1、內(nèi)容目錄 HYPERLINK l _TOC_250012 走上“前臺(tái)”的 mRNA 疫苗 3 HYPERLINK l _TOC_250011 什么是 mRNA 3 HYPERLINK l _TOC_250010 跨時(shí)代的 mRNA 技術(shù)分析 4 HYPERLINK l _TOC_250009 mRNA 疫苗現(xiàn)狀分析 4 HYPERLINK l _TOC_250008 什么是 mRNA 疫苗 4 HYPERLINK l _TOC_250007 mRNA 疫苗種類 4 HYPERLINK l _TOC_250006 mRNA 疫苗競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)及開發(fā)重點(diǎn)分析 4 HYPERLINK l _TOC_250

2、005 mRNA 疫苗的種類及國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展 5 HYPERLINK l _TOC_250004 COVID-19 mRNA 在研疫苗研發(fā)進(jìn)展一覽 5 HYPERLINK l _TOC_250003 COVID-19-mRNA 疫苗后續(xù)有待解決的問(wèn)題 8 HYPERLINK l _TOC_250002 mRNA 技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用現(xiàn)狀分析 8 HYPERLINK l _TOC_250001 國(guó)內(nèi)走在前沿的 mRNA 公司概述 10 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險(xiǎn)提示 12圖表目錄圖 1：蛋白質(zhì)表達(dá)示意圖 3圖 2：斯威生物在研mRNA 管線圖 10圖 3：珠海麗凡達(dá)公司在研mR

3、NA 產(chǎn)品管線 11表 1：全球在研mRNA 疫苗一覽 6表 2：Moderna 公司目前在研的產(chǎn)品管線 8表 3：BioNTech 公司目前在研的產(chǎn)品線 9表 4：CureVac 目前在研的mRNA 產(chǎn)品線 9走上“前臺(tái)”的 mRNA 疫苗11 月 16 日，Moderna 公司宣布，其新冠肺炎三期試驗(yàn)疫苗mRNA-1273 初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)有效性達(dá) 94.5%。兩天后，美國(guó)輝瑞制藥和德國(guó) BioNTech 公司合作研發(fā)的mRNA 新冠疫苗三期臨床試驗(yàn)最終數(shù)據(jù)公布，其有效性達(dá) 95%，且在 65 歲以上成年人中的有效率為 94%以上。2020 年 12 月 12 日，美國(guó) FDA 發(fā)布了首個(gè)新冠

4、疫苗的緊急使用授權(quán)（EUA），允許輝瑞/BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗在美國(guó)使用，用于 16 歲及以上個(gè)體預(yù)防新型冠狀病毒引起的 COVID-19。FDA 資料顯示，輝瑞/BioTech 新冠疫苗以 2 劑接種，間隔 3 周，37586 名受試者中，18801 人接種了疫苗，18785 人接受了生理鹽水安慰劑注射，接受第二次接種后中位隨訪兩個(gè)月，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為注射部位疼痛、疲倦、頭痛、肌肉疼痛、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛和發(fā)熱。獲批當(dāng)日，F(xiàn)DA 生物制品評(píng)估和研究中心主任 Peter Marks 博士表示：“雖然不是 FDA 批準(zhǔn)，但 EUA 現(xiàn)有的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持輝瑞/BioTech

5、 新冠疫苗的授權(quán)，因?yàn)橐呙绲囊阎蜐撛讷@益明顯超過(guò)其已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)。”作為在生物科技走在世界前沿的美國(guó)，第一個(gè)新冠疫苗緊急使用權(quán)授予了 mRNA 技術(shù)，標(biāo)志著mRNA 技術(shù)正式走上了醫(yī)藥“前臺(tái)”，為mRNA 技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域快速應(yīng)用推廣奠定了基礎(chǔ)。什么是 mRNA要弄懂什么是 mRNA，首先要了解人體內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá)的過(guò)程。當(dāng)人體需要完成某一任務(wù)，如消滅某一類外來(lái)病毒時(shí)，需要在體內(nèi)表達(dá)抗體蛋白質(zhì)來(lái)抵抗。機(jī)體通過(guò)參閱病毒 DNA 基因 “說(shuō)明書”，學(xué)習(xí)并以 RNA 的形式制作“筆記”，這一過(guò)程在生物學(xué)上稱為“轉(zhuǎn)錄”（Transcription）， RNA“筆記”經(jīng)過(guò)修飾的“消化吸收”之后，變成可以指導(dǎo)

6、蛋白質(zhì)合成的“教科書”mRNA，在蛋白質(zhì)加工廠“核糖體”中合成蛋白質(zhì)以刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)從而消滅病毒，合成蛋白質(zhì)的過(guò)程在生物學(xué)上稱為“翻譯”（Translation）。mRNA 是連接基因和蛋白質(zhì)的橋梁。圖 1：蛋白質(zhì)表達(dá)示意圖資料來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)公開信息，中原證券跨時(shí)代的 mRNA 技術(shù)分析目前 mRNA 技術(shù)主要應(yīng)用在藥物和疫苗兩大領(lǐng)域。因其具備精準(zhǔn)治療的特點(diǎn)，mRNA 技術(shù)前兩年在國(guó)外就受到了資本的追捧。Moderna 在 2018 年底 IPO 募資 6 億美元，創(chuàng)造了生物技術(shù)企業(yè)的 IPO 融資記錄；德國(guó)的 BioNTech 在 2019 年 7 月獲得了高達(dá) 3.25 億美元

7、的B 輪融資。VC 及大藥企對(duì)mRNA 行業(yè)和個(gè)性化腫瘤治療瘋狂追捧的原因，正是看好這個(gè)行業(yè)未來(lái)巨大的潛力以及mRNA 藥物給腫瘤治療帶來(lái)的革命性變革。mRNA 疫苗現(xiàn)狀分析什么是 mRNA 疫苗mRNA 疫苗是利用抗原編碼信使 RNA，通過(guò)特定的遞送系統(tǒng)使細(xì)胞攝取并表達(dá)編碼的抗原，從而引起體液和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的疫苗。以輝瑞/BioTechde 的 mRNA 疫苗為例，該疫苗編碼新冠病毒的刺突蛋白。當(dāng)接種這種疫苗后，mRNA 會(huì)指導(dǎo)人們身體內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生刺突蛋白的拷貝，這些刺突蛋白冰不會(huì)引起疾病，但會(huì)出發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)新冠病毒刺突蛋白的免疫反應(yīng)。mRNA 疫苗種類mRNA 疫苗有兩種類型，一

8、種是可以自我擴(kuò)增（self-amplifying 或者 replicon），另一種是非復(fù)制型（non-replicating）。前者的編碼 RMA 復(fù)制機(jī)制的基因是完整的，用編碼抗原蛋白的 mRNA 代替了原病毒的結(jié)構(gòu)蛋白編碼基因，因此這類 RNA 疫苗能夠在體內(nèi)自我擴(kuò)增，很少的量就可以引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。后者是在體外轉(zhuǎn)錄好的一段編碼抗原蛋白的完整mRNA，用多種修飾技術(shù)來(lái)修飾mRNA 的穩(wěn)定性，最后利用納米脂質(zhì)體等遞送技術(shù)將mRNA 遞送至細(xì)胞內(nèi)，從而翻譯抗原蛋白，引發(fā)免疫反應(yīng)。mRNA 疫苗競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)及開發(fā)重點(diǎn)分析與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA 疫苗具備以下優(yōu)勢(shì)：1）抗原選擇范圍廣；2）具備自我佐

9、劑特點(diǎn)，表現(xiàn)更強(qiáng)的免疫原性；3）具備足夠的安全性。與質(zhì)粒 DNA 疫苗相比不進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部，只在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)抗原，不存在整合人體基因上的風(fēng)險(xiǎn)；4）存在多種修飾方法，能夠使mRNA 疫苗更加穩(wěn)定，翻譯效率更高，同時(shí)納米脂質(zhì)體遞送方式的發(fā)展能夠使 mRNA 疫苗快速遞送到細(xì)胞內(nèi)從而發(fā)揮功能。5）不依賴細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，可快速構(gòu)建疫苗。現(xiàn)在的體外轉(zhuǎn)錄技術(shù)能夠非常快速、廉價(jià)地大規(guī)模生產(chǎn) RNA 疫苗，相較于傳統(tǒng)活疫苗 5-6 個(gè)月的生產(chǎn)周期，mRNA 疫苗只要有了病毒的基因序列，有望在 40 天內(nèi)完成疫苗樣品的生產(chǎn)制備。因此有望更好的應(yīng)對(duì)突發(fā)的傳染病疫情。6）生物化學(xué)合成，生產(chǎn)過(guò)程無(wú)病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。mRNA

10、 疫苗開發(fā)需要解決的重點(diǎn)是解決遞送技術(shù)，裸露的 RNA 很容易受到體內(nèi) RNA 切割酶的攻擊，我們看到，無(wú)論是輝瑞還是 moderna，他們疫苗的運(yùn)輸都需要極其苛刻的條件。 mRNA 遞送的體內(nèi)行為高度依賴于所用的材料，即使用相同的材料，其和核酸復(fù)合/包封后形成的脂質(zhì)納米顆粒的粒徑、結(jié)構(gòu)特征、表面性質(zhì)對(duì)體內(nèi)行為均有重要的影響。根據(jù) DeepTech 此前報(bào)道，mRNA 疫苗遞送載體可以分為病毒載體和非病毒載體。其中，病毒載體以慢病毒、腺相關(guān)病毒、仙臺(tái)病毒等為主。病毒載體雖然可以進(jìn)行核酸遞送，但也可能會(huì)引起免疫反應(yīng)，從而影響疫苗本身的效果。非病毒載體主要包括脂質(zhì)體、樹突細(xì)胞（dendritic，

11、DC）、無(wú)機(jī)納米粒子、陽(yáng)離子細(xì)胞穿膜肽等。其中，由于具有易與受體細(xì)胞融合、轉(zhuǎn)染效率高、抵御核酸酶的作用、不受宿主限制等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，脂質(zhì)載體是目前實(shí)際應(yīng)用中最常用的 mRNA 非病毒載體。納米脂球（LNP）是目前唯一經(jīng)過(guò)工業(yè)界驗(yàn)證的核酸遞送技術(shù)。mRNA 疫苗的種類及國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展mRNA 疫苗的特點(diǎn)決定了其在傳染病疫苗領(lǐng)域的突出優(yōu)勢(shì)，預(yù)防感染的 mRNA 疫苗是通過(guò)表達(dá)抗原，誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫，達(dá)到預(yù)防或治療作用。目前進(jìn)入臨床研究階段的預(yù)防感染性mRNA 疫苗主要有 HIV-I 疫苗、狂犬病疫苗、寨卡病毒疫苗、流感病毒疫苗。國(guó)內(nèi)沃森生物近日發(fā)布與艾博生物就共同開發(fā)帶狀皰疹mRNA 疫苗達(dá)成合作協(xié)議

12、的公告，艾博生物主要負(fù)責(zé)帶狀皰疹mRNA 疫苗的臨床前研究等，沃森生物主要負(fù)責(zé)為帶狀皰疹 mRNA 疫苗申報(bào) IND 與臨床研究提供支持等。智飛生物 12 月 7 日晚間公告顯示，公司為完善新技術(shù)平臺(tái)布局，提高研發(fā)綜合實(shí)力，擬 3500 萬(wàn)元認(rèn)購(gòu)深信生物 10.189%的股權(quán)。資料顯示，深信生物依靠國(guó)際領(lǐng)先的 LNP 遞送技術(shù)平臺(tái)，在罕見(jiàn)病、腫瘤治療性疫苗、腫瘤免疫治療增強(qiáng)劑、感染性疾病預(yù)防疫苗四大方向構(gòu)建研發(fā)管線，是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多針對(duì)罕見(jiàn)病開發(fā) mRNA 疫苗的初創(chuàng)公司。目前深信生物有多項(xiàng)試驗(yàn)同步進(jìn)行，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究。另外mRNA 技術(shù)還能用于腫瘤免疫領(lǐng)域，用于腫瘤的mRNA 疫苗通過(guò)

13、表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原，刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，以清除或抑制癌細(xì)胞，大多數(shù)為治療性疫苗。斯威生物和艾博生物等國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的mRNA 企業(yè)均有腫瘤疫苗方面的研究。目前國(guó)際上尚且沒(méi)有針對(duì)mRNA 疫苗研究可參考的技術(shù)要求。由于國(guó)外對(duì)遞送系統(tǒng)的核心脂質(zhì)均申請(qǐng)了專利，限制了國(guó)內(nèi) mRNA 技術(shù)的發(fā)展。國(guó)內(nèi)僅有艾博等少數(shù)幾家公司具備自己的脂質(zhì)研發(fā)能力。COVID-19 mRNA 在研疫苗研發(fā)進(jìn)展一覽目前輝瑞B(yǎng)ioNtech 和 Moderna 的新冠疫苗已獲得多個(gè)國(guó)家的緊急批準(zhǔn)。12 月 2 日，英國(guó)衛(wèi)生和社會(huì)保健部發(fā)言人稱，政府已接受藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管局的建議，批準(zhǔn)緊急使用輝瑞和德國(guó)生物新技術(shù)公司(BioNTe

14、ch)的新冠疫苗。該疫苗將從 12 月 7 日這一周已經(jīng)開始在全英國(guó)提供。12 月 11 日，墨西哥政府下屬聯(lián)邦預(yù)防衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)委員會(huì)發(fā)布公告說(shuō)，批準(zhǔn)在墨西哥緊急使用美國(guó)輝瑞制藥有限公司與德國(guó)生物新技術(shù)公司聯(lián)合研發(fā)的新冠疫苗。墨西哥計(jì)劃于 12 月第三周啟動(dòng)全國(guó)新冠疫苗接種計(jì)劃，抗疫一線的醫(yī)護(hù)人員優(yōu)先接種，預(yù)計(jì) 2022 年 3 月在墨西哥全境實(shí)現(xiàn)新冠疫苗普遍接種。當(dāng)天，世界衛(wèi)生組織首席科學(xué)家 Soumya Swaminathan 表示，該組織預(yù)計(jì)將在未來(lái)幾周內(nèi)就是否批準(zhǔn)輝瑞(PFE.US)、Moderna(MRNA.US)和阿斯利康(AZN.US)旗下疫苗的緊急使用權(quán)做出決定。12 月 12 日

15、，F(xiàn)DA 緊急批準(zhǔn)了輝瑞和德國(guó)生物新技術(shù)公司(BioNTech)的新冠疫苗。12 月 15 日，F(xiàn)DA 公布支持 Moderna 疫苗緊急使用，最早下周開始接種。表 1：全球在研 mRNA 疫苗一覽企業(yè)名稱疫苗特點(diǎn)疫苗研發(fā)進(jìn)展情況產(chǎn)能、上市進(jìn)度及定價(jià)蘇州艾博與沃森生物合作一期臨床部分?jǐn)?shù)據(jù)已基于目前已經(jīng)獲得的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯經(jīng)拿到，預(yù)計(jì)明年這款疫苗就能進(jìn)入到 III 期示，ARCov 疫苗可以在 2-8的環(huán)境下保存超過(guò) 5 個(gè)月，對(duì)運(yùn)輸和儲(chǔ)藏的溫度要求遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于 Moderna 的 mRNA1273以及 BioNTech、輝瑞的 BNT162b2。自有 LNP 技術(shù)復(fù)星藥業(yè)復(fù)星醫(yī)藥已在江蘇泰州和漣

16、水啟動(dòng) mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2 的國(guó)內(nèi) II 期臨床試驗(yàn)，招募 960 名健康受試者，年齡段在18 至 85 歲，以評(píng)估該候選疫苗的安全性和免疫原性。美國(guó)輝瑞和德國(guó) BioNTech納米脂質(zhì)體包裹 mRNA三期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果稱：該疫苗可使得超過(guò) 90%的接種對(duì)象對(duì)新冠病毒免疫，正在研發(fā)新型耐高溫疫苗采用最保守冷鏈條件，確保產(chǎn)品質(zhì)量，保證在零下 70 攝氏度的條件下運(yùn)輸，接種點(diǎn)配備醫(yī)療級(jí)的神冷冰箱，在 2-8 攝氏度可以放置 5 天；12 月 12 日已獲得美國(guó) FDA“緊急使用授權(quán)”申請(qǐng)；2020年年底：5000 萬(wàn)；2021 年 13 億劑，新型耐高溫疫苗將在 2021

17、年年終或下半年準(zhǔn)備就緒。引進(jìn)的 LNP 技術(shù)美國(guó) Moderna納米脂質(zhì)體包裹 mRNA分析評(píng)估了 III 期臨床試驗(yàn)中 30000 名受試者中 95 例新冠病毒感染者，證明了疫苗的有效性為 94.5%在標(biāo)準(zhǔn)家用或醫(yī)用冰箱的冷藏溫度下（2-8 攝氏度，能夠穩(wěn)定 30 天，在-20攝氏度的冷凍溫度下可以保持穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá) 6 個(gè)月，在是問(wèn)下的穩(wěn)定性可達(dá)到 12 個(gè)小時(shí)；12 月 15 日已獲得美國(guó) FDA 的緊急授權(quán)，2020 年底，2000 萬(wàn)劑；2021年，5-10 億劑，自有的 LNP 技術(shù)德國(guó) CurevacmRNA開始三期臨床實(shí)驗(yàn)，包括歐洲及拉丁美洲在內(nèi)共有 3.5 萬(wàn)名志愿者參與實(shí)驗(yàn)Cur

18、eVac 使用的 mRNA 技術(shù)與輝瑞和 BioNTech 以及美國(guó)的 Moderna 類似。但與輝瑞的疫苗不同，公司疫苗不需要零下 70 度的嚴(yán)苛的運(yùn)輸存儲(chǔ)條件，在常規(guī)冰箱溫度下，公司疫苗維持穩(wěn)定時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 3 個(gè)月，CureVac 的新冠疫苗研發(fā)進(jìn)度現(xiàn)在嚴(yán)重落后于德國(guó)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手BioNTech，分析稱即使三階段臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)樂(lè)觀，公司開發(fā)的疫苗也不太可能在明年年中之前獲得監(jiān)管審批。CureVac 此前與歐盟簽署了一項(xiàng)協(xié)議，向其提供高達(dá) 4.05 億劑的兩療程產(chǎn)品。但由于市場(chǎng)飽和，公司已經(jīng)放棄了向美國(guó)供應(yīng)疫苗的計(jì)劃。引進(jìn)的 LNP 技術(shù)Arcturus 和杜克大學(xué)-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Duke-

19、NUS）相比于傳統(tǒng)mRNA 疫苗，STARR 疫苗11 月 9 日，Arcturus 在官網(wǎng)公布，目前新加坡正在進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得了積極的初步結(jié)果，這款疫苗預(yù)計(jì)將的效率要高在明年的第一季度運(yùn)來(lái)新加坡，由于該30 倍以上”。STARR 平臺(tái)將自我復(fù)制的 mRNA 與公司獲得了為人口約 580 萬(wàn)的新加坡開發(fā) mRNA 疫苗的資金，因此進(jìn)度上并不是過(guò)于擔(dān)憂。杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院新興傳染病項(xiàng)目副主任黃英勇表脂質(zhì)介導(dǎo)的示，目前為止的結(jié)果表明，這款疫苗單LUNAR 納米顆粒遞送系次接種有效，這將與其他正在開發(fā)的疫苗區(qū)分開來(lái)。公司已準(zhǔn)備好在下來(lái) 18統(tǒng)結(jié)合在一個(gè)月里生產(chǎn)數(shù)億劑的疫苗。起，以產(chǎn)

20、生免疫應(yīng)答或驅(qū)動(dòng)治療性蛋白表達(dá)。Providence TherapeuticsmRNA臨床前Cell Tech PharmedmRNA臨床前ReNAP Co.mRNA臨床前Selcuk UniversitymRNA臨床前Translate Bio/Sanofi PasteurmRNA臨床前CanSino Biologics/PrecisionNanoSystemsmRNA臨床前Fudan University/ Shanghai JiaoTongUniversity/RNACure BiopharmamRNA臨床前Centro Nacional Biotecnologa(CNB-CSIC),

21、SpainmRNA臨床前University of Tokyo/ Daiichi-SankyomRNA臨床前BIOCADmRNA臨床前RNAimmune, Inc.mRNA臨床前FBRI SRC VB VECTOR,Rospotrebnadzor, KoltsovomRNA臨床前China CDC/Tongji University/SterminamRNA臨床前Chula Vaccine ResearchCenter/University of PennsylvaniamRNA臨床前eTheRNAmRNA臨床前Greenlight BiosciencesmRNA臨床前IDIBAPS-Hosp

22、ital Clinic, SpainmRNA臨床前斯威生物臨床前研究資料來(lái)源：WHO，中原證券COVID-19-mRNA 疫苗后續(xù)有待解決的問(wèn)題mRNA 疫苗的大規(guī)模接種也面臨挑戰(zhàn)。以輝瑞/BioNtech 的疫苗為例，該疫苗必須在-70以下的溫度進(jìn)行運(yùn)輸和儲(chǔ)存。在標(biāo)準(zhǔn)冷藏溫度（28）下，它最多只能存儲(chǔ) 5 天。疫苗冷鏈體系，包括疫苗的儲(chǔ)運(yùn)和配送，具備一定的難度。此外，疫苗如需放量供應(yīng)，需要有相應(yīng)的灌裝能力與之匹配，目前看來(lái)，僅在一個(gè)國(guó)家實(shí)現(xiàn)灌裝存有一定的難度。另外關(guān)于mRNA 疫苗的后續(xù)技術(shù)難點(diǎn)將圍繞以下幾個(gè)方面展開：加強(qiáng)免疫的可能性劑量范圍以及兒科中的研究妊娠期使用的研究有免疫缺陷人群中的

23、研究第二代配方的冰箱穩(wěn)定性和流感疫苗聯(lián)合接種管理的研究mRNA 技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用現(xiàn)狀分析mRNA 藥物的應(yīng)用前景也非常值得期待。mRNA 藥物通過(guò)指導(dǎo)蛋白合成來(lái)消滅細(xì)菌、病毒，清除癌細(xì)胞，糾正異常蛋白表達(dá)，從而達(dá)到治療或者預(yù)防疾病的效果。mRNA 藥物不會(huì)整合入人體的基因組，具備足夠的安全性。mRNA 技術(shù)平臺(tái)既可以覆蓋傳染病、腫瘤免疫疫苗領(lǐng)域，還能用于由于蛋白缺失引起的尤其是胞內(nèi)靶點(diǎn)為主的罕見(jiàn)病，以及個(gè)性化腫瘤疫苗等治療方面。在國(guó)外，還有人利用mRNA 來(lái)制備CAR-T、TCR-T 等。mRNA 藥物研發(fā)的難點(diǎn)同樣是藥物的遞送問(wèn)題。目前國(guó)際上 mRNA 藥物研發(fā)走在前沿的三大巨頭企業(yè)分別為 B

24、ioNTech、Moderna 和 CureVac，近年來(lái)這些公司也獲得了大量的投融資，多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段。表 2：Moderna 公司目前在研的產(chǎn)品管線瘤內(nèi)腫瘤免疫疾病項(xiàng)目名稱研究階段研究重點(diǎn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的實(shí)體瘤或者淋巴瘤mRNA-2416復(fù)發(fā)性或難治療的實(shí)體瘤，惡性腫mRNA-2752一期臨床一期臨床針對(duì)進(jìn)展性惡性腫瘤患者的瘤內(nèi)注射的 RNA2416 劑量放大研究針對(duì)進(jìn)展性惡性腫瘤患者的瘤內(nèi)注射的 RNA2752 劑瘤或淋巴瘤量放大研究mRNA 系統(tǒng)分泌和細(xì)胞表面治療學(xué)奇昆古尼亞病毒mRNA-1944一期臨床mRNA-1944 在健康人體內(nèi)的安全性，耐受性，成藥性以及藥代動(dòng)力學(xué)研究mRN

25、A 系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)治療學(xué)疾病項(xiàng)目名稱研究階段研究重點(diǎn)甲基丙二酸血癥mRNA-3704針對(duì)偶發(fā)性甲基丙二酸血癥患者的開 RNA-3704 開放式研究甲基丙二酸血癥,丙酸血癥mRNA3704mRNA-3927自然歷史研究針對(duì)肌磷脂甘油酸鹽變位酶缺乏以及銅綠假單孢菌感染引起的甲基丙二酸血癥患者展開的縱向探索性的自然歷史研究資料來(lái)源：Moderna 公司官網(wǎng)，中原證券表 3：BioNTech 公司目前在研的產(chǎn)品線候選疾病研究階段IVAC-Mutanome黑色素瘤臨床一期完成三陰性乳腺癌臨床一期招募中多發(fā)腫瘤臨床一期招募中FixVAC黑色素瘤臨床一期完成黑色素瘤臨床一期招募中頭頸癌臨床一期招募中前列腺癌臨床

26、前RNA-Warehouse乳腺癌臨床前Introtumoral實(shí)體瘤臨床前Riboimmunomodulator實(shí)體瘤臨床前資料來(lái)源：BioNTech 公司官網(wǎng)，中原證券表 4：CureVac 目前在研的 mRNA 產(chǎn)品線研究領(lǐng)域研究階段RNAntibody 抗體臨床前OTC 缺乏臨床前罕見(jiàn)病研究階段基因編輯臨床前其他未公開的項(xiàng)目臨床前資料來(lái)源：CureVac 公司官網(wǎng)，中原證券國(guó)內(nèi)走在前沿的 mRNA 公司概述和海外相比，國(guó)內(nèi) mRNA 疫苗市場(chǎng)尚是一片藍(lán)海，若能實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)性突破，相關(guān)企業(yè)成長(zhǎng)空間有望呈現(xiàn)幾何倍數(shù)的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。據(jù) Market Study Report LLC 的測(cè)算，預(yù)計(jì)

27、全球 mRNA 預(yù)防性和治療性疫苗的市場(chǎng)規(guī)模在2020 年至 2025 年的年復(fù)合增長(zhǎng)率為 32.0，預(yù)計(jì)到 2025 年將由 2019 年的 19.7 億美元增至59.8 億美元。國(guó)內(nèi)mRNA 技術(shù)起步較晚，最早開始的是上海斯微生物，公司 2016 年 5 月由美國(guó)的海歸博士團(tuán)隊(duì)在上海張江藥谷創(chuàng)建，公司致力于打造中國(guó)領(lǐng)先的 mRNA 藥物平臺(tái)和產(chǎn)品管線，選擇以個(gè)性化腫瘤新生抗原治療型疫苗為主要開發(fā)路線，進(jìn)展最快的產(chǎn)品為新冠病毒疫苗，目前處于一期臨床狀態(tài)。圖 2：斯威生物在研 mRNA 管線圖資料來(lái)源：藥時(shí)代，斯威生物公司官網(wǎng)，中原證券2019 年蘇州艾博生物、珠海麗凡達(dá)生物、上海藍(lán)鵲生物、深

28、圳深信生物成立，其中蘇州艾博生物的創(chuàng)始人來(lái)自 Moderna，在 mRNA 領(lǐng)域的LNP 遞送技術(shù)中有多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，具備實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，2020 年 5 月，公司已經(jīng)與上市公司沃森生物達(dá)成了合作協(xié)議開發(fā)新冠疫苗和帶狀皰疹疫苗。公司是目前國(guó)內(nèi)唯一具有 mRNA 藥物工業(yè)化產(chǎn)業(yè)化和美國(guó) FDA 申報(bào)經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)；公司的 mRNA 新冠疫苗也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批開展臨床試驗(yàn)的 mRNA 疫苗，目前處于臨床二期研究階段。珠海麗凡達(dá)公司成立于 2019 年。公司以其自主開發(fā)的 mRNA 基因制藥平臺(tái)多線推進(jìn)傳染病疫苗、癌癥疫苗、蛋白補(bǔ)充治療等一系列創(chuàng)新型生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)和上市。目前公司也在進(jìn)行新冠mRNA 疫苗的研究，通過(guò)與麗珠集團(tuán)合作，麗凡達(dá)已經(jīng)具備快速生產(chǎn)臨床用和商業(yè)化疫苗的