1、胰島素及胰島素類似物的研究進展【關鍵詞】糖尿病；胰島素；胰島素類似物；進展糖尿病（Diabetes Mellitus , DM）是由于體內胰島素絕對或相對缺乏或靶組織對胰島 素不敏感而引起的慢性高血糖為特征的代謝性疾病，常引起心腦血管、腎、眼、神經等臟器并發癥，嚴重影響了患者生活質量，據 WHO最新數據預測，到2010年全世界將會有2.4 億DM患者。胰島素（INS）是一多功能的蛋白質激素，除了對糖，脂肪和蛋白質的代謝起 著重要的調節作用外，還具有刺激DNA和蛋白質的合成，促進細胞生長的作用，INS結構與 功能關系的研究長期以來吸引著人們從不同的角度進行探討，積累了豐實的知識。已研制出許多胰島

2、素制劑。1注射用胰島素制劑各種胰島素注射劑在作用的起效、峰值、持續時間、給藥途徑、注射時間方面略有不同；其特點見表1。表1幾種胰島素種類及特點（略）短效胰島素可溶性胰島素為短效制劑，等電點為5.3 ,以六聚體形式溶解于中性溶液中。在皮下，六聚體不能直接吸引入血，必須解聚形成二聚體或單體方能通過毛細血管壁進入血液循環而 發揮作用1。因此，起效時間為 0.5h ,作用高峰在14h,藥物動力學與正常人進餐后 的基礎胰島素分泌模式不完全相符，造成了臨床運用上的局限：使用不便，需要在餐前 30min注射，尤其是常年病患者，且餐時血糖控制不理想；作用時間較長。容易出現下一 餐前的低血糖和夜間低血糖2。中效

3、胰島素：為鋅結晶INS與硫酸魚精蛋白中性無菌混懸液，不溶于水，只能皮下注射，皮下注射 后吸收較慢，注射后 1.5h開始起效，作用高峰 46h,持續時間1018h,存在問題： 持續時間小于24h。都要每天注射12次以維持24h的基礎血漿胰島素水平。由于 RI作 用時間為36h,睡前注射RI補償了睡前注射一次中效胰島素時，夜間對基礎胰島素的需 求。作用峰值明顯，夜間低血糖危險性高。由于中效胰島素不能平穩吸收，仍存在峰值濃度，不能很好地模擬水平雖低但平穩持久的夜間基礎胰島素分泌，會出現夜間低血糖與清晨高血糖。吸收不穩定。皮下注射胰島素后個體內及個體間的代謝作用差異相當大，中/長效胰島素制劑吸收量的波

4、動范圍可達到20%50%。另外，中效胰島素為混懸液，在注射前必須充分混勻，極易在注射部位凝結，引起局部的巨嗜細胞浸潤， 造成每天的胰島素吸收變異。研究表明，同一例患者，同一劑量每次皮下注射后，吸收模式的變異度很大，從而不 能得到穩定可靠的血糖控制，極易造成低血糖3。長效胰島素在不改變INS活性前提下制備以多聚體形式存在的INS,內含過量球蛋白，魚精蛋白，調pH至3,使之成為可溶性溶液，其缺點刺激性大，加入外源性蛋白具有抗體性。其 起始時間慢，持續時間長而難確定其滿意劑量，造成吸收和藥效不穩定4。預混胰島素含有標示百分比的速效胰島素和中效胰島素。諾和靈30R是含30%的短效R和70%的中效N胰島

5、素；諾和50R是含50%的短效R和中效N胰島素；優泌林 70/30是含30%的 短效R和70%的中效N胰島素；缺點：由于是預混，只有有限的混合方案，對于一些比較 特殊的混合要求難以達到5。2非注射胰島素制劑長期頻繁注射胰島素給患者帶來很大痛苦和不便，同時易導致低血糖，皮下脂肪萎縮等不良反應。多年來，國內外藥學家一直致力于胰島素非注射方式新劑型的研究，其制劑品種有肺部吸入制劑，口服或口腔黏膜吸收給藥制劑，透皮制劑、泵、微囊、脂質體等6。吸入制劑(1)經肺吸收 前吸入胰島素有2種劑型，干粉狀和可溶性液體兩種，使用時經霧化 由肺泡吸收。肺表面積大且滲透性好，故肺成為胰島素給藥的理想途徑。通過吸入給藥

6、能有效地釋放大分子藥物，這些藥物可達到肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收進入血液循環。多項研究表明，吸收性胰島素氣霧劑能夠明顯降低空腹及飯后血糖，口服降糖藥療效差的患者聯用胰島素氣霧化能夠明顯的改善血糖。目前主要的吸入胰島素產品有輝瑞公司的胰島素干粉制劑，Exubera、諾和諾德公司的吸入型液體配方制劑，NN1998 (AERX IDMS )、禮來公司的吸入干粉劑、Alkermes公司的AIR肺部藥物輸送制劑。Exubera系一作用迅速的胰島素干粉吸入劑，正在研究應用于1型和2型糖尿病治療。Bindra等研究發現，使用Exubera 的患者HbA1濃度降至7% (與注射組相比)7。AERX系統使用

7、將胰島素液體霧化后， 從具有數以百計激光打孔的噴嘴中噴出，吸入的胰島素起效非常快 8。研究表明經AERX.IDMS吸入胰島素起效時間與皮下注射Aspart雖無明顯差異，但明顯比皮下注射常規人胰島素短，而持續時間與皮下注射常規胰島素無明顯差異，但比皮下注射Aspart長。AIR系統采用許多常用的輔料制成微粒，幾何粒徑為530dm,氣動力學粒徑為15dm, AIR的大幾何粒徑和小氣動力學粒徑其他普通肺部給藥制劑具有以下優點：在相同質量的情況下， 大粒子所需分散力較小粒子小得多9。口服制劑傳統的胰島素為皮下注射，胰島素在外周血管滯留較長，不能模擬生理性胰島素分泌， 且具有創傷性，其吸收也因注射部位、

8、深度、皮溫、運動甚至煙酒等因素而受影響，此外， 使用不方便，病人依從性差。口服胰島素模擬生理性胰島素分泌，用藥方便，但其存在以下障礙：胰島素分子過大且為親水性故不能通過黏膜；胃腸道攝取胰島素的生物利用度極低， 胃腸道內胰島素被酶分解并發生化學降解。目前有多種措施可克服以上問題，如利用吸收促進劑、黏膜表面活化劑及溶血卵鱗脂等造成腸壁損傷而增加其通透性，有些螯合劑能與腸黏膜上一些活性離子結合，增加一些膜通道通透性，從而促進藥物在胃腸道吸收。人和動物小腸存在著某些特定區域，占腸道黏膜的25%左右，能讓淋巴因子和一些微粒進入循環系統。利用這一特區，可將胰島素包含入不同材料中制成微球，從而攜帶胰島素進入

9、循環系統。載 TOC o 1-5 h z 體的空間位阻能夠防止胰島素與胃腸道中酶類接觸以及將胰蛋白酶抑制劑等與胰島素分別 包裹于細微球體系中，可提高藥物的生物利用度11。3胰島素類似物胰島素類似物是人利用基因工程技術對人胰島素的氨基酸序列及結構進行局部修飾。與人胰島素相似的生物合成劑。目前臨床上運用的速效與長效胰島素類似物種類及特點見表212。表2速效與長效胰島素類似物的種類和特點種類名稱起效（略）速效胰島素類似物賴脯胰島素是用基因工程技術將人胰島素B28位與B29位的氨基酸互換，其他的氨基酸序列和結構沒有變化，與正規人胰島素相比有如下特點：生理濃度下不易聚合。皮下注射后吸收快， 適于餐前15

10、min內或即時注射。皮下注射后到達峰值的時間較RHI快4.2倍，峰值濃度較RHI高3倍，高峰持續時間改為 RHI的一半，且較快降至生理水平。 作用持續時間較 RHI短，約13h與中式長效RHI混合使用時不改變原有效能 1314。門冬胰島素（諾和銳）是用基因工程技術將人胰島B28位的脯氨酸替換為負電荷的門冬氨酸利用電荷的排斥作用來阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合，使分子間的聚合減少。與賴脯胰島素相似，經皮下注射后可見迅速分解為單體，并快速入血。其達峰時間較 普通胰島素更短，但比賴脯胰島素稍慢，類似于糖尿病患者 3細胞內缺乏的胰島素前體15。賴谷胰島素是用賴氨酸替代B3位天冬酰氨酸，谷氨酸替代B2

11、9位賴氨酸的一類新型快速作用的胰島素類似物，其皮下注射局部吸收更快，起效時間更短（015min）。此外，最新研究顯示賴谷胰島素主要通過引發Rs-2酪氨酸磷酸化，對細胞因子和脂肪酸引起的3細胞調亡呈明顯的抑制作用，抑制水平可達55%60%,顯著強于賴脯胰島素及門冬胰島素，初步顯示對3細胞具有保護作用，可能有望于I型糖尿病胰島細胞功能保護治療16。長效胰島素類似作用甘精胰島素是由Aventis公司研發的長效胰島素類似物。和人胰島素的區別在于： 胰島素B鏈C末端加上2個精氨酸殘基，改變了胰島素的等電點，由 pH5.4升至6.7, 使glaryine在生理pH條件下更難溶解。Glargine經注射和在

12、皮下中性 pH條件下形成沉淀， 可延長吸收及作用時間；A21的天門冬氨酸替換為甘氨酸，顯著改善 Glargine的生物活性，并使其六聚體結構更穩定，注射后可見皮下形成微沉淀，可較慢持續地釋放藥物，不產生血漿峰濃度值，藥物釋放比傳統胰島素制劑更接近正常基礎的人胰島素，同時在夜間發生低血糖的概率較低17。地特胰島素(Insulin detemir levemir )與普通人胰島素相比，Detemir去除B30值的氨基酸，在 B29位的賴氨酸上增加一個豆蔻酸側鏈(含14一C的脂肪酸鏈)。在有鋅離子存在的藥液中，胰島素分子仍以六聚體形式存在，而C14-脂肪酸鏈的修飾，會使六聚體在皮下組織的擴散和吸收減

13、慢。在單體狀態下，含C14-脂肪酸鏈又會與白蛋白結合，進一步減慢吸收入血循環的速度。在血糖中98%99%的地特胰島素與白蛋白結合。因此，向靶組織的擴散也較未結合的白蛋白的胰島素要慢。Defemir藥液是澄清的溶液，而且在注射到皮下組織后仍以溶液形式存在。因此藥物劑量的正確性及變異度均遠遠優于含沉淀的胰島素制劑。從吸收狀態及藥代動力學方面，與 NPH相比，吸收更慢，濃度更穩定，持續時 間更長18。WW99 -S32是lillg公司研制的長效胰島素類似物，它是在人胰島素B鏈第29位賴氨酸上結合一個 N16 一烷酸基的16碳的脂肪鏈使胰島素六聚體交聯形成更大可溶性分 子，其相對分子質量達 5X106

14、,從而達更長作用時間，在動物實驗模型中，它的作用維持 時間是人胰島素的二倍，半衰期是人胰島素的7倍19。預混胰島素類似物：是雙相胰島素類似物預混制劑，同時模似基礎和餐時胰島素分泌。諾和銳30是由30%門冬胰島素(諾和銳)+70%精蛋白結合門冬月K島素組成，MIX25優伴筆是由25%賴脯胰島素(優泌樂)+70%精蛋白的結合賴脯胰島素組成，而MIX50優伴筆是由50%賴脯胰島素+50%精蛋白結合賴脯胰島素組成，以上預混制劑同時提供基礎和 餐時胰島素分泌，更好控制血糖，改善了患者的生活質量和依從性，目前已逐漸廣泛用于臨床20 。4總結常規胰島素由于不能很好地在糖尿病病人中重建正常生理性胰島素分泌，低

15、血糖發生率 高，影響了臨床應用。為了使胰島素的使用時間更能適應正常的胰島素峰值和餐后血糖水平 迅速上升的需要，研制出了重組胰島素類似物使之能夠最接近地模擬餐后胰島素的生理效應。 速效胰島素類似物起效、達峰時間作用持續時間均較常規人胰島素短，符合生理餐后胰島素譜。臨床實踐表明，對迅速降低餐后血糖，減少下一餐前血糖優于常規人胰島素。長效胰島素類似物作用平緩， 可模擬生理胰島素狀態，配合速效胰島素可起到胰島素漿的效果，故臨床使用后發生低血糖的危險性小。【參考文獻】1傅宏義.新編醫院藥物大全M.第2版.北京：中國醫藥技出版社，2003,719.2金世鑫.胰島素治療成人糖尿病的狀態和體會J.國外醫學內分

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