1、作用神經系統的藥物鎮定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病藥antipsychotic drugs經典 classical antipsychotic drugs非經典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁藥antidepressant drugs抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿爾

2、茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs1. 鎮靜催眠藥 Sedative-hypnotics1st generation: barbiturates長期用藥成癮，現主要用于抗癲癇2nd generation: Benzodiazepines1960s 發展起來的，具有鎮靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。由一個苯環和一個七元亞胺內酰胺環拼合而成的苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸運發現3rd generations: Pyrrolidones & Imidazo Pyridines1990s, 現主要使用。Zopiclone佐

3、匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠質量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h， 撤藥無反彈作用，副作用小苯二氮卓類藥物的作用機理中樞神經抑制性遞質氨基丁酸（GABA, 介導40%的抑制性神經傳導，受體三種亞型：GABAA， GABAB ， GABAC），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯的Cl-通道開放增多， Cl-進入細胞內增加，產生超極化而致中樞神經系統抑制。苯二氮卓受體與GABAA受體的a亞基復合當苯二氮卓類藥物占據苯二氮卓受體時，促進GABA與其受體的結合，使Cl-通道開放的頻率增加，產生中樞抑制的藥理作用。GABAA agonist苯二氮卓受體：BZ1（nonseda

4、tive), BZ2(鎮靜催眠）BZ1/2Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物（1960s），副作用小SAR地西泮Diazepam （又名安定Valium），活性高，合成簡單，毒性低，代謝生成Oxazepam,活性類似，副作用更低苯二氮卓類催眠鎮靜藥R1R2R3R4XNamesHHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1357R4吸電子越強，活性增

5、強ABCR1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑侖OxazolamHFBrH鹵噁唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam在4, 5位上拼合四氫噁唑環，得生物前體藥物RNamesC2H5依替唑侖EtizolamBr溴替唑侖Brotizolam以噻吩代替苯環，保留安定作用苯二氮卓類藥物的結構類型苯二氮卓類藥物的代表藥物Diazepam的合成路線苯二氮卓類藥物的體內代謝例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃液中4，5位水解開環；腸道內又閉環成原藥。1位去甲基及3位羥基化的代

6、謝產物奧沙西泮仍有活性空氣中穩定，酸、堿中受熱水解理化通性氟馬西尼 Flumazenil單獨使用無活性，苯二氮卓受體拮抗劑，用于苯二氮卓類過量或中毒，及麻醉解除非苯二氮卓類GABAA受體激動劑Zopiclone佐匹克隆第一個非苯二氮卓類GABAA受體激動劑催眠作用迅速，提高睡眠質量作用在GABAA受體-Cl-通道復合物的特殊位點，代謝產物唾液排出。拆分為S-zopiclone, 提高藥效，降低毒性，減少副作用*Zolpidem唑吡旦對GABAA受體親和力BZR2t1/2=2.5h， 撤藥無反彈作用，副作用小Zaleplon扎來普隆作用在BZR1logP=1.23t1/2 =17h首過效應顯著，

7、F=30%作用神經系統的藥物鎮定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病藥antipsychotic drugs經典 classical antipsychotic drugs非經典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁藥antidepressant drugs抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Dru

8、gs抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease DrugsHistory20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數日1938年，電擊，控制癲癇發作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發現腦中第一個神經遞質ACh1948年發明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發成功，異丙煙肼成為現代第一個抗抑郁藥1954年FDA批準氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1958年發表丙咪嗪的抗抑郁作用1960年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市

9、，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥1968年Carlson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品第二名身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現人類對于鎮靜藥的需求是永無止境的精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs分類：1. 抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs）2. 抗焦慮藥 Antianxiety drugs 3.抗抑郁藥 Antidepressant drugs 4.抗燥狂藥 Antimanic drugs2. 抗精神病藥

10、Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs）I. Classical antipsychotic drugs (Extra-Pyramidal side effects)吩噻嗪類 Phenothiazines噻噸類 Thioxanthenes丁酰苯類 Butyrophenones二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines苯酰胺類 Benzamides二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines氫化吲哚酮類 HydroindolonesII. Atyp

11、ical antipsychotic drugs (less EPS)氯氮平 clozapine， 奧氮平 Olanzapine， 奎硫平 Quetiapine利培酮 Risperidone莫沙帕明 Mosapramine發病機制較復雜，一般認為腦內神經遞質多巴胺Dopamine的功能失調抗精神病藥主要阻斷多巴胺受體，拮抗劑藥名R1R2作用強度鎮靜作用帕金森副作用三氟拉嗪 TrifluoperazineCF313+硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine SC2H5+甲硫達嗪 ThioridazineSCH3-1+哌普嗪 PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪 Meso

12、ridazineSOCH3EPS: 起因于運動神經多巴胺受體的阻斷，表現為：急性肌張力障礙；帕金森；靜坐不能；遲發性運動障礙吩噻嗪類藥物的構效關系吩噻嗪環上取代2位取代增強活性，1, 3, 4位取代活性降低2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序 CF3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐烷基側鏈的改變母核與側鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結構特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致作用減弱或消失側鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側鏈的作用較強吩噻嗪母核的改變，產生新結構類型母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=C

13、H-, -CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類吩噻嗪類藥物的體內代謝活性代謝物吩噻嗪類藥物的穩定性吩噻嗪核易被氧化變質，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質可致病人光化毒反應S, N電子給予體，易氧化2.2 噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥藥名RX氯普噻噸 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸 FlupenthixolCF3珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl幾何異構體：側鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-iso

14、mer）活性一般 cis trans2.3 丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多 TrifluperidolOH苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆 PipamperoneCONH2鎮痛藥哌替啶衍生物研究Butyrophenonest1/2=21h, EPS80%, 致畸丁酰苯類藥物的構效關系長效抗精神病藥2.4 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines維持一周口服肌肉注射起源于丁酰苯的結構改造氫化吲哚酮類 Hydroindol

15、ones抗精神病藥二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平 AmoxapineOClHHClozapine 1966年臨床，嚴重的致粒細胞減少副作用，受FDA嚴格限制。1990發現EPS小，重新批準使用抗精神病藥基本結構作用神經系統的藥物鎮定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benz

16、odiazepine GABAA agonist抗精神病藥antipsychotic drugs經典 classical antipsychotic drugs非經典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁藥antidepressant drugs抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs3. 抗抑郁藥 Antidepressant drugs抑郁癥：情緒低下，強烈的悲傷失望，自

17、殺傾向；或狂躁不安，活動異常全球第4大疾患，發病率5%，2020可能成為第二大疾病機制：可能是單胺類功能失調。神經遞質：5-HT和去甲腎上腺素NE，被神經末梢突觸前部囊泡重攝取而含量降低。去甲腎上腺素功能亢進躁狂癥；低下抑郁癥1950s: 抗結核藥異煙肼副作用，抑制MAO，肼類抗抑郁藥三環類1970s: 5羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors （Eli Lily）2000s: 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 Norepinephrine-reuptake inhibitors, 去甲腎上腺能和特異性5-HT重攝取抑制劑3.1 單胺氧化酶抑制劑 Monoami

18、ne oxidase inhibitors選擇性MAOA可逆抑制劑肺結核病人服用isonizid情緒明顯提高。強烈的MAO抑制劑：抑制NE、腎上腺素、DA，5-HT的代謝失活毒性大副作用多MAO-A與NE,5-HT代謝有關。3.2 5羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors抑制神經細胞對5-HT的重攝取，提高在突觸間隙濃度，選擇性強F=100%， t1/2=70h藥物積蓄、排泄緩慢不改變心臟傳導，適合老年人； 預防復發帕羅西汀paroxetinecitalopram第二代抗抑郁藥TrimipramineTrazodone直接作用在5-HT2Venlafax

19、ine首個5-HT、NE雙重攝取的抑制作用SSRI3.3 去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環類抗抑郁藥）藥名R1R2Remark丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪電子等排地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3Imipramine活性代謝物氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2也抗焦慮，抑制5-HT重攝取曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2脫甲基化Loxapine氯氮平類似物選擇性NE重攝取抑制劑對5-HT無作用Nortiptyline為Amitriptyline的脫甲基代謝物治療焦慮性抑

20、郁a2腎上腺素受體阻斷劑米氮平Mirtazapine，唯一的去甲腎上腺素能與特異性5-HT能抗抑郁藥(1990s)促進NA, 5-HT的釋放，新藥理學特性4. 抗焦慮藥焦慮癥：持續性的情緒緊張、驚恐不安，常伴有自主神經功能障礙常見抗焦慮藥：Diazepam, Nitrazepam, Clonazepam, Oxazepam, Lorazepam, TrizaolamBuspirone：特異性5-HT1A受體激動劑F100%, t1/2=23h無鎮靜催眠作用，無中樞性肌肉松弛作用，無嗜睡Chlormezaone15min見效Tandospirone: 異吲哚類，選擇性激動腦內5-HT1A受體，廣

21、泛性焦慮，有嗜睡副作用5. 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs帕金森病又稱震顫麻痹，臨床主要癥狀為進行性運動徐緩、肌強直及震顫，此外尚有知覺、識別及記憶障礙等。病因：現認為因紋狀體內缺乏多巴胺所致，主要病變在黑質-紋狀體多巴胺能神經通路。正常時多巴胺與乙酰膽堿兩種遞質處于平衡狀態，共同調節運動機能。黑質病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內多巴胺含量降低，造成黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，而膽堿能神經功能相對占優勢，帕金森病的張力增高 藥物靶點?多巴胺替代物多巴胺釋放劑多巴胺受體激動劑酶抑制劑抗膽堿藥左旋多巴 levodopapKa=8.72，為多巴胺的

22、生物前體95%被外周組織DCdopamine副作用Dopamine pKa=10.6, 不能過BBBDDI: Vitamine B6是DC的輔酶Dopamine replacerPeripheral Decarboxylase inhibitors卡比多巴carbidopa芐絲肼benserazide增加循環中的左旋多巴510X，與其合用NMDA receptor antagonists：防止興奮性毒素損害黑質-紋狀體DA神經元美金剛memantine非特異性NMDA受體拮抗劑，作用弱，選擇性差利魯唑 Riluzole： 谷氨酸能遞質抑制劑1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的

23、PD病人運動徐緩Dopamine receptor agonistsDA與DA受體結合發揮生理作用，分兩個家族：D1, D5：位于突觸后D2，D3，D4選擇性激動D2受體發揮作用溴隱亭Bromocriptine半合成的麥角生物堿培高利特 PergolideD1部分激動劑D2完全激動劑，t1/2=30h阿撲嗎啡 apomorphineD1/2激動劑，包含DA的優勢結合構象羅匹尼羅ropinirole非麥角堿類D2/3受體激動劑首過效應嚴重 F=50%普拉克索PramipexoleD2/3受體完全激動劑 F=90%他利克索 Talipexole選擇性腎上腺素a2/D2激動劑，優于溴隱亭Enzyme

24、s Inhibitors司來吉蘭 Selegiline高度選擇性的MAO-B抑制劑雷沙吉蘭 Rasagiline第二代高度選擇性的MAO-B抑制劑早期PD一線用藥代謝產物具有神經保護作用Fusaric acidDBH的強效抑制劑EntacaponeCOMT抑制劑TolcaponeCOMT抑制劑，同時在外周和中樞抑制COMT，+左旋多巴治療PD晚期Other Drugs抗膽堿藥：PD是由于DA和Ach平衡被打破抗膽堿藥現為PD的二線藥物BenzhexolprocyclidineBiperidenebenzatropineAmitriptyline: 抗抑郁藥，治療精神抑郁的PD患者Budipine：抑制多巴胺的再攝取6. 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease DrugsCharlton Heston & Ronald Reagan Both later developed AD! 老年癡呆癥：器質性腦損傷智能障礙，記憶力、判斷力、抽象思維能力喪失腦血管性老年癡呆AD: 占5070%，1020年因并發癥死亡。65歲：5%；85歲：50%混合型26.6M suffers worldwide in 2006Ab異常沉積學說：被a分泌酶水解可溶性Amyloid precursor protein；極少部分APP經b/g分泌酶水解Ab碎片聚集