1、論高同型半胱氨酸血癥與出生缺陷論文關鍵詞出生缺陷；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血癥。論文摘要出生缺陷是指出生嬰兒任何形態構造和功能的異常，是影響人口素質的一個重要因素，其中先天性心臟病的發病率占首位。出生缺陷與同型半胱氨酸代謝異常之間的關系越來越受到人們的重視。該文就同型半胱氨酸的代謝、高同型半胱氨酸血癥的產生、同型半胱氨酸致出生缺陷的機理、高同型半胱氨酸血癥的防治的研究進展作一綜述。近年來研究證明，高同型半胱氨酸血癥是誘發胎兒血管疾病和出生缺陷(birthdefetsBD)的一個獨立的危險因素,并認為同型半胱氨酸hystEineHY代謝異常在先天性心臟病(ngenitalheartdefet

2、s,HD)的發病機制中起著重要的作用1。1HY的代謝HY來源于飲食中攝取的蛋氨酸，是在肝臟、肌肉及其它一些組織中由蛋氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，是蛋氨酸在機體幾乎所有組織中的代謝中間產物，它為體內許多物質提供甲基。HY在正常人體內主要是以蛋白質結合形式存在，游離的HY很少。其詳細的代謝過程如下：1.1HY再次甲基化生成甲硫氨酸，完成甲硫氨酸循環。在這一過程中，HY在5-甲基四氫葉酸轉移酶(又稱甲硫氨酸合成酶S)及甲基鈷胺素維生素B12的活化形式催化下,由5-甲基四氫葉酸提供甲基，這個反響可在多種組織中發生。5-甲基四氫葉酸來自葉酸代謝，由5,10-亞甲基四氫葉酸復原酶THFR催化5,10-

3、亞甲基四氫葉酸生成5甲基四氫葉酸,在這一過程中,THFR需要FDA維生素B2的活化形式作為輔酶。另有部分HY以甜菜堿做為甲基供體，在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉移酶(BHT)的催化下進展再甲基反響生成甲硫氨酸。1.2轉硫基：HY可與絲氨酸縮合生成胱硫醚，此過程需要胱硫醚合成酶(BS)的催化及5-磷酸-吡哆醛維生素B6的活化形式S定位于染色體1q43,的人類S基因突變有十余種,A2756G位點變異可導致919位密碼子DG的缺失突變，使編碼的天冬氨酸置換為甘氨酸。由于該密碼子編碼的氨基酸位于酶活性區域，因此推測該位點突變可能通過改變蛋白質的二級構造使S活性減弱，從而發生高HY血癥，影響胚胎期心血管等

4、多個器官、系統的發育4。214在葉酸代謝、甲硫氨酸利用、轉甲基作用中，S-腺苷甲硫氨酸通過甘氨酸甲基轉移酶GNT的催化將甲基轉移給甘氨酸生成肌酸，而GNT的活性也受5-甲基四氫葉酸的抑制。在這個過程中，GNT是關鍵的調節蛋白，它的構造或功能異常可能引起HY代謝異常，從而導致HY血癥。研究顯示，GNT1298-T多態性會影響血漿HY濃度5。2.2生理因素血漿HY程度與性別、年齡、種族、營養程度、飲食習慣等均有關。年齡越大血漿HY程度越高。血漿HY程度隨年齡呈明顯的線性增長趨勢，到60-65歲左右，增長速度更快，平均每10年血漿HY的程度增長10(1l/L)。血漿HY程度存在男女性別差異，絕經前婦

5、女HY程度低于男性，但婦女絕經后與男性無差異，可能與雌激素調節HY的代謝有關。2.3病理因素體內葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏是形成高HY血癥重要的原因。而當腎功能不全時，肌苷去除率和腎小球濾過率下降可使HY增高。3HY致出生缺陷的機理3.1HY與神經嵴細胞的遷移在致畸形實驗中,不同的研究者誘導出了神經管畸形和心臟畸形1，6，7。雖然兩者在空間和發育時間上都有差異，但在起源上它們嚴密相關。神經嵴細胞同時參與了神經管的閉合及心臟流出道的形成。HY選擇性地作用于神經外胚層的特定部位，影響了神經嵴細胞的分化、遷移、增殖，造成畸形。HY可能通過影響心神經嵴細胞干擾細胞凋亡與心臟流出道心肌化形成7。

6、高HY血癥增加神經上皮細胞向神經嵴細胞轉化，導致神經管神經上皮細胞缺乏引起神經管畸形。心臟神經嵴切除所造成的缺陷在外流系統中主要表現為右室雙出口、法洛氏四聯癥、永存動脈干和房室間隔缺損。而心臟的內流系統偶然也發生異常，這些異常包括雙入口左心室、三尖瓣閉鎖8。3.2HY與細胞凋亡細胞凋亡是多細胞生物在發育過程中，一種由基因控制的主動的細胞生理性自殺行為。細胞凋亡是胚胎發育中的一個正常過程，假如凋亡擴大或縮小，都可致畸形。在胚胎時期,細胞凋亡是保證個體正常發育所必需的,一旦細胞凋亡規律失常,個體發育也將異常甚至引起死亡。心臟發育是一個復雜而精細的過程，心臟發育的關鍵時期，增殖與凋亡起重要的作用。B

7、t等7研究發現，神經嵴細胞在分化為心臟流出道細胞的過程中，假設處于高濃度的HY環境中，那么會通過改變凋亡相關基因表達，干擾凋亡作用，進而不能提供正確的信號以完成心臟流出道細胞心肌化過程，造成心臟近端流出道缺損表現.陳光慧等9在從大鼠血管平滑肌克隆到HY誘導的新基因rHY，在體外培養細胞，rHY基因可誘導細胞凋亡和DNA損傷。在體內rHY基因可誘導雞胚細胞凋亡、胚胎發育畸形。3.3HY與DNA的甲基化程度高HY伴有S-腺苷HY積聚，是體內所有甲基轉移反響的競爭抑制劑，可干擾DNA甲基化反響，使DNA低甲基化，從而改變基因表達，引起心血管疾病10。3.4HY與基因的功能HY的致病作用涉及多種基因的變化,并具有時間、空間的依賴性。應用微陣列基因表達譜分析發現HY誘導65個4henJ,StapferJ,aJ,etal.Influenef