1、關于抑制物發生與處理MKT第一張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的IgG抗體。發生抑制物的患者，應用凝血因子/治療無效抑制物是血友病患者應用凝血因子治療后，發生免疫反應所引起的較嚴重的醫學問題，最血友病最嚴重的并發癥1. What are inhibitors? World Federation of Hemophilia, 2009什么是抑制物？第二張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月2重型血友病A抑制物發生率大約有20%-30%的重型血友病A患者會產生抑制物5%-10%的中型或輕型血友病A患者會產生抑制物2013 WFH 血友病管理指南第

2、三張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月抑制物按照Bethesda 單位 (BU)進行測量 ，產生抑制物的患者按照其敏感程度分為高滴度和低滴度低滴度: 5 BU (無免疫應答) 高滴度: 5 BU (有免疫應答) 抑制物又可分為一過性的(自然消失)和持續存在的EMEA. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development, February 28March 2, 2006. EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006, http:/www.emea.europa.eu/pdfs/human/bp

3、wg/ 12383506en.pdf, accessed April 27, 2009抑制物類型2013 WFH 血友病管理指南第四張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月4什么是抑制物？抑制物發生的危險因素百因止，抑制物發生風險低如何降低抑制物的發生風險、如何處理抑制物第五張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月！遺傳基因疾病嚴重程度與類型抑制物家族史 種族機體排斥異體蛋白抑制物發生危險因素第六張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月遺傳基因 基因因素：基因因素在抑制物形成中起著決定性的作用大片段缺失其發生抑制物危險性最高可達88%內含子22倒位抑制物的發生率約為20-40無意義突變，

4、小缺失/插入突變等家族史、種族因素：HA同胞兄弟抑制物發生率為78，明顯高于無關家系患者黑人抑制物的發生率約為白人的2倍Oldenburg J, et al.Haemophilia,2006,12(Suppl 6):15-22Goodeve AC,et al.Semin Thromb Hemost. 2003,29:23-30第七張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月 藥物因素 治療方案非遺傳性因素！ 大量輸注 暴露天數主要與機體如何適應異體蛋白有關抑制物發生危險因素第八張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月前50個暴露日，抑制物發生率最高1-20 ED患者百分比21-50 ED51-

5、150 ED50%ED-暴露日 （暴露日：接受凝血因子治療的天數之和）150 ED45%4%0.3-3%EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development. Feb 28-Mar 2, 2006高危險期高危險期中等危險期低危險期重度血友病A患者1-150 暴露日（ED）累積抑制物發生風險是 20-30%50% 的患者發生抑制物在 1-20 暴露日（ED）45% 的患者發生抑制物在 21-50 暴露日 （ED）非遺傳因素-暴露天數 2013 WFH 血友病

6、管理指南第九張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月手術危重出血一次性大量輸注凝血因子濃縮物非遺傳因素-大量輸注在發達國家，在中型/輕型血友病A患者中年齡中位數接近30歲，常見于手術時FVIII強烈暴露情況下Eckhardt CL, Menke LA, Van Ommen CH, et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 -Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Th

7、romb Haemost 2009;7:930-37.第十張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.一項回顧性研究分析了574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應用與轉換不同凝血因子產品的抑制物發生率第二代重組凝血因子產品的抑制物發生風險可能更高非遺傳因素-藥物因素ADVATE第十一張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月預防治療可能比按需治療的抑制物發生風險低按需治療預防治療累積暴露日累積抑制物發生率Gouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654。

8、Crude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8)Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9) 50-60% higher risk with on demand treatment一項對316例初治重癥甲型血友病患者進行的多中心，前瞻性隊列研究，藥物暴露為50EDs非遺傳因素-治療方案第十二張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月什么是抑制物？抑制物發生的危險因素百因止，抑制物發生風險低如何降低抑制物的發生風險、如何處理抑制物第十三張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發生率低百因止，抑制物發生率低*PTP是先前接受

9、過FVIII治療的患者，PTP是研究產品免疫原性的最合適人群。a 患者的FVIII暴露日150天b 部分患者參加的研究數超過1個c 患者FVIII暴露日50天d 一例未經確認的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失Tarantino MD, Collins PW,Hay CRM et al. Haemophilia 2004;10:428-437.Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Ex

10、pert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. .Oldenburg J, Goudemand J, Valentino L, et al.Haemophilia 2010;16:866-877.第十四張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月 百因止獲批后安全性監測（PASS）研究：包括存在或不存在抑制物發生史的PTP患者，以確定ADVATE在常規臨床實踐中的安全性和有效性。在12個月的預防性和/或按需治療過程中，對不同嚴重程度和病史的血友病甲患者進行監察?；颊呦惹爸委?0個暴露日百因止PASS研究中PTP患者，抑制物發生率低所有FVIII水平2%的經治患者 患者數=

11、402 無抑制物史且FVIII水平2%的經治患者 患者數=348 百因止，抑制物發生率低第十五張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月 RODIN 研究： 針對血友病患兒抑制物產生決定因素的調查研究人群回顧性觀察研究574 名 血友病A患兒（2-12 歲）29家中心重度，FVIII 1%初治患者（PUP）非隨機對照試驗每個HTC都能獨立決定 如何治療患兒使用何種抑制物檢測方法研究包括了“抑制物危險因素”百因止，第三代重組抑制物發生率低2013新英格蘭雜志Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.第十六張，PPT共二十八頁，創作于2

12、022年6月百因止，第三代重組抑制物發生率低Samantha C. Gouw et al .N Engl J Med 2013;368:231-9.回顧性研究：574例2-12歲的重度甲型血友病初治患者應用和轉換不同凝血因子產品的抑制物發生率研究結論：與第三代重組凝血因子產品相比，第二代重組凝血因子產品的抑制物發生風險增高（95%CI;1.08 - 2.37）；百因止第十七張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月Aledort LM, Navickis RJ and Wilkes MM. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:2180219

13、2 此項回顧性薈萃臨床研究對經治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與B區段缺失重組FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物產生率的差別進行了比較， 研究包括29項臨床研究的3012例經治患者全長鏈重組因子產品抑制物發生風險更低百因止，抑制物發生率更低所有抑制物累積風險比(%)時間風險(ED)第十八張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月血源性與重組因子轉換后新生抑制物的發生率無差異Scharrer I and Ehrlich HJ. Haemophilia 2001; 7(4): 346 348.一項對5項臨床試驗的匯總分析，共研究了307例曾接受過pdF的甲型血友病經治患

14、者換用rF后新生抑制物的產生率。臨床研究總病例數患者新生抑制物數Schwartz, et al. 1990861Aygoren-Pursun et al. 1997390Berntorp, 1997870White et al. 1997690Abshire et al. 2000260總和3071百因止，換藥不增加抑制物發生率第十九張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月加拿大：938例加拿大患者丹麥：475例患者荷蘭：82例患者改為使用ADVATE愛爾蘭：121例患者改為使用ADVATE德國：22例兒童改為使用ADVATE德國：118例PTP由pd改為使用rFVIII國際CANAL研究：

15、316例PUP累積暴露天數累積抑制物發生率ADVATE數據存檔百因止，換藥不增加抑制物發生率血源性與重組因子轉換后新生抑制物的發生率無差異第二十張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月有效性： 大多數出血（95.9%）在輸注一次或兩次后治療成功。總的來說，對于所有患者ADVATE治療的有效率評級為“非常好”（82.8%）或“改善” （17.2%）不良事件： 所有患者對ADVATE輸注均耐受良好，無不良事件。抑制物： 54例患者隨訪6個月。只有1例*在180天后出現滴度為 4 BU抑制物抗體，抑制物發生率為1.85%。 * 25歲，中度血友病（FVIII:C 3%），1歲時診斷，既往無抑制物發

16、生史，且進入試驗時未檢測到抑制物，曾在多次出血時接受血漿和血源性FVIII治療。百因止中國研究結果：抑制物發生率低第二十一張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月什么是抑制物？抑制物發生的危險因素百因止，抑制物發生風險低如何降低抑制物的發生風險、如何處理抑制物第二十二張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月如何降低抑制物發生風險？遺傳因素無法改變 VIII基因突變類型, HLA基因型等 非遺傳因素可以影響：監測抑制物合適時機的預防治療，可能會降低抑制物的發生風險避免在前20個暴露日進行手術避免在F治療日接種疫苗（刺激免疫反應）避免在F治療期間出現感染（刺激免疫反應）第二十三張，PPT共二十

17、八頁，創作于2022年6月最近的meta 分析顯示:考慮到抑制物檢測的頻率與研究時間的原因， 血源性與重組兩類凝血因子抑制物發生率的差異會消失。越是近年的研究，抑制物的檢測越頻繁，報告的抑制物發生率越高。近年的研究大多是初治患者應用重組因子的研究。Iorio et al.J Thromb Haemost 2010; 8: 125665.Testing frequency(month/per)Study period(calendar year)抑制物的檢測頻率第二十四張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月抑制物的檢測頻率兒童患者20個暴露日之前，每五個暴露日檢測一次21-50個暴露日， 每10個暴露日檢測一次之后一年至少檢測兩次，直至第150個暴露日大于150個暴露日的成年患者612個月檢測一次以前用適量因子濃縮物替代治療有反應，而現在不出現反應的患者，有必要做抑制物評估de Moerloose P, Fischer K, Lambert T et al. Recommendations for assessment, monitoring and follow-up of patients with haemophilia. Haemophilia 2012; 18: 31925.第二十五張，PPT共二十八頁，創作于2022年6月25如何處理抑制物