1、 2型糖尿病的胰島素治療及其諾和銳30的臨床應用第1頁，共81頁。2型糖尿病治療中胰島素的地位諾和銳30的優勢和臨床應用主要內容8/4/2022第2頁，共81頁。全面控制血糖長期達標糖尿病治療的首要目標8/4/2022第3頁，共81頁。 血糖達標的共識血糖達標對防治糖尿病血管并發癥至關重要DCCT Kumamoto，UKPDSUKPDS結束后的5年隨訪，EDIC目前的血糖控制狀態與ADA、IDF所設定的治療目標差距甚大8/4/2022第4頁，共81頁。研究選取華北、華南、華東、華西和東北5 個地區49 家市級中心醫院參與分析的患者 2248 例男性46. 1 % ，女性53. 9 %；年齡(6

2、1. 3 11. 1)歲發病年齡(52. 8 11. 1) 歲，病程(8. 7 6. 0) 年2 型糖尿病患者占97 %，1 型糖尿病患者2. 8 % ，其它類型0. 3 %研究人群HbA1c為：7. 7 1. 7,25kg/m2僅占35。 非肥胖韓國T2DM患者存在胰島素抵抗者僅23.6，76.4%為無胰島素抵抗而存在明顯胰島素功能減退者第18頁，共81頁。8/4/2022182型糖尿病治療中的胰島素 被打入冷宮的娘娘 8/4/2022第19頁，共81頁。胰島素：最傳統、最有臨床經驗和最有效的 降糖藥物臨床上習慣將胰島素作為最終治療措施，這實際上是放棄了控制血糖最有效的武器。8/4/2022

3、第20頁，共81頁。積極采用胰島素治療2型糖尿病血糖達標的需要保護胰島細胞的需要（尤其國人）條件已具備，須克服心理性IR“We dont start insulin early enough, Or use it aggressively enough” Robert Turner MA8/4/2022第21頁，共81頁。診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c7%否是a+基礎胰島素 療效最佳+磺脲類比較經濟+格列酮類 無低血糖HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%否是a否是a否是a+格列酮類b強化胰島素c+基礎胰島素c+磺脲類bHbA1c7%HbA1c7%否是a否是a胰島素強化治療 +二甲雙

4、胍 +/格列酮類 aA1C達標（7）前應每3個月檢測一次A1C水平，以后每6個月檢測一次A1C水平。b盡管3種口服藥都能被使用，但基于降糖效應及治療費用應最好使用胰島素來啟動并強化治療。c詳見胰島素治療的啟動及調整法則。+基礎 / 強化胰島素cDiabetes Care 2006, 29(8):1963-72EASD/ADA 2006年共識第22頁，共81頁。共識盡早應用胰島素血糖全面達標中國T2DM患者特點Matching the Right Insulin to the Right Patient中國T2DM患者胰島素B細胞功能減退更嚴重開始胰島素治療時HbA1c水平已經很高8/4/202

5、2第23頁，共81頁。 不同胰島素治療方案的臨床應用基礎胰島素治療晚上睡前注射NPH或長效胰島素類似物，一天一次注射同時兼顧基礎及餐后血糖治療預混人胰島素或胰島素類似物預混胰島素Bid 或 預混胰島素類似物Bid、Tid 基礎-餐時強化治療三餐前速效胰島素類似物 / 短效人胰島素 + 睡前基礎胰島素胰島素泵治療8/4/2022第24頁，共81頁。2型糖尿病治療中胰島素的地位諾和銳30的優勢和臨床應用主要內容8/4/2022第25頁，共81頁。諾和銳30: 藥代動力學Weyer. Diabetes Care. 1997;10:1612-1614.胰島素濃度 (mU/L)Time (hour)諾和

6、銳 30人胰島素 30R48121620243525150 Injection524名健康男性中進行的葡萄糖鉗夾試驗8/4/2022第26頁，共81頁。門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白結合的結晶門冬胰島素提供基礎胰島素水平 諾和銳30-更好的模擬生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結合的結晶門冬胰島素諾和銳308/4/2022第27頁，共81頁。The Boehm study 3個月比較諾和銳30與人胰島素30R一天注射兩次對餐后血糖的影響第28頁，共81頁。8/4/202228諾和銳30較人胰島素30R更好控制餐后血糖胰島素治療的1型和2型糖尿病患者 (n = 2

7、94)諾和銳30(n = 140)人胰島素30R(n = 151)12周Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399 第29頁，共81頁。8/4/202229治療3個月后餐后血糖的改善Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399 *血糖 (mmol/l)*0前-1012后-86諾和銳30 人胰島素30R*p 0.05*午餐前-后-早餐前-后-晚餐睡前0200 h第30頁，共81頁。8/4/202230諾和銳30顯著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53諾和銳 30人胰島素30R平均餐后血糖升幅(mmol/

8、l)Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399p 0.02(n = 126)(n = 142)第31頁，共81頁。8/4/202231諾和銳30中國進口注冊臨床試驗 隨機 研究結束 諾和銳30 (每天二次, 110 例患者) 220 人胰島素30R (每天二次, 110 例患者) 周 -2 0 4 8 12 篩查/增加劑量 治療期 第32頁，共81頁。8/4/202232諾和銳30顯著降低餐后血糖升幅諾和銳30進口注冊臨床試驗,Data on file諾和銳30(n=110)人胰島素30R(n=109)-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50

9、p 0.001*-3.2*-1.4* 餐后血糖升幅的變化(mmol/L)第33頁，共81頁。8/4/202233患者基線特征口服藥治療HbA1c7%的 T2DM患者改用諾和銳 30治療研究N樣本數量7317平均年齡（歲） 55.1平均BMI（kg/m2）27.3平均糖尿病病程（年）8.7平均HbA1c（%）9.85Present 研究Present Study, ADA 2007, Poster 6328/4/2022第34頁，共81頁。口服藥治療HbA1c7%的 T2DM患者改用諾和銳 30治療受試者入組前應用口服藥情況（n=7317)口服藥種類患者數百分比磺脲類133918.3%雙胍類40

10、25.5%非磺脲類731.0%-糖苷酶抑制劑590.8%噻唑烷二酮類510.7%聯合口服藥539373.7%Present Study, ADA 2007, Poster 6328/4/2022第35頁，共81頁。治療6個月后血糖控制水平口服治療不達標的患者，改用諾和銳 30治療空腹、餐后血糖明顯下降HbA1c下降 2.17%Present Study, ADA 2007, Poster 632基線治療6個月后變化值（基線-6個月）P 值HbA1c(%)9.851.817.661.26-2.171.800.001n731755335533FPG(mmol/L)12.343.947.782.10

11、-4.423.660.001n707454805338PPG(mmol/L)17.154.7410.332.96-6.744.760.001n6976544152628/4/2022第36頁，共81頁。 ACTION: 研究設計平均基線 HbA1c = 8.1%先前使用 2種口服藥物治療 ( 6 weeks) : 促泌劑 TZDs (50% 最大推薦劑量) 二甲雙胍 ( 1000 mg/天)周數試驗 -10 -8 -4 0 12 24 一周隨訪一次 隔周隨訪一次 停用 篩查 促泌劑 二甲雙胍 + 吡格列酮 調整治療 隨機雙相門冬胰島素30 早餐前 (6U) & 晚餐 (6U) + 二甲雙胍 +

12、 吡格列酮 （雙向門冬胰島素 30 + 口服藥 組，n = 102）二甲雙胍 + 吡格列酮 （口服藥組, n = 98）Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131 8/4/2022第37頁，共81頁。 ACTION研究：HbA1c 基線水平高的患者 繼續使用口服藥血糖無法達標010203040506070 7.0% 6.5% 9.0%67%15%50%8%60%0%33%0%達標的患者 (%)諾和銳 30 + 口服藥n=102口服藥n=98Raskin et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131 8/4/2022

13、第38頁，共81頁。多中心，隨機，開放性，平行組研究考察口服藥控制欠佳的T2DM患者中每日兩次或每日三次諾和銳 30（雙相門冬胰島素30）的有效性和安全性 Yang wenying et al. ADA 2007 abstract8/4/2022第39頁，共81頁。研 究 中 心中日友好醫院北京同仁醫院 上海長征醫院南京鼓樓醫院 武漢協和醫院西京醫院天津代謝病醫院孫逸仙紀念醫院Yang wenying et al. ADA 2007 abstract8/4/2022第40頁，共81頁。諾和銳 30 皮下注射 Tid諾和銳 30 皮下注射 Bid隨機篩查隨訪 1 2 3 4 5 6 7 8 9

14、10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20O O O O O O P O P O P O P O P O P O P O隨訪類型 時間(周) -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24治療目標: 餐前血糖4.46.1 mmol/L 研 究 設 計Yang wenying et al. ADA 2007 abstract8/4/2022第41頁，共81頁。 胰島素初始劑量和血糖控制目標根據FBG確定初始胰島素劑量血糖目標: 餐前血糖 : 4.4 6.1 mmol/l初始每日劑量的比例:每日兩次治療組 (0.4u/kg/

15、d): 早餐前 :晚餐前=1 : 1 早餐前血糖 晚餐時注射劑量 晚餐前血糖 第二天早餐時注射劑量每日三次治療組 (0.41u/kg/d): 早餐前 : 午餐前 : 晚餐前=1 : 1 : 2 早餐前血糖 晚餐時注射劑量 午餐前血糖 第二天早餐時注射劑量 晚餐前血糖 第二天午餐時注射劑量Yang wenying et al. ADA 2007 abstract8/4/2022第42頁，共81頁。諾和銳 30 Bid諾和銳 30 Tid性別 N (%)N (%)女性72 (45.0%) 82 (50.9%)男性88 (55.0%) 79 (49.1%) 均值 (SD)均值 (SD)年齡（歲）54

16、.4 (9.13) 55.3 (8.79)BMI（kg/m2）24.3 ( 3.20) 24.3 ( 3.10) 病程（年）7.7 ( 5.05) 8.0 ( 4.78) 基線HbA1c （%）9.5 ( 1.44) 9.6 ( 1.50)研究對象基線特征Yang wenying et al. ADA 2007 abstract第43頁，共81頁。HbA1c的改變情況HbA1c (%)Time (weeks)基線 Tid: 9.6% Bid: 9.5%終點 Bid: 7.0% Tid: 6.7%HbA1c=7.0Tid 改變 : 2.82%Bid 改變 : 2.52%Yang wenying

17、et al. ADA 2007 abstract諾和銳 30 Bid諾和銳 30 Tid8/4/2022第44頁，共81頁。 -0.33%, p = 0.0015*諾和銳 30 Bid 諾和銳 30 TidHbA1c的改變(%)-2.5%, p0.001*-2.8%, p0.001*# ANCOVA 模型糾正基線和研究中心的影響Yang wenying et al. ADA 2007 abstract HbA1c變化情況的分析8/4/2022第45頁，共81頁。 HbA1c 達標患者的百分比51.3%65.8%34.4%46.6% HbA1c 7.0 %+ HbA1c 6.5 %+: APDP

18、G 2002+:AACE Guideline# Logistic RegressionO.R.=0.48 p=0.0046*O.R.=0.57 p=0.0220*HbA1c 達標患者的百分比 (%)Yang wenying et al. ADA 2007 abstract諾和銳 30 Bid諾和銳 30 Tid8/4/2022第46頁，共81頁。末次訪視時每公斤體重的餐時胰島素劑量(U/kg) 諾和銳 30 Bid諾和銳 30 Tid早餐 晚餐早餐午餐晚餐 N 151151157156157均值 (SD)0.40(0.15) 0.41(0.16) 0.29(0.14) 0.22(0.11) 0

19、.36(0.14)比例50%50%33.3%25.3%45.4%Yang wenying et al. ADA 2007 abstract8/4/2022第47頁，共81頁。 研究中低血糖情況 諾和銳 30 Bid N ( %) E 諾和銳 30 TidN ( %) E暴露的患者人數160161 嚴重 1 ( 1%) 1 3 ( 2%) 5 輕度37 ( 23%) 9130 ( 19%) 65*不同治療方案低血糖的危險沒有顯著性差異Yang wenying et al. ADA 2007 abstract8/4/2022第48頁，共81頁。嚴重和輕度低血糖隨時間和治療方案的變化情況 0-4 4

20、-8 8-12 12-16 16-20 20-24嚴重和輕度低血糖事件時間 (周)Yang wenying et al. ADA 2007 abstract諾和銳 30 Bid諾和銳 30 Tid8/4/2022第49頁，共81頁。 研 究 結 論諾和銳 30每日兩次治療是口服藥控制欠佳的T2DM患者胰島素初始治療有效和安全的選擇。與每日兩次注射相比，諾和銳 30 每日三次注射可以作為胰島素強化治療的方案，同時此方案并不增加低血糖風險、胰島素劑量和體重Yang wenying et al. ADA 2007 abstract8/4/2022第50頁，共81頁。2型糖尿病住院患者每日三次諾和銳3

21、0注射的血糖控制研究天津地區協作組 天津醫科大學總醫院 天津醫科大學代謝病醫院天津醫科大學第二附屬醫院 天津市第一中心醫院天津市第二醫院 天津大港油田總醫院第51頁，共81頁。 研究目的 觀察采用三餐前皮下注射諾和銳30治療對新入院2型糖尿病住院患者血糖控制的有效性和安全性。8/4/2022第52頁，共81頁。 研究對象 新入院的2型糖尿病住院患者入院原因不限（糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷及其他需靜點胰島素治療的疾病除外）；年齡、性別、病程及原治療方案不限；血糖未達標或控制不滿意；符合胰島素治療適應癥。8/4/2022第53頁，共81頁。 研究對象 未設絕對排除標準。若研究者根據個人經驗認為患者

22、雖符合上述入組條件，但不適宜用諾和銳30三次注射治療，如脆性糖尿病，腎衰等，可不入選。8/4/2022第54頁，共81頁。 研究方法1 、停用原治療方案，改為三餐前皮下注射諾和銳30，可與除胰島素促泌劑、其他類型胰島素或類似物以外的任何口服降糖藥聯合應用。2 、觀察期為2周。研究者根據血糖檢測自行調整治療方案（包括諾和銳30劑量和聯合治療藥物的種類、劑量），并建議每3天調整一次諾和銳30劑量直至取得滿意療效。8/4/2022第55頁，共81頁。 研究方法3、 治療目標值為空腹/餐前/睡前血糖6.1mmol/L，餐后兩小時血糖8.0 mmol/L；年齡65歲以上或有其他特殊情況者酌情放寬，但原則

23、上空腹/餐前/睡前血糖不應8.0 mmol/L，餐后兩小時血糖不應10.0 mmol/L。8/4/2022第56頁，共81頁。 研究方法4、入院時檢測HbA1c；入院時、治療1周和2周時檢測三餐前、后和睡前血糖；平時酌情檢測血糖以調整治療方案。5、觀察低血糖及其他不良反應發生情況。8/4/2022第57頁，共81頁。 統計方法 采用SPSS10.0統計軟件進行統計，數據采用均數標準差表示，相關分析采用pearson法，兩組間比較采用配對t檢驗，三組間比較采用one way ANOVA 中的LSD法，P0.05；其余各時段血糖，1周與0周相比及2周與1周相比均具有顯著性差異，p0.018/4/2

24、022第68頁，共81頁。 用藥前后餐后血糖值的比較：血糖值(mmol/L)0周1周2周早餐后14.834.1811.082.988.752.55午餐后14.734.3110.893.168.822.31晚餐后13.794.579.813.217.982.28用藥后各時段餐后血糖逐漸下降，1周與0周相比及2周與1周相比差別均具有顯著性，p0.018/4/2022第69頁，共81頁。 用藥前后基礎及餐后血糖值的比較：8/4/2022第70頁，共81頁。 用藥前后血糖譜的變化8/4/2022第71頁，共81頁。 有效性 按入院時HbA1c 分層，比較不同HbA1c水平患者治療2周后血糖值，結果顯示

25、入院時不同HbA1c水平的患者，治療2周后基礎及餐后血糖值無明顯差異（表3）；入院時HbA1c水平與治療2周后平均基礎（r=0.04,p=0.27）及平均餐后（r=0.04,p=0.29）血糖值之間均無相關性；8/4/2022第72頁，共81頁。不同HbA1C水平用藥2周后血糖值的比較：血糖值(mmol/L)HbA1C7%7%HbA1C10%HbA1C10%基礎血糖早餐前6.501.406.521.386.701.64午餐前6.951.537.082.187.092.68晚餐前7.502.037.442.077.472.33睡前7.831.837.872.178.132.64餐后血糖早餐后8.

26、801.979.032.438.342.86午餐后8.321.908.672.369.102.37晚餐后7.831.837.872.178.132.648/4/2022第73頁，共81頁。 有效性 按入院時空腹血糖分層，比較不同空腹血糖水平患者治療2周后血糖值，結果顯示入院時不同空腹血糖水平的患者，治療2周后僅FBG10組早餐前血糖較FBG8組增高（P0.05），其余各基礎及餐后血糖值均無明顯差異； 8/4/2022第74頁，共81頁。不同水平空腹血糖組用藥2周后血糖值的比較*與FBG8組相比，FBG10組早餐前血糖增高，P0.05血糖值(mmol/L)FBG88FBG10FBG10基早餐前6.131.03*6.551.156.841.78*礎午餐前7.042.2