1、基因多態性與肺結核易感性關系的研究進展【關鍵詞】結核，肺；基因結核病是全球由單一致病菌引致死亡最多的疾病，每年約有300萬人死于結核病，即大約每10秒鐘有一個人死于結核玻全球約有1/3的人感染結核桿菌，但其中不到1/10開展為結核病，究其原因，這些患者中除少局部有明顯的危險因素如艾滋病病毒HIV感染、糖尿病和應用激素治療等外，其余大局部是由遺傳因素基因多態性與環境因素共同作用的結果。近年來，對肺結核的易感性與遺傳因素基因多態性關系進展了廣泛研究，現綜合如下。1人類自然抵抗相關巨噬細胞蛋白1(NRAP1)基因多態性與結核病發病相關性NRAP1基因位于靜息巨噬細胞晚期胞內腔內，在巨噬細胞吞噬病原體

2、后，轉移到吞噬體膜1。NRAP1可能通過改變吞噬溶酶體內環境，限制胞內病原體的繁殖2。研究結果說明3，NRAP1基因中存在多個多態性位點，其不同的基因型可能影響宿主對結核分支桿菌的抵抗力。Bellay等4研究結果顯示，NRAP1基因的INT4、D543N及3UTR三個多態性位點與非洲人肺結核發病均有顯著相關性，并且基因型分布頻率存在人種差異。我國安雅臣等5研究顯示：NRAP1基因3UTR位點多態性可能是中國北方漢族成人肺結核的易感因素，而INT4多態性可能與肺結核的病變性質有關系。劉瑋等6的研究結果顯示：NRAP1基因D543N及3UTR位點多態性可能是漢族人群肺結核的易感因素，而病例和對照組

3、INT4位點多態性比擬差異未見顯著性。紀春梅等7也觀察到NRAP1基因中D543N、3UTR位點多態性可能是國內北方漢族成人肺結核的易感因素。曲亞斌等8在討論NRAP1基因多態性與接塵工人肺結核易感性的關系時，發現NRAP1基因第4內含子INT4G單核苷酸可能是接塵工人肺結核的易感因素，而D543N位點多態與接塵工人肺結核易感性之間無關聯。VejbaesyaS等9研究提示NRAP1基因與泰國人肺結核易感性無關。2人類白細胞抗原(HLA)基因多態性與結核病發病相關性位于第6號染色體短臂上的HLA基因是人體免疫功能的調控基因之一。HLA基因座分為3個區域，類位于染色體短臂遠端，包括HLA-A、HL

4、A-B、HLA-抗原。類接近染色體著絲點，主要包括DR、DQ、DP3個亞區。此外，還有D、DN、D等亞區。DR亞區分為A、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9共10個基因座：DQ可分成A1、B1、A2、B2、B3基因座；DP分為A1、B1、A2、B24個基因座。類位于兩者之間，編碼的蛋白不參與抗原遞呈，有些參與補體途徑和TNF-和基因，以及一些非免疫相關基因如熱休克蛋白和21-羥基化酶基因等。2.1HLA-類基因與肺結核類基因與結核病的研究開展較早。國內外的許多研究已經發現，結核病與HLA-類基因有相關性，但人種不同那么表現型也不同。例如，加拿大和高加索人群肺結核與HLA-B8

5、相關，埃及和北美黑人肺結核與HLA-B5基因關聯。而波蘭人肺結核那么與HLA-B62和HLA-5相關912。希臘白人和我國漢族肺結核13與HLA-B27相關。我國研究還發現13，HLA-B也可能是我國漢族肺結核患者的易感基因之一，而HLA-A可能是該病的抗性基因或稱預防性基因。2.2HLA-類基因與肺結核HLA-類基因呈高度多態性，國內外有大量肺結核與類基因的相關報道。對于HLA-DR亞區的研究，印度、韓國、印度尼西亞、俄羅斯、吉爾吉斯均發現1419，肺結核的發病與HLA-DR2呈正相關，其中印度報道的主要位點是DRB11501，而韓國那么為HLA-DRB10803，北美黑人肺結核那么與HLA

6、-DR5相關。同時大多數的研究還發現HLA-DR3可能為抗性基因；對于HLA-DQ亞區的研究，印度和韓國的研究均發現HLA-DQB10601為易感基因位點，對于抗性基因位點的研究結果那么不同，越南HLA-DQB10503可能為結核病的抗性基因，而泰國結核病的抗性基因那么為HLA-DQB1050220；HLA-DP亞區的研究那么較少，印度的一項研究發現14，HLA-DPB102為易感基因位點。在國內類基因與肺結核的相關研究也有進展，但北方和南方的報道結果存在很大差異，王敬慧等21報道中國北方漢族肺結核可能的易感基因是DR15，可能的抗性基因為DR11。同時還發現攜帶DR15基因的患者中復治病例數

7、、耐藥的患者例數均顯著高于DR15陰性組。而劉志輝等22報道中國南方漢族局部人群肺結核易感基因為DR16，可能的抗性基因為DR1及DR13.3。周希玲等23報道我國北方漢族兒童結核病發病與HLA-DRB11501基因相關。趙雁玲等24研究提示DRB109基因可能是肺結核合并2型糖尿病的易感基因；DQB105基因可能是肺結核合并2型糖尿病的保護基因?？傊?，大多數研究均提示肺結核與HLA的相關性多與DR和DQ基因相關。2.3HLA-類基因與肺結核類基因的易感性研究報道相對較少。BikaevaAR等25報道，別克斯坦人肺結核患者TNF-308基因型高表達，認為該基因與肺結核易感性或干擾免疫應答有關。

8、在烏干達26的研究支持TNF-基因為肺結核易感基因。我國紀春梅等27的研究結果那么提示：TNF-基因突變型可能是中國北方漢族肺結核發病易感基因型。TNF-238基因型與肺結核發病無相關性。而Selvaraj等28在印度所做的一項研究認為，TNF-與TNF-基因均與肺結核無明顯相關，但與其他基因連鎖分析那么有一定的意義。其中TNF-238A在對照組與HLA-A1、B17、DR7有較強的關聯，形成抗性基因連鎖。在病例組那么與B17相關聯，形成易感基因連鎖。HLA-B17-TNF-238A、B17-TNF-3082和B17-TNF-2在活動性結核病人中出現的基因頻率比非活動性結核病人中高。Vejba

9、esyaS等29研究提示TNF-基因與泰國人肺結核易感性無關。王春梅等29的研究認為，HLA-4BQ基因可能是我國漢族人結核病的抗性或稱預防性基因。雖然多數的研究均提示，肺結核的發病與HLA基因多態性呈相關性，但是目前也有些研究提出了相反的意見。Sanjeevi等30在印度南部進展的一項肺結核患者HLA易感基因的研究發現，在38例患者與36例正常對照人群中HLA-DRB、DQA、DQB的基因頻率無明顯差異。對家庭成員的連鎖分析也沒有發現結核病與HLA-DRB、DQA、DQB的基因存在相關性。3維生素D受體VDR基因多態性與肺結核易感性維生素D以活性形式與VDR結合后，可發揮其協助單核巨噬細胞抑

10、制結核分支桿菌胞內生長的作用。Bellay等31報道，VDR基因多態性與非洲人結核病的發病有關。陳雪融等32檢測VDR基因中Fk1與Taq1多態性，分析兩種多態性與痰結核桿菌培養及抗酸染色之間的關系。結果VDR-FF、VDR-Ff及VDR-ff三種基因型在菌陽組和菌陰組的分布頻率分別為36、40、24和59、33、8，其中ff基因型在菌陽組中的頻率顯著高于菌陰組，結論是VDR-ff基因型可能是中國藏族菌陽肺結核病人的易感基因型。另外的研究結果也提示，VDR-FK133、VDR-ff34基因型可能是中國漢族人群肺結核病的易感基因型。而楊本付等35的研究結果那么提示，尚不能認為VDR基因多態性是肺

11、結核易感性的影響因素。4甘露糖結合蛋白BP基因多態性與肺結核發病的關系BP是由肝臟分泌的鈣離子依賴性凝集素，具有與甘露糖和N-乙酰葡糖胺末端結合的功能，在宿主的抗感染免疫中發揮重要的作用。國外報道36，37，印度人和非洲裔美國人肺結核病例BP-54等位基因突變頻率高于對照組，而在美國白人和西班牙裔人及土耳其人中未發現BP基因突變與肺結核的相關性37，38，甚至發現BP-57位點突變型是肺結核的保護基因型39。國內馮福民等40研究那么認為，總BP和BP-52突變型等位基因可能與肺結核發病有關。還認為41BP-54位點GA突變可能與肺結核發病相關。劉瑋等42研究認為，甘露糖結合凝集素BL基因多態性

12、可能與漢族人群肺結核發生的易感性相關。5其他TshK等43報道，SP110基因多態性與西非人肺結核易感性有關，而.Babb等44研究那么認為SP110基因多態性與南非人肺結核易感性無關，JeffreyS等45研究也認為SP110基因多態性與俄羅斯人肺結核易感性無關。A.R.Bikaeva等46研究認為，YP2E1基因多態性與別克斯坦人肺結核易感性有關，等等。總之，從目前的研究結果來看，人類肺結核易感性與基因多態性有關聯性，但種族間這種關聯性存在差異。何種基因多態性與肺結核易感性的相關性更親密、更直接，仍有待更進一步研究。隨著研究的進一步深化，人們一定能提醒人類肺結核發生的相關的遺傳學根底，為根

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