1、內容目錄 HYPERLINK l _TOC_250012 走上“前臺”的 mRNA 疫苗 3 HYPERLINK l _TOC_250011 什么是 mRNA 3 HYPERLINK l _TOC_250010 跨時代的 mRNA 技術分析 4 HYPERLINK l _TOC_250009 mRNA 疫苗現狀分析 4 HYPERLINK l _TOC_250008 什么是 mRNA 疫苗 4 HYPERLINK l _TOC_250007 mRNA 疫苗種類 4 HYPERLINK l _TOC_250006 mRNA 疫苗競爭優勢及開發重點分析 4 HYPERLINK l _TOC_250

2、005 mRNA 疫苗的種類及國內研發進展 5 HYPERLINK l _TOC_250004 COVID-19 mRNA 在研疫苗研發進展一覽 5 HYPERLINK l _TOC_250003 COVID-19-mRNA 疫苗后續有待解決的問題 8 HYPERLINK l _TOC_250002 mRNA 技術平臺的應用現狀分析 8 HYPERLINK l _TOC_250001 國內走在前沿的 mRNA 公司概述 10 HYPERLINK l _TOC_250000 風險提示 12圖表目錄圖 1：蛋白質表達示意圖 3圖 2：斯威生物在研mRNA 管線圖 10圖 3：珠海麗凡達公司在研mR

3、NA 產品管線 11表 1：全球在研mRNA 疫苗一覽 6表 2：Moderna 公司目前在研的產品管線 8表 3：BioNTech 公司目前在研的產品線 9表 4：CureVac 目前在研的mRNA 產品線 9走上“前臺”的 mRNA 疫苗11 月 16 日，Moderna 公司宣布，其新冠肺炎三期試驗疫苗mRNA-1273 初步試驗數據有效性達 94.5%。兩天后，美國輝瑞制藥和德國 BioNTech 公司合作研發的mRNA 新冠疫苗三期臨床試驗最終數據公布，其有效性達 95%，且在 65 歲以上成年人中的有效率為 94%以上。2020 年 12 月 12 日，美國 FDA 發布了首個新冠

4、疫苗的緊急使用授權（EUA），允許輝瑞/BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗在美國使用，用于 16 歲及以上個體預防新型冠狀病毒引起的 COVID-19。FDA 資料顯示，輝瑞/BioTech 新冠疫苗以 2 劑接種，間隔 3 周，37586 名受試者中，18801 人接種了疫苗，18785 人接受了生理鹽水安慰劑注射，接受第二次接種后中位隨訪兩個月，最常報告的不良反應為注射部位疼痛、疲倦、頭痛、肌肉疼痛、寒戰、關節痛和發熱。獲批當日，FDA 生物制品評估和研究中心主任 Peter Marks 博士表示：“雖然不是 FDA 批準，但 EUA 現有的安全性和有效性數據支持輝瑞/BioTech

5、 新冠疫苗的授權，因為疫苗的已知和潛在獲益明顯超過其已知和潛在風險。”作為在生物科技走在世界前沿的美國，第一個新冠疫苗緊急使用權授予了 mRNA 技術，標志著mRNA 技術正式走上了醫藥“前臺”，為mRNA 技術在醫藥領域快速應用推廣奠定了基礎。什么是 mRNA要弄懂什么是 mRNA，首先要了解人體內蛋白質表達的過程。當人體需要完成某一任務，如消滅某一類外來病毒時，需要在體內表達抗體蛋白質來抵抗。機體通過參閱病毒 DNA 基因 “說明書”，學習并以 RNA 的形式制作“筆記”，這一過程在生物學上稱為“轉錄”（Transcription）， RNA“筆記”經過修飾的“消化吸收”之后，變成可以指導

6、蛋白質合成的“教科書”mRNA，在蛋白質加工廠“核糖體”中合成蛋白質以刺激機體產生特異性免疫學反應從而消滅病毒，合成蛋白質的過程在生物學上稱為“翻譯”（Translation）。mRNA 是連接基因和蛋白質的橋梁。圖 1：蛋白質表達示意圖資料來源：互聯網公開信息，中原證券跨時代的 mRNA 技術分析目前 mRNA 技術主要應用在藥物和疫苗兩大領域。因其具備精準治療的特點，mRNA 技術前兩年在國外就受到了資本的追捧。Moderna 在 2018 年底 IPO 募資 6 億美元，創造了生物技術企業的 IPO 融資記錄；德國的 BioNTech 在 2019 年 7 月獲得了高達 3.25 億美元

7、的B 輪融資。VC 及大藥企對mRNA 行業和個性化腫瘤治療瘋狂追捧的原因，正是看好這個行業未來巨大的潛力以及mRNA 藥物給腫瘤治療帶來的革命性變革。mRNA 疫苗現狀分析什么是 mRNA 疫苗mRNA 疫苗是利用抗原編碼信使 RNA，通過特定的遞送系統使細胞攝取并表達編碼的抗原，從而引起體液和細胞介導免疫反應的疫苗。以輝瑞/BioTechde 的 mRNA 疫苗為例，該疫苗編碼新冠病毒的刺突蛋白。當接種這種疫苗后，mRNA 會指導人們身體內的細胞產生刺突蛋白的拷貝，這些刺突蛋白冰不會引起疾病，但會出發免疫系統產生針對新冠病毒刺突蛋白的免疫反應。mRNA 疫苗種類mRNA 疫苗有兩種類型，一

8、種是可以自我擴增（self-amplifying 或者 replicon），另一種是非復制型（non-replicating）。前者的編碼 RMA 復制機制的基因是完整的，用編碼抗原蛋白的 mRNA 代替了原病毒的結構蛋白編碼基因，因此這類 RNA 疫苗能夠在體內自我擴增，很少的量就可以引起較強的免疫反應。后者是在體外轉錄好的一段編碼抗原蛋白的完整mRNA，用多種修飾技術來修飾mRNA 的穩定性，最后利用納米脂質體等遞送技術將mRNA 遞送至細胞內，從而翻譯抗原蛋白，引發免疫反應。mRNA 疫苗競爭優勢及開發重點分析與傳統疫苗相比，mRNA 疫苗具備以下優勢：1）抗原選擇范圍廣；2）具備自我佐

9、劑特點，表現更強的免疫原性；3）具備足夠的安全性。與質粒 DNA 疫苗相比不進入細胞核內部，只在細胞質內表達抗原，不存在整合人體基因上的風險；4）存在多種修飾方法，能夠使mRNA 疫苗更加穩定，翻譯效率更高，同時納米脂質體遞送方式的發展能夠使 mRNA 疫苗快速遞送到細胞內從而發揮功能。5）不依賴細胞培養技術，可快速構建疫苗。現在的體外轉錄技術能夠非常快速、廉價地大規模生產 RNA 疫苗，相較于傳統活疫苗 5-6 個月的生產周期，mRNA 疫苗只要有了病毒的基因序列，有望在 40 天內完成疫苗樣品的生產制備。因此有望更好的應對突發的傳染病疫情。6）生物化學合成，生產過程無病毒感染風險。mRNA

10、 疫苗開發需要解決的重點是解決遞送技術，裸露的 RNA 很容易受到體內 RNA 切割酶的攻擊，我們看到，無論是輝瑞還是 moderna，他們疫苗的運輸都需要極其苛刻的條件。 mRNA 遞送的體內行為高度依賴于所用的材料，即使用相同的材料，其和核酸復合/包封后形成的脂質納米顆粒的粒徑、結構特征、表面性質對體內行為均有重要的影響。根據 DeepTech 此前報道，mRNA 疫苗遞送載體可以分為病毒載體和非病毒載體。其中，病毒載體以慢病毒、腺相關病毒、仙臺病毒等為主。病毒載體雖然可以進行核酸遞送，但也可能會引起免疫反應，從而影響疫苗本身的效果。非病毒載體主要包括脂質體、樹突細胞（dendritic，

11、DC）、無機納米粒子、陽離子細胞穿膜肽等。其中，由于具有易與受體細胞融合、轉染效率高、抵御核酸酶的作用、不受宿主限制等獨特優勢，脂質載體是目前實際應用中最常用的 mRNA 非病毒載體。納米脂球（LNP）是目前唯一經過工業界驗證的核酸遞送技術。mRNA 疫苗的種類及國內研發進展mRNA 疫苗的特點決定了其在傳染病疫苗領域的突出優勢，預防感染的 mRNA 疫苗是通過表達抗原，誘導體液和細胞免疫，達到預防或治療作用。目前進入臨床研究階段的預防感染性mRNA 疫苗主要有 HIV-I 疫苗、狂犬病疫苗、寨卡病毒疫苗、流感病毒疫苗。國內沃森生物近日發布與艾博生物就共同開發帶狀皰疹mRNA 疫苗達成合作協議

12、的公告，艾博生物主要負責帶狀皰疹mRNA 疫苗的臨床前研究等，沃森生物主要負責為帶狀皰疹 mRNA 疫苗申報 IND 與臨床研究提供支持等。智飛生物 12 月 7 日晚間公告顯示，公司為完善新技術平臺布局，提高研發綜合實力，擬 3500 萬元認購深信生物 10.189%的股權。資料顯示，深信生物依靠國際領先的 LNP 遞送技術平臺，在罕見病、腫瘤治療性疫苗、腫瘤免疫治療增強劑、感染性疾病預防疫苗四大方向構建研發管線，是國內為數不多針對罕見病開發 mRNA 疫苗的初創公司。目前深信生物有多項試驗同步進行，部分已經進入臨床前研究。另外mRNA 技術還能用于腫瘤免疫領域，用于腫瘤的mRNA 疫苗通過

13、表達腫瘤相關抗原，刺激細胞介導的免疫反應，以清除或抑制癌細胞，大多數為治療性疫苗。斯威生物和艾博生物等國內領先的mRNA 企業均有腫瘤疫苗方面的研究。目前國際上尚且沒有針對mRNA 疫苗研究可參考的技術要求。由于國外對遞送系統的核心脂質均申請了專利，限制了國內 mRNA 技術的發展。國內僅有艾博等少數幾家公司具備自己的脂質研發能力。COVID-19 mRNA 在研疫苗研發進展一覽目前輝瑞BioNtech 和 Moderna 的新冠疫苗已獲得多個國家的緊急批準。12 月 2 日，英國衛生和社會保健部發言人稱，政府已接受藥品和醫療產品監管局的建議，批準緊急使用輝瑞和德國生物新技術公司(BioNTe

14、ch)的新冠疫苗。該疫苗將從 12 月 7 日這一周已經開始在全英國提供。12 月 11 日，墨西哥政府下屬聯邦預防衛生風險委員會發布公告說，批準在墨西哥緊急使用美國輝瑞制藥有限公司與德國生物新技術公司聯合研發的新冠疫苗。墨西哥計劃于 12 月第三周啟動全國新冠疫苗接種計劃，抗疫一線的醫護人員優先接種，預計 2022 年 3 月在墨西哥全境實現新冠疫苗普遍接種。當天，世界衛生組織首席科學家 Soumya Swaminathan 表示，該組織預計將在未來幾周內就是否批準輝瑞(PFE.US)、Moderna(MRNA.US)和阿斯利康(AZN.US)旗下疫苗的緊急使用權做出決定。12 月 12 日

15、，FDA 緊急批準了輝瑞和德國生物新技術公司(BioNTech)的新冠疫苗。12 月 15 日，FDA 公布支持 Moderna 疫苗緊急使用，最早下周開始接種。表 1：全球在研 mRNA 疫苗一覽企業名稱疫苗特點疫苗研發進展情況產能、上市進度及定價蘇州艾博與沃森生物合作一期臨床部分數據已基于目前已經獲得的長期穩定性數據顯經拿到，預計明年這款疫苗就能進入到 III 期示，ARCov 疫苗可以在 2-8的環境下保存超過 5 個月，對運輸和儲藏的溫度要求遠遠低于 Moderna 的 mRNA1273以及 BioNTech、輝瑞的 BNT162b2。自有 LNP 技術復星藥業復星醫藥已在江蘇泰州和漣

16、水啟動 mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2 的國內 II 期臨床試驗，招募 960 名健康受試者，年齡段在18 至 85 歲，以評估該候選疫苗的安全性和免疫原性。美國輝瑞和德國 BioNTech納米脂質體包裹 mRNA三期臨床試驗中期分析結果稱：該疫苗可使得超過 90%的接種對象對新冠病毒免疫，正在研發新型耐高溫疫苗采用最保守冷鏈條件，確保產品質量，保證在零下 70 攝氏度的條件下運輸，接種點配備醫療級的神冷冰箱，在 2-8 攝氏度可以放置 5 天；12 月 12 日已獲得美國 FDA“緊急使用授權”申請；2020年年底：5000 萬；2021 年 13 億劑，新型耐高溫疫苗將在 2021

17、年年終或下半年準備就緒。引進的 LNP 技術美國 Moderna納米脂質體包裹 mRNA分析評估了 III 期臨床試驗中 30000 名受試者中 95 例新冠病毒感染者，證明了疫苗的有效性為 94.5%在標準家用或醫用冰箱的冷藏溫度下（2-8 攝氏度，能夠穩定 30 天，在-20攝氏度的冷凍溫度下可以保持穩定長達 6 個月，在是問下的穩定性可達到 12 個小時；12 月 15 日已獲得美國 FDA 的緊急授權，2020 年底，2000 萬劑；2021年，5-10 億劑，自有的 LNP 技術德國 CurevacmRNA開始三期臨床實驗，包括歐洲及拉丁美洲在內共有 3.5 萬名志愿者參與實驗Cur

18、eVac 使用的 mRNA 技術與輝瑞和 BioNTech 以及美國的 Moderna 類似。但與輝瑞的疫苗不同，公司疫苗不需要零下 70 度的嚴苛的運輸存儲條件，在常規冰箱溫度下，公司疫苗維持穩定時間長達 3 個月，CureVac 的新冠疫苗研發進度現在嚴重落后于德國競爭對手BioNTech，分析稱即使三階段臨床實驗數據樂觀，公司開發的疫苗也不太可能在明年年中之前獲得監管審批。CureVac 此前與歐盟簽署了一項協議，向其提供高達 4.05 億劑的兩療程產品。但由于市場飽和，公司已經放棄了向美國供應疫苗的計劃。引進的 LNP 技術Arcturus 和杜克大學-新加坡國立大學醫學院（Duke-

19、NUS）相比于傳統mRNA 疫苗，STARR 疫苗11 月 9 日，Arcturus 在官網公布，目前新加坡正在進行的早期臨床試驗已經取得了積極的初步結果，這款疫苗預計將的效率要高在明年的第一季度運來新加坡，由于該30 倍以上”。STARR 平臺將自我復制的 mRNA 與公司獲得了為人口約 580 萬的新加坡開發 mRNA 疫苗的資金，因此進度上并不是過于擔憂。杜克-新加坡國立大學醫學院新興傳染病項目副主任黃英勇表脂質介導的示，目前為止的結果表明，這款疫苗單LUNAR 納米顆粒遞送系次接種有效，這將與其他正在開發的疫苗區分開來。公司已準備好在下來 18統結合在一個月里生產數億劑的疫苗。起，以產

20、生免疫應答或驅動治療性蛋白表達。Providence TherapeuticsmRNA臨床前Cell Tech PharmedmRNA臨床前ReNAP Co.mRNA臨床前Selcuk UniversitymRNA臨床前Translate Bio/Sanofi PasteurmRNA臨床前CanSino Biologics/PrecisionNanoSystemsmRNA臨床前Fudan University/ Shanghai JiaoTongUniversity/RNACure BiopharmamRNA臨床前Centro Nacional Biotecnologa(CNB-CSIC),

21、SpainmRNA臨床前University of Tokyo/ Daiichi-SankyomRNA臨床前BIOCADmRNA臨床前RNAimmune, Inc.mRNA臨床前FBRI SRC VB VECTOR,Rospotrebnadzor, KoltsovomRNA臨床前China CDC/Tongji University/SterminamRNA臨床前Chula Vaccine ResearchCenter/University of PennsylvaniamRNA臨床前eTheRNAmRNA臨床前Greenlight BiosciencesmRNA臨床前IDIBAPS-Hosp

22、ital Clinic, SpainmRNA臨床前斯威生物臨床前研究資料來源：WHO，中原證券COVID-19-mRNA 疫苗后續有待解決的問題mRNA 疫苗的大規模接種也面臨挑戰。以輝瑞/BioNtech 的疫苗為例，該疫苗必須在-70以下的溫度進行運輸和儲存。在標準冷藏溫度（28）下，它最多只能存儲 5 天。疫苗冷鏈體系，包括疫苗的儲運和配送，具備一定的難度。此外，疫苗如需放量供應，需要有相應的灌裝能力與之匹配，目前看來，僅在一個國家實現灌裝存有一定的難度。另外關于mRNA 疫苗的后續技術難點將圍繞以下幾個方面展開：加強免疫的可能性劑量范圍以及兒科中的研究妊娠期使用的研究有免疫缺陷人群中的

23、研究第二代配方的冰箱穩定性和流感疫苗聯合接種管理的研究mRNA 技術平臺的應用現狀分析mRNA 藥物的應用前景也非常值得期待。mRNA 藥物通過指導蛋白合成來消滅細菌、病毒，清除癌細胞，糾正異常蛋白表達，從而達到治療或者預防疾病的效果。mRNA 藥物不會整合入人體的基因組，具備足夠的安全性。mRNA 技術平臺既可以覆蓋傳染病、腫瘤免疫疫苗領域，還能用于由于蛋白缺失引起的尤其是胞內靶點為主的罕見病，以及個性化腫瘤疫苗等治療方面。在國外，還有人利用mRNA 來制備CAR-T、TCR-T 等。mRNA 藥物研發的難點同樣是藥物的遞送問題。目前國際上 mRNA 藥物研發走在前沿的三大巨頭企業分別為 B

24、ioNTech、Moderna 和 CureVac，近年來這些公司也獲得了大量的投融資，多個項目進入臨床階段。表 2：Moderna 公司目前在研的產品管線瘤內腫瘤免疫疾病項目名稱研究階段研究重點進展或轉移性的實體瘤或者淋巴瘤mRNA-2416復發性或難治療的實體瘤，惡性腫mRNA-2752一期臨床一期臨床針對進展性惡性腫瘤患者的瘤內注射的 RNA2416 劑量放大研究針對進展性惡性腫瘤患者的瘤內注射的 RNA2752 劑瘤或淋巴瘤量放大研究mRNA 系統分泌和細胞表面治療學奇昆古尼亞病毒mRNA-1944一期臨床mRNA-1944 在健康人體內的安全性，耐受性，成藥性以及藥代動力學研究mRN

25、A 系統細胞內治療學疾病項目名稱研究階段研究重點甲基丙二酸血癥mRNA-3704針對偶發性甲基丙二酸血癥患者的開 RNA-3704 開放式研究甲基丙二酸血癥,丙酸血癥mRNA3704mRNA-3927自然歷史研究針對肌磷脂甘油酸鹽變位酶缺乏以及銅綠假單孢菌感染引起的甲基丙二酸血癥患者展開的縱向探索性的自然歷史研究資料來源：Moderna 公司官網，中原證券表 3：BioNTech 公司目前在研的產品線候選疾病研究階段IVAC-Mutanome黑色素瘤臨床一期完成三陰性乳腺癌臨床一期招募中多發腫瘤臨床一期招募中FixVAC黑色素瘤臨床一期完成黑色素瘤臨床一期招募中頭頸癌臨床一期招募中前列腺癌臨床

26、前RNA-Warehouse乳腺癌臨床前Introtumoral實體瘤臨床前Riboimmunomodulator實體瘤臨床前資料來源：BioNTech 公司官網，中原證券表 4：CureVac 目前在研的 mRNA 產品線研究領域研究階段RNAntibody 抗體臨床前OTC 缺乏臨床前罕見病研究階段基因編輯臨床前其他未公開的項目臨床前資料來源：CureVac 公司官網，中原證券國內走在前沿的 mRNA 公司概述和海外相比，國內 mRNA 疫苗市場尚是一片藍海，若能實現關鍵技術性突破，相關企業成長空間有望呈現幾何倍數的增長態勢。據 Market Study Report LLC 的測算，預計

27、全球 mRNA 預防性和治療性疫苗的市場規模在2020 年至 2025 年的年復合增長率為 32.0，預計到 2025 年將由 2019 年的 19.7 億美元增至59.8 億美元。國內mRNA 技術起步較晚，最早開始的是上海斯微生物，公司 2016 年 5 月由美國的海歸博士團隊在上海張江藥谷創建，公司致力于打造中國領先的 mRNA 藥物平臺和產品管線，選擇以個性化腫瘤新生抗原治療型疫苗為主要開發路線，進展最快的產品為新冠病毒疫苗，目前處于一期臨床狀態。圖 2：斯威生物在研 mRNA 管線圖資料來源：藥時代，斯威生物公司官網，中原證券2019 年蘇州艾博生物、珠海麗凡達生物、上海藍鵲生物、深

28、圳深信生物成立，其中蘇州艾博生物的創始人來自 Moderna，在 mRNA 領域的LNP 遞送技術中有多年的研發經驗，具備實戰經驗，2020 年 5 月，公司已經與上市公司沃森生物達成了合作協議開發新冠疫苗和帶狀皰疹疫苗。公司是目前國內唯一具有 mRNA 藥物工業化產業化和美國 FDA 申報經驗的團隊；公司的 mRNA 新冠疫苗也是國內首個獲批開展臨床試驗的 mRNA 疫苗，目前處于臨床二期研究階段。珠海麗凡達公司成立于 2019 年。公司以其自主開發的 mRNA 基因制藥平臺多線推進傳染病疫苗、癌癥疫苗、蛋白補充治療等一系列創新型生物藥的研發、生產和上市。目前公司也在進行新冠mRNA 疫苗的研究，通過與麗珠集團合作，麗凡達已經具備快速生產臨床用和商業化疫苗的