1、影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他代謝的藥物第五篇第五篇概述腎上腺皮質(zhì)激素性激素與避孕藥甲狀腺激素與抗甲狀腺藥胰島素與口服降血糖藥影響其他代謝的藥物主要內(nèi)容1、生命活動的調(diào)節(jié) 神經(jīng) 體液2、內(nèi)分泌系統(tǒng) 是指一群特殊分化的細胞組成的內(nèi)分泌腺（包括下丘腦-垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺等）和分散存在于機體各處的內(nèi)分泌細胞。3、激素 內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的化學物質(zhì)。是內(nèi)分泌腺或組織分泌的高效能的有機化合物，分泌量甚少，故在體液內(nèi)含量極低，但效能很高。一、概述4、激素分類（）甾體化合物：糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素、雄激素和維生素D。 血漿濃度10-710-9mol/L。（）肽和氨基酸衍生物：血漿濃

2、度10-910-11 mol/L。半衰期短:530min 5、激素的生理功能 調(diào)節(jié)三大營養(yǎng)物質(zhì)和水、鹽等的代謝 促進細胞的增殖與分化 促進生殖器官的發(fā)育成熟。 影響中樞系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合調(diào)節(jié)機體對環(huán)境的適應 激素起著信使作用，對生理過程起著加速或減慢的作用，不能引起任何新的生理活動。應用激素去替代或增加天然激素的作用；應用藥理劑量的激素產(chǎn)生特殊效應；應用藥物改變特定激素的濃度或作用；調(diào)節(jié)激素分泌。6、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂時的藥物治療1、掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應用和不良反應2、熟悉糖皮質(zhì)激素的生理效應和鹽皮質(zhì)激素作用。3、了解促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥腎上腺皮質(zhì)激素Adre

3、nocortical Hormone 第二十九章要求：1、腎上腺 位于腎臟的上方，左右各一，腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。 簡稱皮質(zhì)激素，是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，主要有鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones） 髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯 束狀帯 糖皮質(zhì)激素 網(wǎng)狀帶 性激素皮 質(zhì)球狀帶 鹽皮質(zhì)激素 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影響水鹽代謝 受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)，束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Gluco

4、corticoids) 皮質(zhì)醇 (cortisol); 影響糖代謝及其他 受促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH Adrenocorticotropic Hormone)調(diào)節(jié), 網(wǎng)狀帶：性激素 (Sex Hormones)2、構效關系基本結構： 甾核共同點： C3的酮基 C4-5的雙鍵 C17的二碳側鏈 都是保持生理功能所必需糖皮質(zhì)激素化學結構C17上有-OHC11上有= O或-OH； 糖皮質(zhì)激素構效 C6引入-CH3，抗炎作用增強、水鹽代謝 減弱:甲基潑尼松龍 加氟：C9引入-F，C16引入-OH則抗炎作用增強、水鹽代謝更弱；曲安奈德C16以 -CH3取代，抗炎作用大增，幾乎無水鹽代謝作用；（地塞米松

5、、倍他米松）C6再加一個F，同時在C16和C17上接以縮酮基，抗炎及水鹽代謝都強。 C12引入雙鍵，糖代謝和抗炎增強:潑尼松 C9以-Cl取代-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更強且持久：倍氯米松 酯化C21-OH，作用時間明顯延長第一節(jié)、 糖皮質(zhì)激素 皮質(zhì)醇（cortisol, 氫化可的松,hydrocordisone） 可的松 (cortisone)：少量【分泌調(diào)節(jié)】下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸。 下丘腦（CRH） 垂體前葉（ACTH） 腎上腺皮質(zhì)（皮質(zhì)醇，可的松）長反饋和短反饋調(diào)節(jié)作用；應激狀態(tài) 分泌量可高于正常10倍。晝夜節(jié)律性：午夜最低，清晨最高。【藥動學】吸收 口服， 肌注，皮下注射均可

6、，吸收快而完全。可經(jīng)皮膚吸收。分布 氫化可的松約90%與血漿蛋白結合,主要與皮質(zhì)激素結合球蛋白（皮質(zhì)激素轉運蛋白，運皮素）結合，少量與白蛋白結合。肝中分布最多代謝 肝臟，合成品代謝少排泄 與葡萄糖醛酸或硫酸結合后由尿排出 【生理效應】 生理劑量下主要影響正常物質(zhì)代謝過程，維持其自身穩(wěn)定。 1. 糖代謝 2. 蛋白質(zhì)代謝 3. 脂肪代謝 4. 對水鹽代謝的影響 糖代謝血糖升高，糖異生，攝取利用，糖原合成增加。過量時：引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。蛋白質(zhì)代謝 抑制合成，促進分解，肝外組織蛋白質(zhì)分解代謝加強，蛋白質(zhì)合成抑制，血中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成負氮平衡。使氨基酸在肝中轉

7、變?yōu)樘窃缓铣?。過量時：生長減慢，肌肉萎縮、皮膚變薄，傷口愈合不良等。回到不良反應分解 ，合成。 過量時：可使四肢皮下脂肪減少，脂肪重新分布，向心性肥胖。脂肪代謝對水鹽代謝的影響 鹽皮質(zhì)激素樣作用 弱，留Na+排K+ 長期用藥可致水鈉潴留。抑制Ca2+、P在腸道的吸收和腎小管的重吸收，血鈣降低 長期用藥造成骨質(zhì)疏松。【糖皮質(zhì)激素的藥理作用】1. 抗炎作用2. 免疫抑制作用3. 增強對應激的抵抗力4. 血液與造血系統(tǒng)5. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用6. 骨骼肌7. 抗毒作用8. 抗休克作用9. 其它作用去作用機制 1. 抗炎作用 增加機體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應。 各種炎癥 各個階

8、段炎癥早期（急性階段） 降低毛細血管通透性，減輕充血、滲出、細胞浸潤，改善紅、腫、熱、痛癥狀；炎癥后期 抑制成纖維細胞增生和肉芽組織形成，減輕組織粘連和瘢痕形成，但可延緩傷口愈合。 退熱作用抗炎作用機制（1）抑制炎癥細胞的募集: 抑制黏附分子，細胞因子轉錄（2）抑制磷脂酶A2和環(huán)氧合酶2（COX-2）；（3）抑制基因轉錄，降低細胞因子生成；IL-1-6,8, TNF（4）降低血漿補體濃度；（5）抑制誘導型NO合酶，減少NO生成； NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。 注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。回到分類2.

9、免疫抑制作用免疫反應 是機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化。可分為感應期、增殖分化期及效應期。超生理劑量能對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。機制抑制抗原的吞噬加工；抑制原淋巴細胞轉化；急淋抑制淋巴因子引起的炎癥反應 小劑量抑制細胞免疫； 大劑量抑制體液免疫。回到分類3. 增強對應激的抵抗力 對血管反應的影響： 提高血管對其他血管活性物質(zhì)的敏感性，降低毛細血管的通透性，并中等程度升高血壓。 在應激反應中的作用：環(huán)境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、創(chuàng)傷、寒冷、恐懼等因素作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。在這一反應中，分泌量相應增加，能增強機

10、體的應激能力。回到分類4. 血液與造血系統(tǒng)使外周血淋巴細胞，嗜酸、嗜堿和單核細胞減少，用于治療白血病。刺激骨髓造血，使血液中紅細胞和血紅蛋白含量增加；大劑量使血小板增加，纖維蛋白原增多，凝血時間縮短；回到分類5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性 欣快、激動、失眠 偶致精神失常 大劑量誘發(fā)驚厥和癲癇發(fā)作。回到分類6. 骨骼肌 正常濃度能維持肌肉的正常功能，缺乏時表現(xiàn)為軟弱、疲勞，過量可致類固醇肌病。7. 抗毒作用 抗細菌內(nèi)毒素作用。 不是直接地中和毒素，而是提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。 穩(wěn)定溶酶體膜，減少致炎物質(zhì)產(chǎn)生以及內(nèi)源性致熱源釋放，具有退熱作用并改善中毒癥狀。8. 抗休克作用擴

11、張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性擴管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。8. 抗休克作用超大劑量有抗休克作用9. 其他促進胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果體褪黑素分泌；減少甲狀腺對I- 的攝取、清除和轉化。糖皮質(zhì)激素作用機制機制 甾體激素脂溶性大，進入細胞后，與胞質(zhì)受體結合，形成二聚體的復合物，然后進入胞核結合到DNA的類固醇反應元件上，阻遏或誘導特殊基因轉錄。阻遏作用 通過抑制轉錄因子AP-1和NF-B來抑制基因表達。 如COX-2

12、及iNOS誘導作用 產(chǎn)生特異mRNA，以合成特殊蛋白質(zhì)，如cAMP依賴性激酶，脂皮質(zhì)蛋白-1等（負反饋，PLA2）。【作用機制】【用途】1. 替代療法2. 嚴重感染3. 自身免疫性疾病和過敏性疾病4. 解除炎癥及抑制疤痕形成5. 血液病6. 皮膚病7. 眼部疾病8. 腦水腫9. 急性脊髓損傷1. 替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉功能減退癥等。2. 急性嚴重感染 用于嚴重感染并伴有明顯毒血癥或休克者，如中毒性菌痢，爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎等。 利用其抗炎和抗過敏、增強機體應激的耐受力等作用，迅速緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，有助于病人渡過危險期。 應同時應用足量

13、抗生素,病毒感染一般不用3. 自身免疫性疾病和過敏性疾病（1）自身免疫性疾病 緩解癥狀，常綜合治療。（2）過敏性疾病 其他抗過敏藥無效時應用（3）抑制異體皮膚或臟器移植后的排斥反應（4）支氣管哮喘 吸入給藥 主要應用其免疫抑制作用來緩解癥狀，但停藥后易復發(fā)。 4. 解除炎癥及抑制疤痕形成早期 可防止或減輕腦膜等重要器官的炎癥損害；炎癥后期 抑制粘連、阻塞，改善疤痕過度形成造成的功能障礙。 5. 血液病可用于治療急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血等。停藥后易復發(fā)。6. 皮膚病可用于治療接觸性皮炎、濕疹等7. 眼部疾病 局部應用于前眼色素層炎、外眼炎癥性疾病、內(nèi)眼術后炎癥等。 8. 腦水腫 減輕

14、或預防寄生蟲或新生物所致水腫 9. 急性脊髓損傷 在損傷的24-36h內(nèi)大劑量靜注能減輕神經(jīng)功能損害，因抑制了自由基介導的細胞損傷。 10. 休克 適用于各種休克，有助于病人渡過危險期。對感染中毒性休克，為首選，須與抗生素同用；對過敏性休克，次選。可與首選藥腎上腺素合用。心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。【不良反應】糖皮質(zhì)激素的不良反應有兩大類：持續(xù)超生理劑量應用所引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進誘發(fā)或加重感染其它停藥反應醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全反跳現(xiàn)象與停藥癥狀（一）持續(xù)超生理劑量應用1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥 生理作用增強，引起代謝紊亂。主要表現(xiàn)為糖尿、高血壓、向心性肥胖

15、、乏力、浮腫、低血鉀等。負氮平衡可引起肌肉萎縮、皮膚變薄、傷口愈合延緩。阻礙骨質(zhì)形成并對抗維生素D的作用，減少鈣、磷在腸道內(nèi)的吸收，易致骨質(zhì)疏松。2. 誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散： 因抗炎而不抗菌，且抑制機體的免疫力，需與敏感、足量抗菌藥物合用。3. 誘發(fā)或加重潰瘍： 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，且降低胃粘膜屏障功能。出血，穿孔等4. 少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。5. 引起胎兒畸形或腎上腺皮質(zhì)功能不全6. 白內(nèi)障 兒童更易發(fā)生7. 影響生長發(fā)育和傷口愈合： 兒童長期應用可致生長發(fā)育停滯。由于延緩肉芽組織形成，外傷、手術后、角膜潰瘍等應慎用。8. 神經(jīng)精神癥狀： 欣快、激動、失眠；可誘發(fā)精

16、神失常、癲癇發(fā)作等。（二）、停藥后不良反應1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退： 因長期使用抑制垂體分泌ACTH 若突然停藥或停藥半年內(nèi)遇有嚴重應激情況可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心嘔吐、無力、低血壓、休克等。 預防措施：逐漸減量；使用ACTH；遇應激情況及時給以足量皮質(zhì)激素。2. 反跳現(xiàn)象： 突然停藥或減量太快使原有癥狀復發(fā)或加重。3. 停藥癥狀： 停藥時，出現(xiàn)一些新的癥狀：疲乏、發(fā)熱、肌肉和關節(jié)疼痛等，稱停藥癥狀或戒斷綜合癥。 二者都應重新使用，癥狀控制后逐漸減量停藥。【用法和療程】宜因人因病而定，劑量隨時調(diào)整1. 小劑量替代療法： 用于垂體前葉功能減退、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，給予生理劑量2.

17、大劑量突擊療法： 用于嚴重中毒性感染及各種休克，一日量可達1g以上，療程不超過3天。3. 一般劑量長期療法： 用于一些慢性疾病，如風濕、類風濕、白血病等。3. 一般劑量長期療法： 用于一些慢性疾病，如風濕、類風濕、白血病等。 （1）每日晨給藥法 早晨7-8時1次給予 （2）隔晨給藥法 每隔一日早晨7-8時1次給予 理論依據(jù)： 皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，即早上8-10時為分泌高峰，午夜1- 4時最低 清晨1次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺軸及腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。 4. 中程療法 療程較短，小于2-3月，適于病程長且患有其他病者。第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素【分泌調(diào)節(jié)】 血漿電解質(zhì)、腎素-血管緊張素系

18、統(tǒng)鈉水不足腎小球旁器腎素釋放血管緊張素I血管緊張素II醛固酮分泌鈉水潴留 血管收縮血壓 水腫、高血壓血K+升高，直接刺激球狀帶合成和分泌醛固酮 醛固酮 (aldosterone)保鈉排鉀、鈉水潴留 促進腎臟遠曲小管和集合管對Na+主動重吸收，和CI-、水的被動重吸收，使K+、H+排出增加。 作為補充治療 用于腎上腺皮質(zhì)功能減退。【作用與用途】【不良反應】 過量致水腫，高血鈉，高血壓和低血鉀。第三節(jié) 促皮質(zhì)素 促皮質(zhì)素(Corticortropin, Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)ACTH的分泌 是在下丘腦CRH作用下，由腦垂體前葉合成和分泌的一種肽類激素主要作用 促使腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素。 促進束狀帶增生肥大 使氫化可的松