1、疾病產生的分子基礎1第1頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六第一節 基因結構與表達異常與疾病人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經退行性疾病、心腦血管、高血壓等的發生和發展都涉及到有關蛋白質及其復合物的結構、功能和相互作用異常。 人體內蛋白質分子結構和功能的異常是疾病的發生和發展的主要原因 。第2頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六基因結構與表達異常與疾病細胞微環境的變化，包括基因甲基化的變異以及各種特定基因表達的異常都和疾病發生有關。越來越多的證據顯示基因表達的異常將導致各種疾病的發生，尤其是腫瘤形成。 第3頁，共97頁，2022年，5月20日，0點

2、48分，星期六基因結構與表達異常與疾病人的基因組中有相當一部分基因，甚至染色體片段，在精子或卵細胞形成過程中，會因某種結構修飾而不能表達，稱為基因印跡（geneticimprinting）。這種在生物進化中形成的、有規律而又受控的基因失活是機體中基因表達調節的一種重要方式。基因印跡的異常往往會導致多種遺傳性疾病。 第4頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六一、基因結構與表達異常與疾病發生 1基因結構改變 2細胞間信號異常3細胞內因素第5頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(一) 基因突變的多種類型點突變是單個堿基的改變缺失是一個或多個核苷酸的丟失插入是一個

3、或多個核苷酸的增加倒位是一段核苷酸序列方向倒轉基因突變還分為配子突變與體細胞突變動態突變指串聯重復拷貝數隨世代的傳遞而改變第6頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六基因突變由于體內外各種因素改變了某基因特定的DNA序列堿基組成和排列順序，導致DNA一級結構發生改變，改變了基因結構；其分子機制可以是替換、插入或缺失，因而產生不同的突變類型。第7頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六基因突變的類型點突變:單個堿基的改變 在基因一級結構的某個位點上，一種堿基被另一種堿基取代。 分為： 轉換 （transition） 顛換 （transversion）第8頁，共97

4、頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六基因突變的類型缺失（delelation）是一個或多個核苷酸的丟失：在基因一級結構中某個位點上，一個核苷酸或一段核苷酸序列丟失造成的基因結構改變。 3. 插入（insertion）第9頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六基因突變的類型倒位是一段核苷酸序列方向倒轉：基因內部的DNA序列重組，使一段DNA序列的方向倒轉。配子突變與體細胞突變動態突變指串聯重復拷貝數隨世代的傳遞而改變（dynamic mutation）第10頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六堿基置換突變 (substitution mutatio

5、n)(二) 不同的基因突變引起不同的遺傳效應a. 同義突變 (consense mutation)b. 錯義突變 (missense mutation)c. 無義突變 (nonsense mutation)d. 終止密碼子突變或延長突變e. 起始密碼子突變(initiation codon mutation)f. 非編碼序列點突變 (point mutation in noncoding sequence)第11頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六同義突變(same sense mutation)：密碼子發生改變, 但所編碼的氨基酸不變。 例如：CUU CUC CUG 亮氨

6、酸第12頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六錯義突變（missense mutation）指DNA改變后mRNA中相應密碼子發生改變，編碼另一種氨基酸，使蛋白質中的氨基酸發生改變。錯義突變結果產生異常蛋白質和酶。但也有不少基因由于錯義突變產生部分降低活性和異質組分的酶，不完全抑制了催化反應，這種基因稱為漏出基因（leaky gene）。有些錯義突變不影響蛋白質或酶的生物活性，不表現出明顯的表型效應。 第13頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 由于一對或幾對堿基對的改變而使決定某一氨基酸的密碼子變成一個終止密碼子的基因突變叫無義突變 (nonsense

7、mutation) 。亮氨酸的密碼子UUA，中間的U變為A這樣一個堿基變化就會成為（終止密碼子）UAA。酪氨酸的密碼子是UAC，置換突變使UAC變為密碼子UAG后翻譯便到此停止。第14頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六當DNA分子中一個終止密碼發生突變，成為編碼氨基酸的密碼子時，多肽鏈的合成將繼續進行下去，肽鏈延長直到遇到下一個終止密碼子時方停止，因而形成了延長的異常肽鏈，這種突變稱為終止密碼突變（termination codon mutation）或延長突變（elongtion mutation）。 第15頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六當基因

8、內部不同位置上的不同堿基發生了兩次突變，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應，這種突變稱為抑制基因突變（suppressor gene mutation）。 如單純6谷氨酸纈氨酸，則可產生HbS病，往往造成死亡。但Hb Harlem臨床表現卻較輕，即73的突變抑制了6突變的有害效應。 第16頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(2) 缺失或插入突變(deletion or insertion mutation) a. 密碼子缺失或插入(codon deletion or codon insertion) b. 移碼突變(frame-shift mutation) c. 整基因

9、或大片段缺失 (deletion of a whole gene or a large segment) (3) 融合突變(fusion mutation) 細胞減數分裂時同源染色體不等交換而致基因間錯位配對， 產生兩種含不同等位基因的染色體。 第17頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六移碼突變(frame-shift mutation)：指DNA鏈上插入或丟失1個、2個甚至多個堿基（但不是三聯體密碼子及其倍數），在讀碼時，由于原來的密碼子移位，導致在插入或丟失堿基部位以后的編碼都發生了相應改變。移碼突變造成的肽鏈延長或縮短，取決于移碼終止密碼子推后或提前出現。 第18頁，

10、共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(4) 基因突變影響 hnRNA 的剪接 基因突變發生在 hnRNA 的一級結構上特定的剪接位點上，導致 hnRNA 的剪接錯誤，產生異常的 mRNA，最終產生異常的蛋白表達產物，改變生物性狀。第19頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(三) 結構基因改變導致蛋白質變化引起疾病1. 血紅蛋白病 (hemoglobinopathy)： 血紅蛋白(hemoglobin, Hb)的結構特點 珠蛋白(globin)基因的時、空特異性表達 第20頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六血紅蛋白結構血紅蛋白是由4條肽鏈

11、（兩個和兩個鏈）組成的。每條肽鏈都類似于肌紅蛋白的肽鏈，都結合一個血紅素。血紅蛋白的脫氧（T）和氧合（R）構象在氧的親和性方面有很大區別。由于結構上的相互作用是與它的三級和四級結構有關，所以血紅蛋白在結合氧的過程中顯示出別構效應和協同性。第21頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六血紅蛋白分子一級結構上的輕微差別就可能導致功能上的很大不同，正常成年人血紅蛋白中的鏈的第六位的谷氨酸殘基被纈氨酸取代就會導致鐮刀形細胞貧血病的異常血紅蛋白HbS 的生成。第22頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六血紅蛋白病鐮刀形細胞貧血癥第23頁，共97頁，2022年，5月20日

12、，0點48分，星期六第24頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(1) 人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因結構第25頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(2) 人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因結構 第26頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六血紅蛋白病類型異常血紅蛋白: 珠蛋白結構(質)變異，導致貧血。 地中海貧血: 珠蛋白合成(量)減少，又稱珠蛋白合成障礙性貧血。 第27頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 (四) 常見單基因病：疾病名稱 發病頻率( ) 遺傳方式 致病基因 典型癥狀血友病A 0.1 X連鎖 凝血因子 不規則出

13、血血友病B 0.03 X連鎖 凝血因子 不規則出血杜氏肌營養不良 0.3 X連鎖 肌營養因子 肌萎縮貝氏肌營養不良 0.05 X連鎖 肌營養因子 肌萎縮脆性X綜合征 0.5 X連鎖 FMR1 智力障礙舞蹈病 0.5 常染色體顯性 舞蹈病因子 癡呆神經纖維 0.4 常染色體顯性 NF-1,2 癌變珠蛋白生成障礙性貧血 0.05 常染色體隱性 珠蛋白基因簇 貧血鐮刀細胞貧血 0.1 常染色體隱性 珠蛋白基因 貧血, 局部缺血苯丙酮酸尿 0.1 常染色體隱性 苯丙氨酸羥基化酶 無苯丙酮酸代謝能力囊性纖維化 0.4 常染色體隱性 CFTR 進行性肺損傷及其他第28頁，共97頁，2022年，5月20日，

14、0點48分，星期六基因突變類型 異常Hb 氨基酸變化 臨床特征 錯義突變 Hb Shuangfeng 27GluLys(GAGAAG) 不穩定Hb病 Hb S 6GluVal(GAGGUG) 鐮刀型細胞貧血 Hb Bibba 136LeuPro(CUGCCA 不穩定Hb病 無義突變 Hb Mckees Rocks 145Tyr終止(UAUUAA) 不穩定Hb病 終止密碼突變 Hb Constant Spring 142UAACAA- - -地貧 (延長：142Gln- -173UAA) 密碼子缺失 Hb Gun Hill 9195缺失 不穩定Hb病 密碼子插入 Hb Grady 118與119

15、間插入3個氨基酸 無明顯癥狀 移碼突變 Hb Tak 147UAAACU AA- 不穩定Hb病 -158UAA(Thr) 融合突變 Hb Lepore-Boston 87(Gln)-116(His) -地貧 Hb Kenya 81(Leu)-86(Ala) -地貧第29頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六囊性纖維化病(cystic fibrosis, CF)第30頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六囊 性 纖 維 化 病 囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTCR)的基因突變所致，產生缺陷型蛋白，致使使氯離子的轉運障礙，黏液在呼吸道黏膜內淤滯，黏膜形成囊性增

16、生，造成呼吸道堵塞；因反復感染，導致患者呼吸衰竭而死亡。第31頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六Gene therapy of CF 將重組CFTCR基因cDNA-病毒載體，用涂布鼻腔、或噴霧吸入氣管及肺部等方法，轉入患者呼吸道上皮細胞中，獲得正常CFTCR基因的表達，糾正Cl轉運缺陷，減少黏液分泌。第32頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(五)細胞間信號異常導致基因表達異常引起疾病人體各細胞間通過激素、神經遞質、旁分泌信號等保持細胞間的聯系，調節彼此的代謝。基因表達也受到細胞間信號的調控。AFP 接受異常的細胞增殖信號成為肝癌發生的重要因素。粉塵刺

17、激 肺支氣管上皮、肺泡巨噬細胞 分泌TGF-1 成纖維細胞 促細胞分裂和ECM 蛋白基因表達 ECM 增加 矽肺發生第33頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（六）細胞內因素導致基因表達異常引起疾病異常的細胞內信號 高血糖 DAG PKC ACE Ang 病原生物基因的體內表達 異常的DNA甲基化 hCG5轉錄起始區低甲基化非滋養層細胞hCG 受體結合 cAMP Tumor 第34頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六第二節 癌基因和抑癌基因35第35頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六一、癌基因癌基因的分類 病毒癌基因 ：(virus

18、 oncogene, v-onc) DNA病毒、RNA病毒（逆轉錄病毒） 細胞轉化基因：(cellular-oncogene, c-onc) 36第36頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六(一) 逆轉錄病毒致癌基因Rous于1911年首先發現雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種逆轉錄病毒，在接種給雞后誘發肉瘤 1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。 37第37頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六1、逆轉錄病毒顆粒結構38第38頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 調節和啟動轉錄 LTR gag pol env src

19、 LTR 長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產生病毒表面糖蛋白產生逆轉錄酶和整合酶 產生病毒 垮膜蛋白2、逆轉錄病毒基因組結構產生p60src蛋白質，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化39第39頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六3、逆轉錄病毒的復制40第40頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC4、逆轉錄病毒癌基因（v-onc)的起源41第41頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六目 錄42第42頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六斷裂基因完整的沒有斷裂的可讀框

20、43第43頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六44第44頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 (二) 細胞轉化基因 細胞轉化基因實質上就是由一類原癌基因突變而來 。當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的作用下，發生數量和結構上的微細變化，形成了致癌性的細胞轉化基因，從而使正常細胞轉化為腫瘤細胞。 45第45頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 原癌基因是細胞內與細胞增殖相關的正常基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。 當原癌基因的結構或調控區發生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫

21、瘤。 1、原癌基因46第46頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六原癌基因的特點:廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產物蛋白質來體現； 正常情況下表達水平很低; 被激活后，形成致癌性的細胞轉化基因。47第47頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六原癌基因的分類：根據原癌基因產物在細胞中的位置，可分為：與膜結合的蛋白，如src基因產物；可溶性蛋白，如mos基因產物；核蛋白，如myc基因產物。48第48頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六根據原癌基因表達產物的功能，可分為：蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）生長因子類生

22、長因子受體類 GTP結合蛋白類，如Ras家族核蛋白類（DNA結合蛋白），如Myc家族未知功能類49第49頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六50第50頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達癌基因？ 當原癌基因的結構或調控區發生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。51第51頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六堿基缺失或單堿基突變基因擴增染色體重排蛋白質活性大大提高蛋白質未變化，但總量大大提高增強子功能使癌基因高效表達與強啟動子基因相融合，提高癌基因表達效率 原癌

23、基因2、原癌基因的激活機制52第52頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（1）點突變53第53頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（2）LTR（long terminal repeat)插入強啟動子54第54頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（3）基因重排（rearrange)55第55頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5上游存在負調控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達的能力。Brukitt淋巴瘤中 c-myc因負調控序列缺

24、失或LTR插入而增強表達。56第56頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（5）基因擴增 蛋白質結構未變化，但總量大大提高基因擴增 原癌基因使每個細胞中基因拷貝數增加，從而直接增加可用的轉錄模板數以增加基因表達。57第57頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六3、基因互作與癌基因表達（1）染色體構象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區域的一級結構，也取決于其空間構象，即基因在染色體上的空間排列和染色質的結構。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉錄的空間結構。58第58頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六基因領

25、域：基因與基因之間的間隔距離基因領域效應：同一DNA鏈上兩個具有相同轉錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉錄所必需的染色質結構的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉錄或轉錄活性顯著降低。0.3kb - 5kb，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關。59第59頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（2）原癌基因終產物對基因表達的調控某種原癌基因產物對另一種原癌基因表達的調控作用；某種原癌基因產物對自身表達的反饋調控作用60第60頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六癌基因產物通過介質傳遞生長刺激信號的部位有3處：癌基因產物本身模擬了生長因子，因

26、而與相應的受體作用，以自分泌的方式刺激細胞生長；癌基因產物模擬了已結合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時提供了促進細胞分裂的信號；癌基因產物作用于細胞內生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求。 61第61頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六（3）抑癌基因產物對原癌基因的調控 （4）外源信號對原癌基因表達的影響62第62頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六63第63頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六三、抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隱性癌基因：是一種抑制細胞生長和腫瘤形成的基因。如

27、：Rb抑癌基因、抑癌基因p53 64第64頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六抑癌基因的作用：抑制細胞增殖；促進細胞分化；和抑制細胞遷移。抑癌基因的突變是隱性的。抑癌基因的產物主要包括：轉錄調節因子：如Rb、p53；負調控轉錄因子：如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修復因子：如BRCA1、BRCA2；磷酸脂酶：如PTEN；細胞粘附分子：如DCC。抑癌基因65第65頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六抑癌基因與原癌基因在生物學上有以下幾點差異：在功能上，抑癌基因起負調控作用，而原癌基因起

28、正調控作用；在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細胞水平上是隱性的，在突變發生的細胞類型上，抑癌基因突變可以發生在體細胞中，也可能發生在生殖細胞中并通過生殖細胞得到遺傳。原癌基因突變只發生在體細胞中。 66第66頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六67第67頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六確定抑癌基因在理論上需要滿足的三個基本條件1、在惡性腫瘤相應的正常組織該基因必須 正常表達。2、在惡性腫瘤中，該基因有功能失活或結 構改變或表達缺陷。3、將這種基因的野生型導入基因異常的腫 瘤細胞中，可部分或完全改變其惡性表 現。68第68頁，共97頁，20

29、22年，5月20日，0點48分，星期六常見的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。其中，Rb基因編碼P105Rb轉錄因子，p53基因編碼P53轉錄因子，p16基因編碼一種P16蛋白。常見的抑癌基因69第69頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六抑癌基因的類型70第70頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六抑癌基因的作用機制71第71頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 Rb基因 Rb（retinoblastoma gene）是第一個被克隆的抑癌基因。 1986年，美國的三個實驗室分別獨立的克隆了該基因。 Rb基因，全長約200kb

30、，含27個外顯子，26個內含子，外顯子大小不同短的31bp，長的有19kb，轉錄的mRNA有4.7kb,編碼928個氨基酸，分子量是105-110kD的核內磷酸化蛋白。Rb具有DNA結合活性，表明其能夠參與某些基因的調節。72第72頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六Rb基因的生物學活性 Rb基因的磷酸化狀態是Rb基因調節細胞生長分化的主要形式。調節Rb功能最主要的磷酸化事件在G1和S期交界處。磷酸化的Rb與細胞內蛋白結合形成復合物的能力喪失。如，Rb在非磷酸化狀態下可以與E2F結合，并抑制其活化基因表達的功能。磷酸化的Rb不能與E2F結合。E2F與DP1蛋白形成異二聚體活

31、化一系列由G1期進入S期所必需的基因的表達。73第73頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六Rb基因的作用機制Rb基因的失活主要與視網膜母細胞瘤的發生相關。Rb基因的表達產物為P105Rb，在細胞內存在低磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活性型）兩種類型。不同類型的P105Rb對轉錄因子E2F有不同的親和力。74第74頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六低磷酸化型的P105Rb可與轉錄因子E2F結合形成復合物，從而阻止E2F啟動某些在細胞增殖過程中起主要作用的基因的轉錄，如c-myc基因等。高磷酸化型的P105Rb則可促使其與E2F轉錄因子分離，從而使其呈

32、現活性，細胞即由G1期進入S期。Rb基因失活后，其表達產物不能與E2F形成復合物，E2F處于持續激活狀態，導致細胞增殖。75第75頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六Rb bind with E2F transcription factor76第76頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六Rb基因異常與腫瘤 Rb基因異常主要表現為等位基因缺失和基因突變。 最初，在視網膜母細胞瘤中發現，后來在多種腫瘤中均發現該基因的異常。其基因異常多發生在13-17外顯子上。 在小細胞肺癌中，異常為50%， 骨肉瘤47%， 乳腺癌32%.77第77頁，共97頁，2022年，5

33、月20日，0點48分，星期六 二次突變假說 1971年，Knudson在研究視網膜母細胞瘤時提出了“二次突變”假說。假說認為，在有遺傳傾向的的病人體內所有干細胞和體細胞都存在一種突變，在此基礎上，任一視網膜母細胞若再出現第二次突變，即可導致腫瘤發生。78第78頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六“二次突變”假說的意義1、為解決遺傳性和體細胞突變通過何種機 制在腫瘤發生過程中起作用提供了思路。2、腫瘤細胞發生過程中隱性遺傳性決定因 素與體細胞表型連接起來。79第79頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六RB gene80第80頁，共97頁，2022年，5月2

34、0日，0點48分，星期六p53 基因是tumor suppressor gene 一明珠，Pubmed有超過3萬篇論文， 篇篇內容不同。臨床上， 超過50%的腫瘤其p53有異常。1979年， 發現SV40轉化的細胞中與SV40-large T抗原結合，而被誤認為癌基因，直到1989年，才被證實為抑癌基因81第81頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六p53基因的結構 p53基因全長20kb，定位于人類染色體17p13.1，由11個外顯子組成，編碼393個氨基酸組成的53kd的核內磷酸化蛋白，具有蛋白質-DNA和蛋白質-蛋白質結合的功能。82第82頁，共97頁，2022年，5月

35、20日，0點48分，星期六NC100-300 AA DNA結合域調節domain301-3931-99p53 protein83第83頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六p53基因生物學特性 p53 是細胞生長周期中的負調節因子，與細胞周期的調控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等重要的生物學功能有關。84第84頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六p53 基因分型p53 基因分為野生型和突變型，它的表達產物也分為野生型和突變型 野生型p53極不穩定，半衰期僅為數分鐘，并具有反式激活功能和光譜的抑制腫瘤的功能。突變型p53具有癌基因的功能，促進癌細胞的惡性轉化。85第85頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六 p53 基因可以調節細胞周期過程中起關鍵作用的基因，包括可調節CDK活性的p21基因和DNA損傷導致細胞生長受阻相關的GADD45基因。p53在G1/S期起作用，決定是否啟動DNA合成，而在另外的一些情況確決定細胞是否凋亡。 86第86頁，共97頁，2022年，5月20日，0點48分，星期六p53基因的表達產物是分子量為53kD的轉錄因子P53。P53蛋白可分為三個結構域：N端的酸性區、中段疏水核心區與C端的堿性區，分子中有一核