1、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌和植入實施細則實施要求主要內(nèi)容文件基本要求潔凈廠房建設(shè)要求制水系統(tǒng)介紹特殊過程確認文件要求總體思路 以ISO13485的內(nèi)容為基礎(chǔ)，結(jié)合我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)和生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀； 借鑒發(fā)達國家(美國、歐盟）實施質(zhì)量體系管理經(jīng)驗，與國際先進水平接軌； 借鑒我國實施藥品GMP工作經(jīng)驗。生產(chǎn)企業(yè)是主體 規(guī)范實施工作是企業(yè)自我改進、自我完善、自我提高的有利時機，企業(yè)應做好自查，認真整改，切忌表面化。要注重實效，真正提高企業(yè)自身的管理水平。 生產(chǎn)企業(yè)是責任主體。實施規(guī)范，確保生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)能力的依據(jù)。 有利于增強企業(yè)參與市場競爭，特別是國際競爭的能力。體系文件要求質(zhì)量手冊程序文件作業(yè)

2、指導書、操作規(guī)程及管理規(guī)程等生產(chǎn)記錄、檢驗記錄及維護記錄等各種記錄程序文件1文件控制程序；2記錄控制程序；3管理職責；4設(shè)計和驗證控制程序；5采購控制程序；6生產(chǎn)過程控制程序；7檢驗控制程序；8產(chǎn)品標識和可追溯性控制程序；留樣室要求根據(jù)需要，建立產(chǎn)品留樣室;通過留樣觀察可對產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性作進一步的考察，為改進工藝、改進無菌醫(yī)療器械包裝，確定無菌醫(yī)療器械貯存條件和運輸條件，確定無菌醫(yī)療器械有效期等，提供科學依據(jù)，同時也可為無菌醫(yī)療器械在流通或使用環(huán)節(jié)出現(xiàn)質(zhì)量糾紛時提供可靠的依據(jù)。潔凈廠房建設(shè)要求影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素程序設(shè)備廠房環(huán)境包裝材料人員原材料工藝法規(guī)及標準要求關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

3、范無菌醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準（試行）的通知（國食藥監(jiān)械2009835號）；關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準（試行）的通知(國食藥監(jiān)械2009836號); GB 50457-2008 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范； YY0033無菌醫(yī)療器械器具生產(chǎn)管理規(guī)范 (監(jiān)測要求)無菌加工灌裝封，在10 000級下的局部100級層流中進行。如血袋生產(chǎn)中的抗凝劑、保養(yǎng)液的灌裝;液體產(chǎn)品的無菌制備及灌裝。血管支架的壓握、涂藥。以及不能在其容器內(nèi)進行最終滅菌的固體產(chǎn)品的無菌處理、傳輸和包裝等。潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設(shè)置要求植入到人體組織、與血液、骨腔或非自然腔道直接或間接接

4、觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等，不低于100 000級；植入人體組織器械：起博器、皮下植入給藥器、人工乳房等。與血液直接接觸：血漿分離器、血液過濾器等。與血液間接接觸器械：輸液器、輸血器、靜脈針、延長器、轉(zhuǎn)移器等。骨接觸器械：骨內(nèi)器械、人工骨、骨水泥等。潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設(shè)置要求與人體損傷表面和粘膜接觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口，不低于300 000級。與損傷表面接觸：燒傷或創(chuàng)傷敷料、外科紗布、脫脂棉、手術(shù)衣等。與粘膜（自然腔體）接觸：無菌導尿管、氣管插管、陰道內(nèi)或消化道內(nèi)器械、宮內(nèi)節(jié)育器等。潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設(shè)置要求

5、關(guān)于外科紗布敷料和手術(shù)衣標準的要求YY/T 0594-2006外科紗布敷料通用要求引言：由于外科紗布敷料在手術(shù)中會放入人體內(nèi)供支撐組織或器官或吸收體內(nèi)滲出液，潔凈供應是臨床對外科紗布敷料的一項基本要求，因此，產(chǎn)品自末道漂洗以后只有在凈化條件下進行加工，才能使生產(chǎn)環(huán)境對產(chǎn)品造成的污染降至最低。YY/T 0506.1 病人、醫(yī)護人員和器械用手術(shù)單、手術(shù)衣和潔凈服 第1部分：制造廠、處理廠和產(chǎn)品的通用要求預期用途的要求根據(jù)手術(shù)時與人體接觸的形式，確定生產(chǎn)企業(yè)應具備 潔凈生產(chǎn)環(huán)境。與器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，應與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度相同，如血管內(nèi)導管初包裝應在10000潔凈室內(nèi)

6、生產(chǎn)；若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，不低于300 000級，如輸液器、輸血器、注射器等。 包裝材料生產(chǎn)環(huán)境要求對潔凈區(qū)工作人員服裝的要求潔凈工作服和無菌工作服的穿著：三十萬級和十萬級潔凈區(qū)穿潔凈服，萬級和百級潔凈區(qū)應穿無菌服。潔凈服和無菌服質(zhì)地光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì),能有效阻止人體皮屑和內(nèi)衣的塵粒纖維的彌散;不同潔凈度級別潔凈區(qū)使用的潔凈（或）工作服分別/并定期在不同級別潔凈環(huán)境中清洗、干燥和整理并區(qū)別使用；潔凈服的末道清洗用純化水，無菌服用注射用水。潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區(qū)域的空氣潔凈度級別可低于生產(chǎn)區(qū)一個級別，

7、最低不得低于300000級；無菌工作服的清洗可在100000級潔凈區(qū)內(nèi)，但滅菌后的整理、貯存應在10000級潔凈室（區(qū)）內(nèi)。潔凈工作服的清洗、整理最低為300000級潔凈區(qū)。潔凈服洗滌要求人員凈化室（換鞋室、存外衣室、穿潔凈工作服室及緩沖室）；物料凈化室（脫外包間、緩沖室或雙層傳遞窗）；潔具室（洗拖布等）；洗衣及晾衣間；容器具清洗間；輔助用室不能直接在工藝間里,每間用室相互獨立,之間要有緩沖。潔凈廠房輔助用室要求常用監(jiān)測儀器溫度濕度計或通風干濕表等 ；數(shù)字微壓差計 或補償式壓差計等 ；空氣平衡熱輻射測量儀 或熱球式風速儀等 ；激光粒子計數(shù)儀或 光散射塵埃粒子計數(shù)儀等 ；浮游細菌采樣儀等 （肉湯

8、瓊脂培養(yǎng)基，150mm培養(yǎng)皿） 。培養(yǎng)箱、恒溫水浴箱、電冰箱、高壓滅菌器、凈化工作臺、薄膜過濾裝置、勻漿機、干燥箱。錐形瓶、試管、移液管、注射器、培養(yǎng)皿。其他用具：手術(shù)剪、鑷、接種環(huán)、酒精燈、微波爐、電子天平、洗耳球、紗布、牛皮紙、棉線繩等。無菌檢測常用儀器與設(shè)備無菌檢查是一項破壞性試驗，因此不得不使用抽樣檢查的方法；無菌檢查的可信度是比較低；無菌檢查可能出現(xiàn)的“假陰性”和“假陽性”困擾；陽性對照和陰性對照生產(chǎn)過程控制尤為重要。無菌檢查的局限性第三方檢測機構(gòu)的環(huán)境檢測報告檢測的項目為六項：溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、塵埃數(shù)、沉降菌、浮游菌；潔凈室里的新鮮空氣量，應取下列最大值：1）補償室內(nèi)排風

9、量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量；2）室內(nèi)沒人新鮮空氣不應小于40立方米/小時；檢測報告須附平面圖，標明各房間面積。換氣次數(shù)換氣次數(shù)體現(xiàn)的是風量和體積（廠房體積）的倍數(shù)關(guān)系，也就是說體現(xiàn)了整個潔凈室內(nèi)每小時潔凈空氣輪換的次數(shù)。換氣次數(shù)： 10,000級 20次/時100,000級 15次/時300,000級 12次/時新鮮空氣的要求潔凈室里的新鮮空氣量，應取下列最大值：1）補償室內(nèi)排風量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量；2）室內(nèi)沒人新鮮空氣不應小于40立方米/h；3）配備空調(diào)凈化機房。潔凈室正壓的調(diào)控 潔凈室為防止外界空氣滲入造成污染，必須保持一定的正壓，并通過調(diào)節(jié)送風量大于回風量和排風量的總和來實

10、現(xiàn)。生產(chǎn)的潔凈室的正壓值，在規(guī)范中有具體規(guī)定。但在系統(tǒng)的運行中隨著時間的推移，因過濾器積塵阻力增加，門與傳遞窗開、關(guān)，工藝排風的變化等因素的影響，原先調(diào)定的正壓值是會變的。為維持室內(nèi)的規(guī)定的正壓值就需采用有效調(diào)控措施。 自凈能力有的廠房自凈能力很差，污染后會長時間的靜不下來。一般原因是風量不夠、壓差相反、氣流形式差等原因。其實自凈能力是衡量凈化系統(tǒng)好壞的一項重要指標。自凈能力強的廠房，動態(tài)狀況就比較好，并且最具有實用性。自凈時間：自凈時間表明了潔凈室的“恢復能力”。一般單向流潔凈室的自凈時間為10min 以內(nèi)；而非單向流潔凈室則應不大于30min。空調(diào)機組的類型按制冷系統(tǒng)冷凝器的冷卻方式分類

11、按結(jié)構(gòu)型式分類 水冷式 風冷式 按機組供熱方式分類整體式分體式普通式熱泵式潔凈廠房的空氣處理系統(tǒng)即凈化空調(diào)系統(tǒng)必須具備通排風、除塵、調(diào)節(jié)溫度和濕度的功能。空氣過濾器是實現(xiàn)空氣凈化的主要手段，是潔凈空調(diào)的主要設(shè)備之一。過濾器分類：空氣過濾器一般按其過濾效率的高低分為初（粗）效、中效、亞高效、高效和超高效（0.1m）。過濾器的性能指標有：效率、阻力、容塵量以及風速和濾速。過濾器的過濾效率：是指在額定風量下，過濾器進、出口空氣含塵濃度之差與過濾器進口空氣含塵濃度之比的百分數(shù)。過濾器阻力：過濾器未粘塵時，通過定額風量的阻力為初阻力。粘塵后阻力隨粘塵量增加而增大。需更換時的阻力為終阻力。終阻力通常定為初

12、阻力的兩倍。 凈化空調(diào)系統(tǒng)圖空氣處理系統(tǒng)構(gòu)件防水百葉口消生器流量空氣器風機控制風閥制冷單元加濕(或除濕)器過濾器(高效過濾器的氣熔膠測試)風管空氣處理系統(tǒng)文件要求安裝和功能要求技術(shù)規(guī)范明細操作程序性能控制手冊維修手冊和檔案維護記錄人員培訓垂直層流示意圖水平層流示意圖制水系統(tǒng)介紹有關(guān)工藝用水的要求第二十一條生產(chǎn)企業(yè)應當確定所需要的工藝用水。當生產(chǎn)過程中使用工藝用水時，應當配備相應的制水設(shè)備，并有防止污染的措施，用量較大時應通過管道輸送至潔凈區(qū)。工藝用水應當滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求。第二十二條生產(chǎn)企業(yè)應當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應當滿足產(chǎn)品要求，并定期清洗、消毒。工藝用水的要求若

13、產(chǎn)品的加工過程需要工藝用水時，須配備工藝用水的制備設(shè)備，并有防止污染的措施，用量較大時，通過管道輸送到潔凈區(qū)的用水點。工藝用水應當滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求。 常用的工藝用水有飲用水、純化水、注射用水。對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時，是否使用符合藥典要求的注射用水；若用于末道清洗是否使用符合藥典要求的注射用水或用超濾等其它方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水是否使用符合藥典要求的純化水。 純化水和注射用水的檢測項目藥典上有規(guī)定，應規(guī)定的頻次進行檢測，飲用水如果不是公共供水系統(tǒng)提供的自來

14、水，應提供符合飲用水規(guī)定的證據(jù)。工藝用水是通過對制水系統(tǒng)的驗證和日常監(jiān)控制來保證水質(zhì)的質(zhì)量符合要求，水質(zhì)檢驗是作為日常控制的手段之一，并非是作為工藝用水放行使用的依據(jù)。水質(zhì)情況肯定是變化的但應在控制圖的措施線內(nèi)。醫(yī)療器械工藝用水的分類:工藝用水：在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，根據(jù)不同的工序及質(zhì)量要求，所用的不同要求的水的總稱。包括：飲用水: GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標準純化水（2010版藥典二部P411頁）注射用水（2010版藥典二部P500頁）滅菌注射用水（2010版藥典P500頁）2010版藥典純化水的要求為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得，不含任何添加劑。檢查

15、指標：酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導率、總有機碳或易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。與2005版要求的區(qū)別減少的項目如下：1. 氯化物2. 硫酸鹽3. 鈣鹽4. 二氧化碳增加的項目如下：1. 電導率2. 總有機碳飲用水（符合國家標準） 典型的水處理程序.軟化 .反滲透 .脫氧.超濾 .去離子 .蒸餾工藝用水（如冷卻用水）純化水蒸餾或反滲透注射用水（WFI）包裝和滅菌 清洗配件等 各種形式的分裝水滅菌注射用水滅菌灌洗用水 工藝過程用水 精洗配件等配料水配料水物理方法：澄清、沙濾、活性碳 (除氯離子)化學方法：加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換等電化學方法：電凝聚原水(飲用水)工藝用水的制備

16、（預處理）預處理目的：1.去除原水中的懸浮物、膠體、微生物2.去除原水中過高的濁度和硬度原水(飲用水)純凈化(脫鹽)工藝用水的制備（純凈化）典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；這一步結(jié)束制得純水（PW）；預處理原水(飲用水)純凈化后處理工藝用水的制備（后處理）典型的后處理方法包括： -反滲透 (PW) -蒸餾 (WFI) -反滲透一般認為可作為注射用水(WFI)（美國藥典）, 中國藥典未使用。預處理水輸配系統(tǒng)(環(huán)形)貯罐原水(飲用水)預處理純凈化后處理工藝用水的制備（輸配）常用的水處理技術(shù)電滲析系統(tǒng)離子交換系統(tǒng)電化去離子系統(tǒng)反滲透系統(tǒng)超過濾系統(tǒng)蒸餾設(shè)備系統(tǒng)電滲析系統(tǒng)電滲析是

17、利用離子交換膜的選擇透過性進行工作，電滲析器主要組成部分是離子交換膜。分陽膜、陰膜。陽膜只允許陽離子通過而陰離子被阻擋；陰膜只允許陰離子通過而陽離子被阻擋。在外加電場的作用下，水中的離子作定向遷移，陽離子向負極移動，陰離子向正極移動，當離子到達膜表面時，由于離子交換膜的選擇透過性陰陽離子分別透過陰陽膜被遷移過去，水被淡化。電滲析器水要流暢，以便排出反應物。離子交換系統(tǒng)離子交換系統(tǒng)是水處理技術(shù)中最常用的一種，離子交換器是利用陰陽交換樹脂對離子的選擇性及平衡反應原理，去除水中電解質(zhì)離子的一種水處理裝置，它在水處理的應用方面最為廣泛，是高純水制取的必備設(shè)備。離子交換法是用離子交換樹脂上的離子和水中的

18、離子進行交換而除去水中離子的方法。根據(jù)離子交換的深度可以制取脫鹽水、純水和離子高純水。工藝流程:源水多介質(zhì)過濾器活性炭過濾陽床脫氣塔陰床混床純水箱用水點。電化去離子系統(tǒng)電化去離子法將電滲析和離子交換技術(shù)相結(jié)合，利用兩端電極高壓使水中帶電離子移動，并配合離子交換樹脂及選擇性樹脂膜以加速離子移動去除，從而達到水純化的目的。優(yōu)點：水質(zhì)穩(wěn)定、占地小、操作簡單、運行費低、無酸堿再生及廢水排放，可連續(xù)運行及再生。反滲透系統(tǒng)反滲透是滲透的一種反向遷移運動，是一種壓力驅(qū)動下，借助于半透膜的選擇截流作用將溶液中的溶質(zhì)與溶劑分開的分離方法，它已廣泛應用于各種溶液的提純與濃縮，其中最普遍的應用實例是在水處理工藝中。由于反滲透膜的孔徑非常小（僅為10埃左右）因此能去除水中的鹽、膠體、微生物、重金屬離子、有機物等。獲得高質(zhì)量的純凈水。超過濾系統(tǒng)超濾（簡稱UF）是以壓力為推動力，利用超濾膜不同孔徑對液體進行分離的物理篩分過程。分離過程無相變化，因此節(jié)約能源。設(shè)備簡單，易于操作管理和維修。超濾是一個由高分子聚合物制成的均勻的連續(xù)體，在使用過程中膜本身無任何碎屑或微粒脫落。保證透過水純凈。蒸餾設(shè)備系統(tǒng)水在蒸餾系統(tǒng)通過加熱蒸發(fā)、氣液分離和冷凝等過程達到去除化學物質(zhì)和微生物的目的。對源水的水質(zhì)要求沒有膜系統(tǒng)那樣苛刻。有塔式、多效式、氣壓式等。處理設(shè)備的