1、關于胰島素的發展史第一張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月 Headline 五、糖尿病的危害六、關注和思考一、胰島素的發現三、胰島素的分類 四、胰島素的臨床應用二、胰島素發展史第二張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月1921年 制備出胰島素 -Banting和Best時間表 1920s192019251930在1920s前, 糖尿病沒有治療的辦法每年都有大量的兒童死于糖尿病第三張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月192019251930Banting是加拿大兒童醫院外科醫師，因為當時的醫學對胰臟了解得很少，每當對學生們講述胰臟和糖代謝的時候，Banting總是感到焦慮，心中

2、無底。1920年10月31日，Banting在一次備課時突發了這樣的靈感-結扎狗胰管；68周待其退化；將剩余部分取出進行提取。1921年春，為了驗證自己的想法，Banting關閉了診所，辭掉了工作，對多倫多大學生理學系John J. R. McLeod教授提出了唯一的要求：我只要10條狗，1名助手，做8周實驗”。Banting與22歲的助手Charles Best將犬的胰臟取出切碎，用冰凍過的搗臼研細，加入冷Ringer液稀釋，濾掉顆粒，制成了第一份粉紅色的胰提取液。隨后又發現，不結扎胰管使外分泌腺萎縮，用乙醇就可從胰腺內提取降糖物質。4個月后，胰島素提取成功。而后，MacLeod和James

3、 B. Collip也加入到胰島素的提純過程中。 。 第四張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月代謝調節作用降低血糖調節脂質代謝調節蛋白質代謝細胞保護作用抑制細胞凋亡保護內皮細胞保護體細胞抗炎作用恢復細胞功能抑制動脈硬化緩解胰島素抵抗胰島素的作用：不僅僅是降低血糖第五張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月1923年，禮來公司上市世界上第一支動物胰島素-因蘇林。上市當年即有7500位醫師對2,5000例糖尿病患者使用了該藥。在隨后的50年間，至少挽救了3000萬糖尿病患者。胰島素進入臨床-創造了糖尿病治療史上的奇跡第六張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月192019251930Te

4、d Ryder在1922年開始使用胰島素治療，那年他6歲，死于1992, 他是用于胰島素治療后生存最久的人。悲傷無助的母親抱著哭鬧不止的15個月大的小JL.注射了2個月的胰島素后，小JL看上去健康多了，還有點壞脾氣。胰島素開始走進人們的生活第七張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月動物胰島素人胰島素胰島素類似物胰島素的發展歷程第八張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素單體結構A鏈B鏈第九張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月 可溶性人胰島素的自我聚合:人胰島素2條B鏈2029位氨基酸間相互作用形成雙體,在中性溶液中及鋅離子存在條件下，3個二聚體形成六聚體。單體 雙體 六聚體第

5、十張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月動物胰島素牛胰島素：自牛胰腺提取而來，與人胰島素結構相差3個氨基酸，故抗原性較強，臨床效價偏低。豬胰島素：自豬胰腺提取而來，與人胰島素結構最接近，僅相差1個氨基酸，故抗原性較低，臨床效價高。第十一張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月14701每年每年 1 型糖尿病 動物胰島素的來源第十二張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月動物胰島素的副作用 免疫反應 胰島素耐藥 高血糖、低血糖反復發生 注射部位脂肪萎縮 水腫（水鈉潴留）第十三張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的發展人胰島素的問世1973年 單組份胰島素 -離子交換技術、分子

6、篩技術1980年 半生物合成人胰島素 -化學修飾，酶切割技術1981年 禮來公司上市了世界上第一 支人胰島素優泌林 -基因重組(rDNA)第十四張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月人胰島素 人工合成的胰島素與人體內源性胰島素結構完全相同，故抗原性低，療效高，且使用人胰島素極少產生藥物過敏反應或皮下脂肪萎縮，免疫性胰島素抵抗發生率顯著下降，用藥劑量也相對較少，而且人胰島素吸收快，作用快，效力集中；在人體內代謝速度也比動物胰島素快，但半衰期較短。故單用時有可能作用高峰時出現低血糖癥或清晨高血糖。 人胰島素的產生： 1.合成：將豬胰島素改變B鏈第30位氨基酸，從 丙氨酸轉變為蘇氨酸； 2.采用

7、基因工程的技術。第十五張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月物種、純度、PH值可影響藥用胰島素抗體的形成動物胰島素人胰島素 物種（氨基酸序列）與人體不同與人體相同 純度雜質水平100ppm雜質水平1ppm PH值酸性，中性中性 免疫原性高低第十六張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月人胰島素的衍生物-預混人胰島素： 諾和靈30/70 優泌林30/70 甘舒林30/70第十七張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月預混胰島素預混胰島素: 一天兩次注射，簡單方便BG = 血糖 2007 International Diabetes Center, Minneapolis, MN All

8、rights reserved.50403020100024681012141618202224時間血漿胰島素 (mU/L)第十八張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素類似物應運而生1992年 胰島素類似物 -短效類似物：賴脯胰島素、門冬胰島素 -長效類似物：NN304第十九張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素類似物胰島素類似物速效胰島素類似物長效胰島素類似物基礎和速效兩種成分的混合雙時相胰島素類似物賴脯胰島素（insulin lyspro）門冬胰島素（insulin aspart）甘精胰島素（insulin glargine，來得時）地特胰島素（insulin dete

9、mir）雙時相門冬胰島素類似物雙時相賴脯胰島素類似物第二十張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的結構SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第二十一張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月不同物種胰島素氨基酸組成上的差別GLyLIeValGluGLnCysTh

10、rSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28B30A8A10B28門冬胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸門冬氨酸人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸脯氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸 脯氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸脯氨酸SSA鏈B鏈第二十二張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月B28PROB29LYSSSS SSSA-chainB-c

11、hain112130B28位賴氨酸，B29位脯氨酸B29PROB28LYS賴脯胰島素分子結構第二十三張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月常規胰島素賴脯胰島素賴脯胰島素與常規胰島素分子構象的比較Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.B鏈末端的彎曲阻止胰島素單體間的交聯第二十四張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月賴脯胰島素和常規人胰島素分解過程比較常規人胰島素10-3 M10-3 M10-5 M10-

12、8 M常態毛細血管膜賴脯胰島素10-3 M10-3 M10-3 M常態過渡狀態達峰時間1 hr達峰時間2-4 hr六聚體二聚體單體單體Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622.第二十五張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月根據作用時間1 超短效胰島素（類似物） 賴脯胰島素 門冬胰島素2 短效胰島素(R) 動物來源 重組人胰島素3 中效胰島素(NPH)4 長效胰島素5 超長效胰島素類似物 甘精胰島素 地特胰島素6 預混胰島素 優泌林70/30 諾和靈30 甘舒林30 第二十六張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的劑型及其作用時間1.短效胰島

13、素： 目前主要有動物胰島素和重組人胰島素。是指將結晶型胰島素制成酸性或中性PH的溶液后供治療用。外觀為無色透明液體，該胰島素未經添加劑處理或結構修飾，不能延長胰島素的作用時間，可在病情緊急的情況下靜脈輸注，又稱 “可溶性胰島素”“正規胰島素”。這樣可使其保持在溶解狀態，皮下注射30min起效，4 8h達高峰，持續4 12h。例如：優泌林R胰島素第二十七張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的劑型及其作用時間2.中效胰島素： 為了延長胰島素的作用時間，通常將胰島素制成混懸液。其中一種是將蛋白質與胰島素制成混合物后，使胰島素在體內能夠緩慢釋放，例如：精蛋白鋅胰島素，低魚精蛋白鋅胰島素（N

14、PN）。另一種方法是對胰島素粒子大小進行修飾以延長胰島素的作用時間，各種胰島素鋅就是這一種。皮下注射20min起作用，6 9h達高峰，持續14 20h.例如：優泌林N胰島素第二十八張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的劑型及其作用時間3.長效胰島素： 如魚精蛋白鋅胰島素（PZI），結晶胰島素與魚精蛋白結合時作用時間延長，皮下注射后在酶的作用下使蛋白分解，逐漸釋放出游離胰島素而被吸收，故吸收慢，作用時間長，屬于長效胰島素。皮下注射后3 4h起作用，16 24h達高峰，持續24 36h.第二十九張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的劑型及其作用時間4.預混胰島素： 是根據病

15、情需要將短效胰島素和中效胰島素預混后注射，使注射的胰島素不但有短效，而且同時有中效作用，使血糖維持在適當水平。如優泌林70/30，30%短效胰島素控制餐后血糖，70%中效胰島素控制基礎血糖。第三十張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的劑型及其作用時間5.胰島素類似物 （1）速效胰島素類似物：其特點是與人胰島素相比，更加符合人體自身胰島素的生理分泌模式，餐前注射，起效快，達峰快，作用時間短，如賴脯胰島素皮下注射后15min起效，30 60min達峰，持續約4 5h。需求量通常比普通胰島素能更好的降低餐后血糖峰值，并且發生低血糖的概率和風險減少，而其餐前即刻皮下注射的用藥方式也極大地提

16、高了患者的依從性。例如 ：優泌樂第三十一張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的劑型及其作用時間5.胰島素類似物 （2）長效胰島素類似物： 甘精胰島素皮下注射后緩慢吸收，持續24h，無明顯高峰。一般每日一次皮下注射即可。15min起效，30 60min達峰，持續約4 5h。地特胰島素約50%患者每日注射一次，約50%患者需每日注射2次，第三十二張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素的劑型及其作用時間5.胰島素類似物（3）雙時相胰島素類似物： 是速效和中效的混合物，其特點是使用方便，注射次數相對較少，并可減少注射時混合可能造成的計量不準確及避免相對比較復雜的操作。皮下注射后1

17、5min起效，30 60min達峰，持續約18 24h。例如：優泌樂25，優泌樂50第三十三張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月各種胰島素的臨床特點類型代表藥注射途徑開始作用時間（h）最強作用時間（h）作用持續時間（h）方法短效靜脈皮下立即0.50.52 42.86 8隨時用藥3 4次/d，餐前中效皮下348 1218 242次/d，早晚餐前長效皮下 3414 2024 361次/d，早或晚餐前Data on the file from Lilly Company普通胰島素（RI）中性魚蛋白鋅胰島素（NPN）魚蛋白鋅胰島素（PZI）第三十四張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月 胰島

18、素類似物的優點胰島素類似物起效快達峰早持續短精確模擬生理性人胰島素分泌餐時注射靈活方便第三十五張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素類似物發揮優勢搭筑患者生活質量的理想三角 QOL（生活質量評分）2安全性好：平穩降糖，低血糖少依從性好：餐時注射，靈活方便療效性好：平衡控糖全面達標第三十六張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402. 胰島素類似物 常規人胰島素正常志愿者皮下注射(n10)Time (Hours)0123456789101112葡萄糖輸注率 (mg/min)5004003002001000

19、600正常志愿者：胰島素類似物起效更快，達峰更早第三十七張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月小結：臨床特點： 更快（起效快） 更強（達標更容易） 更安全（作用時間更短，低血糖更少）第三十八張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素類似物在有效性、安全性及方便性等方面均優于可溶性人胰島素，是胰島素強化治療的 理想選擇。第三十九張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月胰島素類似物的進展：胰島素類似物的分類： -速效胰島素：門冬胰島素、賴脯胰島素 -預混胰島素： 諾和銳30/70 優泌樂25/75、優泌樂50筆芯 -長效胰島素： 來得時預填充、長秀霖筆芯第四十張，PPT共五十四頁，創作

20、于2022年6月到2025年，每三個糖尿病患者中就有一個生活在中國或印度。兒童患病危險增加的原因：體力活動減少；攝食增加；肥胖2型糖尿病的流行第四十一張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月生活方式的改變20061936第四十二張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月人均成本起始治療急性并發癥長期并發癥時間第四十三張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月2型糖尿病的危害糖尿病視網膜病變是導致65歲以下人群失明的主要病因。已治愈的腦梗死，糖尿病病人中風引起死亡率增加。心肌梗死標本，糖尿病是動脈粥樣硬化的主要危險因素。糖尿病人非外傷性截肢的危險大大增加鼻腦毛霉菌病，盡管已有抗真菌治療，仍需做

21、眼球摘除術。第四十四張，PPT共五十四頁，創作于2022年6月DiabeticRetinopathyLeading causeof blindnessin adults1,2DiabeticNephropathyLeading cause of end-stage renal disease3,4CardiovascularDiseaseStroke2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5DiabeticNeuropathyLeading cause ofnon-traumatic lower extremity

22、 amputations7,88/10 individuals with diabetes die from CV events6Type 2 diabetes is associated with serious complications1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Editi