1、南昌大學第二附屬醫院內分泌代謝科沈云峰GLP-1類似物治療新進展主要內容細胞功能和細胞量1GLP-1類似物治療最新進展2胃腸激素治療展望3細胞功能減退是2型糖尿病進展的主要原因Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.距離診斷的時間(年)診斷5-7年后飲食控制失敗的患者細胞功能 (HOMA,%)0040608020246004060胰島素敏感性 (%)20246T2DM患者細胞的量明顯減少健康人1型糖尿病患者2型糖尿病患者Christopher J. Rhodes. 2011 ADA ORT2DM患者胰島細胞面積減少約65%Butler et al., Diabet

2、es 2003; Meier et al. Diabetologia 2005; Meier, Diabetologia 200865%2型糖尿病患者的細胞呈現淀粉樣變細胞量的調節三大因素的平衡Meier JJ, 2011, ADA presentation復制新生凋亡2型糖尿病患者的細胞凋亡增加Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier et al. Diabetologia 2005;48:22218BMI, body mass index凋亡 (細胞/胰島)/(% 細胞面積)肥胖消瘦2型糖尿病無糖尿病2型糖尿病無糖尿病動物試驗結果提示： 細胞面

3、積的減少會使血糖升高Meier JJ, 2011, unpublished data正常糖耐量糖耐量受損/空腹血糖受損糖尿病r=-0.89細胞面積（）120分鐘血漿葡萄糖（mg/dl）GLP-1能夠改善2型糖尿病患者的細胞功能Adapted from Zander et al. Lancet 2002;359:82430 C-肽 (pmol/l)0 周1 周6 周鹽水時間 (分鐘)GLP-1010003000500070001030507090時間 (分鐘)010305070901000300050007000 隨機、單盲試驗， n=20，持續6周輸注鹽水或GLP-1 6周后GLP-1組患者的

4、C肽水平較輸注GLP-1之前顯著增加（P0.0001）Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:43974408. 細胞增殖細胞凋亡00.51.01.52.02.5對照0102030對照P 0.001P 0.05GLP-1治療GLP-1治療增殖的細胞(%)凋亡的細胞(%)細胞量0481216對照GLP-1治療P 0.01細胞量 (mg)Zucker糖尿病肥胖大鼠中，GLP-1能夠:促進細胞增殖/減少細胞凋亡/增加細胞量小結：細胞功能和細胞量2型糖尿病患者不僅細胞功能下降，細胞的量也減少約65細胞量的減少會使血糖升高，同時還會影響細胞功能，二者密切相關。

5、GLP-1對細胞具有多重作用，能夠同時改善細胞功能和細胞的量，因此，基于GLP-1的治療具有保護細胞的潛能。主要內容細胞功能和細胞量1GLP-1類似物治療最新進展2胃腸激素治療展望32011 ADA，發表了眾多GLP-1類似物相關摘要Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. 艾塞那肽改善細胞功能Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.艾塞那肽，恢復細胞正常的胰

6、島素分泌方式利拉魯肽增加糖尿病動物模型中細胞量細胞量(mg/pancreas)ZDF 大鼠1每天兩次注射，6周 研究05101520安慰劑(n=7)利拉魯肽 (n=8)p0.05p=0.0019150 g/kg bid02468安慰劑(n=10)利拉魯肽 (n=10)200 g/kg bid10db/db 小鼠2每天兩次注射，2周 研究1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Data on file2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552. Data are

7、 meanSEM越早應用利拉魯肽患者HbA1c控制越好較早使用利拉魯肽的患者比晚使用利拉魯肽的患者HbA1c下降更明顯利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg安慰劑Garber A, et al. ADA 2011. Poster #967.早期：在1個OAD的基礎上加用；晚期：在2個以上OAD的基礎上加用早期晚期利拉魯肽降糖效果優于艾塞那肽和西格列汀基線 LEAD-6研究中利拉魯肽1.8mg降低HbA1c（-1.1%, n=233)顯著優于艾塞那肽（-0.8%, n=231; p0.0001) Lira-DPP4研究中降低HbA1c利拉魯肽1.8mg （-1.5%, n=218)和利拉魯肽1.2

8、mg （-1.2%, n=221)顯著優于 西格列汀（-0.9%, n=219, p均0.0001）Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*利拉魯肽 1.8 mg組的數據來自兩個研究的匯總利拉魯肽降體重顯著優于DPP-4抑制劑Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*利拉魯肽 1.8 mg組的數據來自兩個研究的匯總LEAD-6研究中，利拉魯肽1.8mg(3.2 kg, n=233)與艾塞那肽(2.9 kg, n=231)降低體重相當。在LIRA-DPP-4研究中，利拉魯肽1.2mg(2.9 kg, n=231)和

9、1.8mg(3.4 kg, n=233) 降低體重均顯著優于西格列汀(均 p0.0001). 利拉魯肽可以使更多患者血糖達標同時減輕體重Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*p0.01 and *p0.0001 vs. 利拉魯肽 1.8 mg; a利拉魯肽 1.8 mg組的數據來自兩個研究的匯總深色部分：A1c 7% + 體重保持不變或增加中間色部分：A1c 7% + 體重減輕淺色部分：A1c 7% + 體重保持不變或增加白色部分：A1c 7% + 體重減輕患者比例（）西格列汀轉為利拉魯肽治療患者HbA1c進一步降低Mean (1.96 SE); e

10、stimates are from a paired t-test of change in HbA1c from week 52 to week 78 from the Ext. 2 FAS, LOCFHbA1c (%):基線52周8.47.28.47.6p=0.006p=0.0001Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P西格列汀利拉魯肽1.2mg西格列汀利拉魯肽1.8mg西格列汀轉為利拉魯肽治療后惡心發生的情況 時間 (周)06121824303642485460667278患者(%)0246810121416

11、182052周時轉為使用利拉魯肽的患者西格列汀 利拉魯肽 1.2 mg西格列汀 利拉魯肽 1.8 mgPratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P0總體治療滿意度 (DTSQs)Lighter bars = baseline valuesMedium bars = week 52 valuesDarker bars = week 78 valuesp=0.0170p=NS西格列汀轉為利拉魯肽治療后提高了總體治療滿意度 (DTSQs)Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): A

12、bstract 1119-P西格列汀利拉魯肽1.2mg西格列汀利拉魯肽1.8mg淺色柱子 = 基線水平較深色柱子 = 52周值深色柱子 = 78周值小結: GLP-1類似物的最新進展盡早應用GLP-1類似物可以給患者帶來更多益處與艾塞那肽和西格列汀相比，利拉魯肽在血糖控制和降低體重方面均具有優勢使用西格列汀治療的患者轉用利拉魯肽后，患者的血糖和體重有更進一步的降低，且總體治療滿意度提高。主要內容細胞功能和細胞量1GLP-1類似物治療最新進展2胃腸激素治療展望3Matthias Tschoep MD, PhDUniversity of Cincinnati College of Medicine

13、(辛辛那提大學藥學院)第71屆ADA年會 Outstanding Lecture從胃腸道激素到聯合療法胃腸道激素Ghrelin的相關研究胃腸道激素與胃腸道手術聯合治療胃腸道激素與脂肪因子聯合應用兩種或三種胃腸道激素的共激動劑GLP-1與素雌激的雜合體動物試驗(基因敲除鼠)人體實驗中Ghrelin通過調節胰島素分泌從而影響糖脂代謝Ghrelin參與葡萄糖的代謝Ghrelin辛酰基轉移酶(GOAT)抑制劑減慢體重增加的速度并顯著改善糖耐量小鼠試驗胃腸道激素Ghrelin的發現及相關研究胃腸道激素與胃腸道手術聯合治療胃腸道激素與脂肪因子聯合應用兩種或三種胃腸道激素的共激動劑GLP-1與素雌激的雜合體

14、 手術治療肥胖的啟發胃旁路術胃捆扎術GLP-1聯合AGB能更有效地減輕體重(大鼠試驗)AGB：Adjustable gastric banding,可調節胃綁帶術空白對照綁帶術+空白藥假手術+空白藥綁帶術+GLP-1假手術+GLP-1胃腸道激素Ghrelin的發現及相關研究胃腸道激素與胃腸道手術聯合治療胃腸道激素與脂肪因子聯合應用兩種或三種胃腸道激素的共激動劑GLP-1與雌激素的雜合體 與單一治療相比,胃腸激素與脂肪因子聯合應用的減重效果更明顯空白對照LeptinAmylinAmylin+Leptin空白對照GLP-1激動劑GLP-1激動劑+LeptinLeptin胃腸道激素Ghrelin的發現及相關研究胃腸道激素與胃腸道手術聯合治療胃腸道激素與脂肪因子聯合應用兩種或三種胃腸道激素的共激動劑GLP-1與雌激素的雜合體 單分子肽類: Glucagon/GLP-1復合激動劑兩種胃腸道激素GIP/GLP-1受體的共激動劑攝食體重血糖另一種復合制劑前體藥物無活性的前