1、第章運動障礙性疾病帕金森病 Parkinson disease, PD第十二章 運動障礙疾病Movement Disorders 神經病學(第 七版)概 述 肌張力增高-運動減少綜合征 特征: 靜止性震顫運動遲緩肌強直 肌張力降低-運動過多綜合征 特征: 異常不自主運動 運動障礙疾病(movement disorder)即錐體外系統病(extraparamidial disease) 隨意運動遲緩、不自主運動、 肌張力異常、姿勢步態障礙等運動癥狀一般無癱瘓，無感覺和共濟運動障礙 病變部位為基底核兩類臨床綜合征基底核：尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核和黑質大腦皮質-基底核-丘腦大腦皮質環路尾狀核和

2、殼核還接受黑質致密部發出的多巴胺能纖維的投射黑質-紋狀體多巴胺能通路病變導致基底核輸出增加皮質運動過度抑制紋狀體和丘腦底核病變 不自主運動基底節 3個主要神經環路 皮質-皮質環路:大腦皮質尾狀核殼核內側蒼白球丘腦大腦皮質 黑質-紋狀體環路:黑質與尾狀核&殼核間往返聯系纖維 紋狀體-蒼白球環路:尾狀核殼核外側蒼白球丘腦底核內側蒼白球基底節神經聯系環路 圖11-1 基底節的基本神經元環路第一節 帕金森病Parkinson disease, PD 帕金森病(Parkinsondisease, PD) - 震顫麻痹(paralysis agitans) 中老年常見的神經系統變性疾病臨床特征:靜止性震顫

3、運動遲緩肌強直姿勢平衡障礙概念病理特征: 黑質多巴胺(DA)能神經元變性缺失Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans) 65歲以上人群患病率1 700/10萬 兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性 發病年齡平均55歲流行病學 隨年齡患病率增高流行病學: 長期接觸殺蟲劑除草劑某些工業化學品 與PD發病有關1. 環境因素 抑制黑質

4、線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復合物)活性PD模型: 用嗜神經毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型病因&發病機制ATP 自由基DA神經元變性環境神經毒素MPTP在腦內經單胺氧化酶B（MAO-B）催化強毒性的MPP+ ，后者被多巴胺轉運體選擇性攝入黑質多巴胺能神經元內，導致神經元變性、丟失。病因&發病機制 PD多為散發, 約10% 有家族史不完全外顯的常染色體顯性&隱性遺傳 PARK 110等10個單 基因與PD有關 已確認3個基因產物與 家族性PD有關-突觸核蛋白(-synuclein), 為PARK1基因突變, 4q21-23 Parkin, 為

5、PARK2基因突變, 6q25.2-27 泛素蛋白C末端羥化酶-L1, 為PARK5基因突變, 4p142. 遺傳因素 病因&發病機制 3. 神經系統老化 30歲后隨著年齡增長 黑質DA能神經元減少 酪氨酸羥化酶(TH)活性下降 多巴脫羧酶(DDC)活性下降 紋狀體DA遞質水平減少 生理性DA神經元退變, 是PD的促發因素病因&發病機制 黑質DA能神經元死亡 多因素交互作用遺傳因素環境因素臨床癥狀 生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸 細胞凋亡 其他受累腦區 腦干中縫核 迷走神經背核病理 病變部位 黑質 藍斑基本病變 黑質多巴胺能神經元及其他（藍斑）含色素的神經元大量變性丟失，黑質致密

6、區最嚴重(50%以上)。 殘留的神經元胞質內出現嗜酸性包涵體Lewy體，即路易小體黑質紋狀體神經遞質系統DA與ACh遞質系統相互拮抗, 維持平衡協調不同肌群動作, 調節肌張力DA ACh 調節正常的基底節環路功能生化改變PD: 黑質-紋狀體系統多巴胺含量顯著減少(80%)病理生理基礎DAACh功能相對亢進肌張力, 運動神經生化改變與癥狀成正比 黑質-紋狀體通路的DA遞質代謝左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶TH多巴脫羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸（HVA）DDCTHDAPD的生化改變生化病理Arvid Carlsson發現DA信號轉導功能及在控制運動中的作用獲得2000年諾

7、貝爾醫學獎病理 含色素的黑質致密部DA能神經元變性缺失正常腦PD 腦 多在60歲后發病, 40歲以前發病相對少見 起病隱襲, 緩慢進展臨床表現 運動癥狀: 靜止性震顫 肌強直運動遲緩 姿勢障礙 癥狀不對稱 11 拇指與食指“搓丸樣”動作 (pill-rolling), 46Hz靜止性震顫臨床表現1. 靜止性震顫(static tremor) 常為首發癥狀， 自一側上肢遠端開始, 不對稱 靜止性震顫特點:安靜時出現, 隨意運動減輕緊張時加劇, 入睡后消失臨床表現70歲以上發病 者, 可不出現震顫部分患者可合 并姿勢性震顫1. 靜止性震顫(static tremor)姿勢性震顫 鉛管樣強直 (le

8、ad-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動運動關節阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管臨床表現2. 肌強直(rigidity) 特點: 被動運動關節時阻力增高鉛管樣強直齒輪樣強直 (cogwheel rigidity) 肌強直靜止性震 顫, 均勻阻力有斷 續停頓, 似轉動齒輪臨床表現2. 肌強直(rigidity)齒輪樣強直 與錐體束受損導致的肌張力增高或痙攣 (spasticity, 折刀樣強直)鑒別折刀樣強直被動運動關節時, 開始阻力明顯, 隨后迅速 減弱, 如開水果刀樣常伴腱反射亢進&病理征臨床表現2. 肌強直(rigidity)折刀樣強直 面具臉(masked face)

9、面容呆板、 雙眼凝視, 瞬目減少臨床表現3. 運動遲緩(bradykinesia)語速變慢、語音低調小寫征隨意運動減少、緩慢、笨拙手指精細動作困難&僵住臨床表現3. 運動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)步態: 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢擺動消失 后期: 小步態, 啟動困難, 慌張步態 (festination)姿勢: 站-屈曲體姿臨床表現4. 姿勢&步態異常 轉彎時軀干僵硬, 用 連續小步使軀干與頭 部一起轉動 自坐位臥位起立困難 行走中全身僵住，不能動彈（凍結現象） 行走時小步前沖(慌張 步態 festination gait)臨床表現4.

10、 姿勢障礙慌張步態 感覺障礙：早期可出現嗅覺減退或睡眠障礙臨床表現非運動癥狀可伴有不安腿綜合癥可先于運動癥狀而發生精神障礙：抑郁、焦慮。晚期認知功能障礙乃至癡呆，視幻覺多見臨床表現非運動癥狀 自主神經功能障礙: 多汗頑固性便秘、溢脂性皮炎。后期可出現性功能減退、排尿障礙&體位性低血壓CTMRI檢查無特征性所見，PET或SPECT檢查有輔助診斷價值。早期可顯示腦內DAT（多巴胺轉運體）功能顯著 , DA遞質合成, 可早期診斷&病情監測輔助檢查其他:嗅覺測試、經顱超聲血&CSF常規檢查無異常,檢測CSF高香草酸HVAPD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-CIT 示蹤DA

11、轉運體PET成像輔助檢查1. PD臨床診斷標準診斷&鑒別診斷必備運動遲緩至少具備以下1項：靜止性震顫 姿勢平衡障礙 肌強直 中老年發病, 緩慢進展性病程偏側起病左旋多巴治療敏感(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征(3) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷(4) 特發性震顫(5) 抑郁癥(1) (繼發性)帕金森綜合征 彌散性路易體病(DLBD) 肝豆狀核變性(WD) 亨廷頓舞蹈病(HD) 多系統萎縮(MSA) 進行性核上性麻痹(PSP) 皮質基底節變性(CBGD)(1) (繼發性)帕金森綜合征病因明確, 例如: 腦外傷 腦卒中 病毒性腦炎 藥物重金屬& CO中毒（遲發性腦病）2. 鑒別診

12、斷診斷&鑒別診斷(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征 6080歲多見 臨床特征: 癡呆幻覺帕金森綜合征運動障礙, 癡呆出現早, 進展迅速, 可有肌陣攣 對左旋多巴反應不佳, 對副作用極敏感 診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷1) 常染色體顯性遺傳路易小體病(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征可引起帕金森綜合征青少年發病, 一側或兩側上肢粗大震顫, 隨意運動 加重, 靜止減輕, 有肌強直動作緩慢或不自主運動肝損害&角膜K-F環血清銅銅藍蛋白銅氧化酶活性, 尿銅肝銅CT見雙側豆狀核低密度灶，MRI見T1低信號T2高信號2) 肝豆狀核變性(Wilson disease, WD)遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和基

13、底核變性疾病286頁 綠褐色或金褐色(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征 舞蹈-手足徐動樣不自主運動 如運動障礙以肌強直運動減少為主, 易誤診PD 家族史(常染色體顯性遺傳) 伴癡呆精神癥狀可鑒別 遺傳學檢查(HD基因 4p16.3)可確診 診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷3) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD)臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經1) 多系統萎縮(Multiple system atrophy, MSA) 主要累及基底節腦橋橄欖小腦自主神經系統 左旋多巴治療不敏感根據臨床&病理分為: 紋狀體黑質變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS

14、) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)(3) 帕金森疊加綜合征2. 鑒別診斷1) MSA: 紋狀體黑質變性(SND) 病理改變: 累及尾狀核殼核蒼白球 臨床特征 運動遲緩&肌強直, 震顫不明顯 可有錐體系小腦&自主神經癥狀(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷1) MSA: Shy-Drager綜合征(SDS) 臨床特征: 自主神經癥狀最突出 直立性低血壓 性功能障礙 排尿障礙(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷1) MSA: 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA) 臨床特征: 小腦錐體系癥狀突出 MRI顯示: 小腦&腦干萎縮(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷2

15、) 進行性核上性麻痹(PSP) 臨床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構音障礙&錐體束征 對左旋多巴反應差(3) 帕金森疊加綜合征 CT/MRI特征: 腦干上部萎縮診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷 發病年齡早, 姿勢性或動作性震顫, 常影響頭部 引起點頭或搖晃, 無肌強直&運動遲緩 飲酒&服心得安震顫顯著減輕 約1/3的患者有家族史(4) 特發性震顫2. 鑒別診斷(5) 抑郁癥 可伴表情貧乏言語單調自主運動減少, 與PD相 似, 二者常在同一患者并存 無肌強直&震顫 抗抑郁藥試驗治療有效2. 鑒別診斷2. 手術及干細胞治療3. 中醫、康復及心理治療1. 藥物治療 早

16、期 中期 晚期保護性治療癥狀性治療治療治療不能僅顧眼前，不考慮將來。現治療只能改善癥狀，不能有效阻止病情發展，更無法治愈。 藥物治療首選，手術治療補充治療治療原則強調個體化特點，減少藥物副作用有效改善癥狀，提高生活質量為目標 堅持劑量滴定、以最小劑量達到滿意效果治療用藥原則PD藥物治療作用位點1. 藥物治療治療 司來吉蘭 雷沙吉蘭延緩疾病的發展 改善患者的癥狀 用作神經保護劑(DATATOP方案與維生素E合用) 抑制神經元內DA降解, 增加腦內DA含量1. 保護性治療單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑 藥物治療促進DA釋放 (金剛烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa)DA受體激動 (溴隱亭)

17、抗ACh (苯海索)擬DA對癥治療, 恢復DA-ACh平衡L-Dopa增效劑 (恩托可朋)治療 癥狀性治療早期帕金森病小于65歲患者，且不伴智能減退大于65歲患者，或伴智能減退首選藥物原則何時開始用藥治療副作用:青光眼前列腺肥大禁用口干視物模糊便秘排尿困難 嚴重可有幻覺妄想, 可加重認知障礙 對震顫明顯且年輕患者，老年人慎用苯海索 12mg, 3次(1) 抗膽堿能藥治療藥物50-100mg, 2-3次 副作用: 不安意識模糊下肢網狀青斑踝部水腫心律失常 慎用: 腎功能不全癲癇嚴重胃潰瘍肝病 禁用: 哺乳期婦女治療藥物(2) 金剛烷胺(amantadine)改善運動減少強直&震顫等, 適于早期輕

18、癥患者目前治療本病最基本、最有效藥物 替代機制: 外源性多巴胺前體(L-Dopa)透過血 腦屏障(BBB)DA能神經元攝取&脫羧DA(3) 復方左旋多巴：L-Dopa+芐絲肼、L-Dopa+卡比多巴 對運動遲緩&肌強直療效好 可改善PD病人所有臨床癥狀標準片、控釋片、水溶片治療藥物 小劑量開始: 62.5-125mg, 23次/d 根據病情 緩慢加量至療效滿意和不出現不良反應(3) 復方左旋多巴 禁用: 閉角型青光眼、精神病 慎用: 活動性消化道潰瘍周圍性副作用： 惡心嘔吐體位性低血壓, 偶有心律失常 中樞性副作用: 運動癥狀波動異動癥精神癥狀DA替代藥物-副作用 目前大多推崇非麥角類DA激動劑為首選藥物 尤其年輕PD患者病情初期治療藥物(4) DA受體激動劑非麥角類DA激動劑：吡貝地爾緩釋片、普拉克索 司來吉蘭 雷沙吉蘭胃潰瘍慎用禁與5-羥色胺再攝取抑制劑合用（氟西汀）與復方左旋多巴合用可增加療效治療藥物(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑增加腦內DA含量機制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過血腦屏障阻止膠質細胞內DA降解 增強Madopar療效 減少癥狀波動 單獨使用無效治療藥物(6) 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑恩他卡朋(entacapone)托卡朋(tolcapone) 癥狀性治療中期帕金森病增加復方左旋多巴劑量或添加其