二醇產(chǎn)品線深度布局公司的神經(jīng)生長因子產(chǎn)品蘇肽生，是中國第一個鼠神經(jīng)生長因子領域的國 藥準字號產(chǎn)品，用于治療視神經(jīng)損傷，于 2006 年獲得藥監(jiān)局批文。神經(jīng)生長因子（NGF）具有促進中樞和外周神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化、 成熟的作用，能夠加快修復神經(jīng)系統(tǒng)損傷。針對效應神經(jīng)元，NGF 可 以 1）影響效應神經(jīng)元的

22、發(fā)育和分化 2）維持成熟效應神經(jīng)元的正常功能 3）修復和再生成年動物效應神經(jīng)元損傷。公司基于對神經(jīng)生長因子作用與糖尿病機制的理解和認知，拓展其在糖尿 病足的臨床應用潛力。神經(jīng)生長因子可以修復神經(jīng)損傷，改善患者的血液 循環(huán)，促進潰瘍愈合。糖尿病足的形成是由于體內(nèi)的高血糖環(huán)境引起末梢神經(jīng)遲鈍，神經(jīng)病變使得患者皮膚干燥瘙癢，血糖異常引發(fā)血液循環(huán)不佳，傷口難愈合， 嚴重感染者甚至有截肢的危險。我國共有 4 款注射用鼠神經(jīng)生長因子上市，分別來自舒泰神、麗珠制 藥、海特生物和未名生物。根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，2020 年鼠神經(jīng)生長因子 醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)顯示，四家公司的銷售格局呈現(xiàn)四分天下的局面，舒泰神占比 25%。從

23、 2016-2020 年的銷售總額上看，舒泰神銷售總額達 38.96 億元，位居第一。聚乙二醇散類產(chǎn)品，舒泰清，是公司的第二個核心產(chǎn)品；用于治療功能性 便秘；術前腸道清潔準備、腸鏡以及其他檢查前的腸道清潔準備。舒泰清 是國內(nèi)復方聚乙二醇散類產(chǎn)品中唯一具有兩個適應癥的產(chǎn)品，成為中國 消化內(nèi)鏡診療腸道準備指南和中國慢性便秘診治指南的一線用藥。 在聚乙二醇類產(chǎn)品管線上，公司正在開發(fā)利用舒泰清治療兒童便秘及 糞便嵌塞治；并在開發(fā)舒泰清產(chǎn)品的口服新劑型，二者均為國內(nèi)首仿。 舒泰清，為同品類中國市場占有率第一的產(chǎn)品。根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)， 2020 年復方聚乙二醇電解質(zhì)散醫(yī)院銷售占比 37%，排名第一；2016

24、- 2020 年間銷售總額達 15.8 億元，位列第一。盈利預測與投資分析盈利預測目前，公司的營收，主要來自于上市產(chǎn)品神經(jīng)生長因子蘇肽生以及聚乙二 醇散類產(chǎn)品舒泰清。我們預計，針對重癥新冠研發(fā)的藥物將于 2022 年獲 批上市，針對 HBV 治療研發(fā)的藥物將于 2026 年獲批上市。蘇肽生和舒泰清：兩個產(chǎn)品上市多年，同類型產(chǎn)品中已經(jīng)形成了較為 穩(wěn)定的競爭格局；考慮到 2021 年新冠疫情對銷售的不利影響持續(xù)減弱， 我們認為蘇肽生 21/22/23 年銷售收入為 1.59/1.87/2.18 億元，同比增 長 19.00%/17.00%/17.00%；預計舒泰清新劑型將于 2022 年上市，舒

25、泰清 21/22/23 年銷售收入為 3.42/4.00/4. 88 億元，同比增長 19.50%/17.00%/22.00%。重癥新冠治療藥物：考慮到公司三個在研項目均針對重癥新冠治療開 發(fā)，故合在一起進行預測。考慮到研究進展最快的 BDB-001 已經(jīng)進入 /期臨床，且入組接近尾聲。我們預測，在臨床試驗進展順利的前 提下，公司關于重癥新冠治療藥物將于 2022 年末獲批上市，給予全年 收入的 10%。考慮到 BDB-001 在擁有中國權益的基礎上，在與 InflaR 協(xié)商獲取臨床試驗開展地區(qū)印尼、孟加拉的權益；STAG-1002、 STAG-1005 都是具有全球權益的藥品。我們從全球新冠存量患者出發(fā)， 考慮增長率、重癥率、患者占比、市占率等因素之后，假設 22/23/24 年用藥人數(shù)為 29/22/19 萬人。假設注射劑價格為 3000 元/支（考慮 2022 年底前后獲批，故 2022 年只對應全年 10%的收入）對應 22/23/24 年銷售收入為 0.43/6.65/5.58 億元。HBV 藥物：考慮到公司針對 HBV 病毒開發(fā)的 STSG-0002 項目目前處 于臨床期階段，尚處早期，我們預計，在臨床試驗進展順利的前提 下，公司關于 HBV 病毒治療藥物將于 2026 年獲批。我們從中國乙肝 存量患者出發(fā)，考慮