1、11Pulmonary Hypertension and Cor Pulmonale肺動脈高壓與肺心病病例描述男，65歲現(xiàn)病史：患者20年前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴咳痰，呈白色粘痰，白天為主，每于秋冬季節(jié)天氣轉(zhuǎn)涼時加重，每年發(fā)作持續(xù)3個月以上。近2年，患者出現(xiàn)活動后氣促，活動耐力明顯受限，平地走100米即出現(xiàn)氣促、呼吸困難，難以爬2層樓梯。5個月前，上述癥狀加重，1周前，受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38度，痰量增多，為黃色膿痰，口唇發(fā)紺，氣短、喘憋加重，休息時也感呼吸困難，伴少尿，雙下肢水腫既往：吸煙史40余年，平均1包天2肺動脈高壓與肺源性心臟病 肺動脈高壓是一臨床常見病癥，可由許多心、肺和肺血管疾病

2、引起。海平面、靜息狀態(tài)下、右心導管測量肺動脈平均壓（PAPm）25mmHg。oxygenateddeoxygenated氣囊漂浮導管 心動周期PAP壓力曲線 平均壓超聲估測肺動脈壓力測定方法專用術(shù)語與定義肺高血壓 （pulmonary hypertension, PH ）是指肺內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生高血壓，包括肺動脈高壓、肺靜脈高壓和混合性肺高壓。整個肺循環(huán)，任何系統(tǒng)或者局部病變而引起的肺循環(huán)血壓增高均可稱為肺高血壓(簡稱：肺高壓)肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension)是指孤立的肺動脈血壓增高，肺靜脈壓力應正常，主要原因是肺小動脈原發(fā)病變而導致的肺動脈阻力增加特發(fā)

3、性肺動脈高壓（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension）是肺動脈高壓的一種，指沒有發(fā)現(xiàn)任何已知的原因包括遺傳，病毒，藥物，而發(fā)生的肺動脈高壓。 【肺動脈高壓的分類】1、根據(jù)發(fā)病原因分類：原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓。2、按肺動脈阻力、心排出量和肺動脈楔壓（PAWP）增高情況分為三類。由肺動脈阻力增大引起的稱為毛細血管前性肺動脈高壓，如原發(fā)性肺動脈高壓、肺栓塞等；由心排出量增加引起的稱為高動力性肺動脈高壓，如先天性心臟病、甲狀腺功能亢進癥等；由PAWP增高引起的稱為毛細血管后性肺動脈高壓，如二尖瓣狹窄、左心衰竭等，又稱為被動性肺動脈高壓。有些肺動脈高壓的發(fā)

4、生不是由單一因素所致，稱為多因性肺動脈高壓，又稱為反應性肺動脈高壓。8毛細血管前肺動脈高 壓： 肺動脈阻力增高毛細血管后肺動脈高 壓： 肺動脈楔壓（PAWP）增高 PAWP正常值：12-15mmHg 肺靜脈壓左房壓 肺動脈高壓的分級分級：靜息狀態(tài)下，右心導管測壓輕度：mPAP2635mmHg中度：mPAP3645mmHg重度：mPAP45mmHg WHO功能分級 癥 狀 描 述級 有PH，但無體力活動受限，一般體力活動 無明顯的呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥；級 有PH，體力活動輕度受限，休息無不適， 一般體力活動引起呼吸困難、疲乏或胸痛；級 體力活動明顯受限，休息無不適，小于一般 活動即引起明顯

5、的呼吸困難或疲乏癥狀； 級 有右心衰竭征象，休息時有呼吸困難和/或疲 乏，任何體力活動均引起不適加重。顯性肺動脈高壓：靜息時肺動脈平均壓 2.67Kpa(20mmHg)隱性肺動脈高壓：靜息時肺動脈平均壓4.0kpa. 壓4.0Kpa(30mmHg) 肺動脈高壓臨床診斷分類（WHO, 2008）12 肺動脈高壓臨床診斷分類（WHO, 2008） 1.1 特發(fā)性肺動脈高壓 1.2 遺傳性肺動脈高壓BMPR2ALK,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK3unknown 1.3 藥物或毒物相關(guān)性肺動脈高壓 1.4 疾病相關(guān)性肺動脈高壓 結(jié)締組織疾病 HIV感染 門脈高壓 先天性心臟病 血吸蟲病 收縮

6、功能不全 舒張功能不全 瓣膜疾病先天性/后天獲得性左心流入道/流出道梗阻 慢性阻塞性肺疾病 間質(zhì)性肺病 其他混合限制性和阻塞性肺病 睡眠呼吸障礙 肺泡低通氣綜合征 長期居住高原環(huán)境 進展性肺部疾病 肺部發(fā)育異常 血液系統(tǒng)疾病：慢性溶血性貧血，骨髓增殖 性疾病、脾切除 系統(tǒng)性疾病：血管類肉瘤病 結(jié)節(jié)病、肺朗罕氏 組織細胞增多癥，肺平滑肌瘤病、 神經(jīng)纖維瘤 代謝性疾病：糖原累積癥、高雪病、甲狀腺疾病 其他：腫瘤阻塞、纖維縱隔炎、慢性腎竭、節(jié)段性PH 1. 動脈性肺動脈高壓1. 肺靜脈閉塞病和/或肺毛細血管瘤1 新生兒持續(xù)性肺高壓2. 左心疾病相關(guān)性肺高壓3. 肺部疾病和/或低氧相關(guān)性肺高壓4. 慢

7、性血栓栓塞性肺高壓5. 不明原因或者多重機制引起的肺高壓 肺動脈高壓臨床診斷分類（Nice, 2013）Hoeper M M, et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50肺動脈高壓的分級分級：靜息狀態(tài)下，右心導管測壓輕度：mPAP2635mmHg中度：mPAP3645mmHg重度：mPAP45mmHg WHO功能分級 癥 狀 描 述級 有PH，但無體力活動受限，一般體力活動 無明顯的呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥；級 有PH，體力活動輕度受限，休息無不適， 一般體力活動引起呼吸困難、疲乏或胸痛；級 體力活動明顯受限，休息無不適，小于一般 活動即引起明顯的呼吸困難

8、或疲乏癥狀； 級 有右心衰竭征象，休息時有呼吸困難和/或疲 乏，任何體力活動均引起不適加重。肺病疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓 遠比原發(fā)性肺動脈高壓常見，其基礎疾病常為心臟和呼吸性疾病。 呼吸系統(tǒng)的氣道、肺實質(zhì)、胸廓和神經(jīng)肌肉病變，都可導致肺動脈高壓。 16 肺動脈高壓臨床診斷分類（WHO, 2008） 1.1 特發(fā)性肺動脈高壓 1.2 遺傳性肺動脈高壓BMPR2ALK,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK3unknown 1.3 藥物或毒物相關(guān)性肺動脈高壓 1.4 疾病相關(guān)性肺動脈高壓 結(jié)締組織疾病 HIV感染 門脈高壓 先天性心臟病 血吸蟲病 收縮功能不全 舒張功能不全 瓣膜疾病先天性/

9、后天獲得性左心流入道/流出道梗阻 慢性阻塞性肺疾病 間質(zhì)性肺病 其他混合限制性和阻塞性肺病 睡眠呼吸障礙 肺泡低通氣綜合征 長期居住高原環(huán)境 進展性肺部疾病 肺部發(fā)育異常 血液系統(tǒng)疾病：慢性溶血性貧血，骨髓增殖 性疾病、脾切除 系統(tǒng)性疾病：血管類肉瘤病 結(jié)節(jié)病、肺朗罕氏 組織細胞增多癥，肺平滑肌瘤病、 神經(jīng)纖維瘤 代謝性疾病：糖原累積癥、高雪病、甲狀腺疾病 其他：腫瘤阻塞、纖維縱隔炎、慢性腎竭、節(jié)段性PH 1. 動脈性肺動脈高壓1. 肺靜脈閉塞病和/或肺毛細血管瘤1 新生兒持續(xù)性肺高壓2. 左心疾病相關(guān)性肺高壓3. 肺部疾病和/或低氧相關(guān)性肺高壓4. 慢性血栓栓塞性肺高壓5. 不明原因或者多重

10、機制引起的肺高壓 肺動脈高壓臨床診斷分類（Nice, 2013）Hoeper M M, et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50 一、阻塞性氣道疾病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是導致肺動脈高壓和肺源性心臟病最常見的原因。 二、肺間質(zhì)疾病 如間質(zhì)性肺疾病、結(jié)節(jié)病、塵肺等，由于彌散功能障礙產(chǎn)生低氧血癥，同時炎癥因素累及肺小動脈，使肺血管阻力增加形成肺動脈高壓。 三、肺血管病變 肺血栓栓塞癥是肺血管病變產(chǎn)生肺動脈高壓最常見的原因，而相對罕見的疾病有毛細血管瘤、肺靜脈閉塞病等。此外尚有全身疾病的肺血管損害，如膠原血管病等。 四、神經(jīng)肌內(nèi)疾病 肺泡通氣不足，導致低

11、氧血癥和高碳酸血癥，常并發(fā)呼吸道反復感染，使肺小動脈出現(xiàn)器質(zhì)性和功能性變，產(chǎn)生肺動脈高壓。如胸廓畸形、格林-巴利綜合征、麻痹性脊髓灰質(zhì)炎等神經(jīng)肌肉疾患。 五、其他原發(fā)性肺泡通氣不足睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等睡時上氣道塌陷阻塞引起的呼吸暫停和通氣不足、伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、頻繁發(fā)生血氧飽和度下降、白天嗜睡等病征。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻氣流停止10s.低通氣（通氣不足）是指睡眠過程中呼吸氣流強度較基礎水平降低50%。以上，并伴血氧飽和度（SaO）3%或伴有覺醒。【發(fā)病原理和病理】 肺心病發(fā)生的先決條件是肺功能與結(jié)構(gòu)的改變而導致的肺動脈高壓。一、肺動脈高壓的形成 (一)肺血管阻力增加的功能性因

12、素肺小動脈痙攣 體液因素（前列腺素TXA2、PGF2）白三稀。內(nèi)源性收縮因子（EDCF）：收縮血管活性物質(zhì)缺氧二化氧碳肺血管收縮肺A高壓PaCo2H+ 呼酸對缺O(jiān)2敏感性一、肺動脈高壓的形成 (一)肺血管阻力增加的功能性因素肺小動脈痙攣 （二）肺血管阻力增加的解剖學因素（血管解剖結(jié)構(gòu)改變、不可逆） 炎癥肺小A血管炎、管腔閉塞肺泡內(nèi)壓肺毛細血管床。肺毛細血管床70%循環(huán)阻力缺02肺血管收縮管壁增生、纖維化狹窄 功能性能因素較解剖學因素更重要。（三）血容量增加、血液粘滯度增加1、缺氧繼發(fā)性Rbc Rbc壓積55-60% 2、缺氧醛固酮增加 腎小A收縮腎血流血液粘滯度增加肺A高壓水鈉潴留二、心臟病變

13、和心力衰竭 1、心功代償肺循環(huán)阻力增加肺 A壓力增加右室肥厚(舒張未壓正常)2、心功能失代償(誘因多為急性呼吸道感染) 肺A高壓 右心負荷右心排血量,舒張末壓右室擴大右心衰竭缺氧、乳酸感染、細菌毒素心律失常電解質(zhì)紊亂酸堿失衡3、左室肥厚及左心功能不全 肺心病伴發(fā)高血壓或冠心病 肺心病由于缺氧、高碳酸血癥酸中 毒等左右心室肥厚甚至左心衰竭三、其他器官的損害腦、肝腎、胃腸、內(nèi)分泌、血液等系統(tǒng)，可引起多臟器功能損害。慢性肺源性心臟病（Chronic cor pulmonal）肺、胸廓或肺血管病變所致肺循環(huán)阻力增加、肺動脈高壓、右心室肥厚，擴大、伴或不伴右心衰竭的心臟疾病。肺心病平均患病率0.41-0

14、.47%70年代14歲 0.48，1992年0.44%年齡40歲以上，從慢性胸肺疾患發(fā)展至肺心病，一般需610年，春冬季急性發(fā)病多見，誘因為急性呼吸道感染。近10年病死率明顯下降（呼吸機及各種診療技術(shù)進展。病因：支氣管、肺疾患慢支、阻塞性肺氣腫最常見8090，其次為支擴、支氣管哮喘、重癥肺結(jié)核、塵肺等。胸廓運動障礙性疾病少見，嚴重脊柱后、側(cè)凸，脊柱結(jié)核、胸廓嚴重畸形等，引起反復感染，肺不張、肺纖維化、毛細血管床減少肺動脈高壓。肺血管疾病甚少見，各種原因所致廣泛肺小血管栓塞肺動脈高壓右心負荷加重。其他：神經(jīng)肌肉疾病臨床表現(xiàn)肺心功能代償期：主要是慢阻肺表現(xiàn).咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難、氣急肺氣腫征

15、肺部干濕性羅音，呼吸音減弱，心濁音界縮小、心音遙遠 1、肺動脈高壓征：P2亢進 2、右心室肥厚體征：三尖瓣區(qū)收縮期雜音或 劍突下收縮期搏動 3、胸內(nèi)壓增高頸靜脈怒張 4、肝上界下移Typical symptoms of chronic pulmonary heart disease include (MDA Internet 2005):dyspnea or shortness of breath and difficulty breathingpalpitations (irregular, fluttering or skipping heartbeat)chest paincyanosi

16、s (bluish discolouration of the fingertips)swelling in the lower legs and feeteasy fatigability.COPD: clinical courseA continuous disability attributed to decline in lung function?臨床表現(xiàn)肺心功能失代償期（急性加重期）以呼吸衰竭為主，有或無心力衰竭呼吸衰竭急性呼吸道感染為常見病因心力衰竭右室為主，也可出現(xiàn)心律失常。38并發(fā)癥一、肺性腦病呼吸功能衰竭所致缺氧、二氧化碳潴留而引起的精神障礙，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的一種綜合征。須除

17、外其他疾病所致（腦動脈硬化、電解質(zhì)紊亂、單純堿中毒、感染性中毒性腦病），肺心病死亡首要原因。并發(fā)癥二、電解質(zhì)失衡及電解質(zhì)紊亂可發(fā)生各種不同類型的酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂，加重心衰、呼衰、心律失常。1、呼吸性酸中毒（6080）急性感染期未治。2、呼酸代酸（522）急性感染期未治3、呼酸代堿（731）治療中使用排鉀利尿劑4、代謝性堿中毒（313）治療后5、呼吸性堿中毒（2.29.3）呼吸器使用并發(fā)癥三、心律失常多表現(xiàn)為房性早搏及陣發(fā)性室上性行動過速四、休克并不多見，發(fā)生后預后不良（感染中毒；心源性、失血性）五、消化道出血（見呼吸衰竭章）六、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）實驗室和其他檢查一、X線檢查1、肺胸

18、疾患及肺部感染特征。2、肺動脈高壓征：右下肺動脈擴張，橫徑=15毫米，橫徑與氣管橫徑比值=1.07；肺動脈段突出高度=3毫米（右前斜45度）3、右心室增大征。心各部在胸壁的投影44右下肺動脈干擴張，其橫徑 15mm橫徑與氣管橫徑之比值1.07肺動脈段明顯突出或其高度 3mm 右心室增大征兩側(cè)胸廓對稱、所見骨質(zhì)未見異常；兩側(cè)肺野透過度增高，未見異常密度增高影；兩肺紋理增粗、增多、模糊；兩肺門稍增大、增濃；心影向兩則輕度增大、右下肺動脈大于1、5cm，主動脈未見異常；縱隔居中，兩膈面光整，肋膈角清晰銳利；其它：未見異常。實驗室和其他檢查心電圖檢查右心室肥厚改變：電軸右偏、額面電軸=90度重度順鐘向

19、轉(zhuǎn)位RV1SV5=1.05mV肺性P波右束支傳導阻滯和低電壓圖形V13可現(xiàn)酷似陳舊心梗的QS波。電軸右偏，重度順鐘向轉(zhuǎn)位，Rv1+Sv5 1.05mV，肺型P波實驗室和其他檢查三、心電向量圖檢查：右心房、右心室增大圖形。四、超聲心動圖檢查五、肺阻抗血流圖及其微積分檢查實驗室和其他檢查六、血氣分析： 肺心病失代償期可出現(xiàn)低氧血癥合并高碳酸血癥 絕大多數(shù)屬通氣障礙型呼衰（型呼吸衰竭） PaO26.6KPa(50mmHg)七、血液檢查：繼發(fā)性RBC增多，WBC增多，肝腎功、 血生化異常八、其他：肺功能對早期或緩解期肺心病有意義 痰細菌學檢查（痰涂片、痰培養(yǎng)藥敏）診斷根據(jù)1977年全國肺心病會議修訂的

20、慢性肺心病診斷標準：患者有慢支、肺氣腫、及其他胸肺疾病或肺血管病變，而引起肺動脈高壓，右心室增大，右心功能不全表現(xiàn)。1、基礎病變的病史、體征2、右心功能不全表現(xiàn)：頸靜脈怒張、肝腫大壓痛、肝頸靜脈回流征陽性，下肢浮腫，靜脈高壓。診斷3、肺動脈高壓：右心室增大診斷依據(jù)。（1）體征：劍突下收縮期搏動，肺動脈瓣區(qū)P2亢進，三尖瓣區(qū)心音增強或出現(xiàn)收縮期雜音。（2）X線診斷標準（3）心動圖診斷標準1977年全國肺心病會議制定的肺心病X線診斷標準（一）右肺下動脈干擴張，橫徑=15mm；或右肺下 動脈與氣管橫徑比例=1.07，或經(jīng)動態(tài)觀察較原動脈干增寬2mm以上。（二）肺動脈段中度凸出或其高度=3mm。（三）

21、中心肺動脈擴張和外周分支纖細，兩者形成鮮明對比。（四）圓錐部顯著突出（右前斜位45度）或錐高 =7mm。（五）右心室增大。（結(jié)合不同體位判斷） 具有上述五項中一項可以診斷。心電圖診斷標準（一）、主要條件、額面平均電軸=+90、V1的R/S=1、重度順鐘向轉(zhuǎn)位（V5的R/S1.05Mv；、AvR的R/S或R/Q=1；、V1-3呈Qs、Qr、qr（需除外心肌梗塞）。、肺型P波（1）P電壓=0.22mv，或（2）電壓=0.2mv 呈尖峰型,結(jié)合P電軸+80或(3)當?shù)碗妷簳rP 電壓1/2R ,呈尖峰型,結(jié)合電軸+80.心電圖診斷標準 (二) 次要條件.肢導聯(lián)低電壓;.右束枝傳導阻滯(不完全性或完全性

22、);具一條主要條件即可診斷,二條次要條件為可疑肺心.超聲心動圖診斷標準(1980年全國肺心病會議修訂)主要條件右心室流出道內(nèi)徑=30mm；右心室內(nèi)徑=20mm；右心前壁厚度=5mm，或有前壁搏動幅度增強左/右心室內(nèi)徑比值=18mm，或肺動脈=20mm；右心室流出道/左心房內(nèi)徑比值1.4肺動脈瓣曲線出現(xiàn)肺動脈高壓征象者，（a波低 平或=12mm，博幅=25mm（劍突下區(qū)）；三尖瓣前葉曲線DE、DF速度增快，E峰呈尖高型可有AC間期延長者；二尖瓣前葉曲線幅度低，CE90%)利尿 (水腫明顯)強心（地高辛、多巴胺)鈣離子拮抗劑 (急性肺血管反應性陽性患者)肺動脈高壓的基礎治療80降低肺動脈壓力藥物治

23、療鈣離子拮抗劑：如氨氯地平，可對的肺動脈高壓病例治療有效。前列環(huán)素：前列環(huán)素很早就用于肺動脈高壓的治療。目前開發(fā)成功的新的前列環(huán)素制劑依前列醇，已經(jīng)成為治療肺動脈高壓的“金方法”，尤其適用于原發(fā)性肺動脈高壓，效果顯著，對于其他原因引起者效果一般。但依前列醇的臨床應用還存在一些問題，除必須中心導管給藥和留置導管外，還有一些藥物不良反應，如不可處理的腹瀉、下頜疼痛、血小板減少、系統(tǒng)性高血壓、臉紅等。此外，該藥的價格亦非常昂貴。內(nèi)皮素受體阻滯劑：如波生坦，其改善肺動脈高壓的能力不如依前列醇，且亦有一些不良反應，如的患者出現(xiàn)肝毒性、貧血等。其他如西地那非、等，亦可用于經(jīng)選擇的肺動脈高壓的治療。PAH病

24、理學的三條通路內(nèi)皮素通路一氧化氮通路前列環(huán)素通路PDE-5抑制劑sGC刺激劑內(nèi)皮素受體拮抗劑PGI2衍生物cAMP: 環(huán)磷酸腺苷; cGMP: 環(huán)磷酸鳥苷; ERA: 內(nèi)皮素受體拮抗劑; ET: 內(nèi)皮素; PDE-5: 磷酸二酯酶-5; PDE-5i: PDE-5抑制劑; PGI2: 前列環(huán)素; SMCs: 平滑肌細胞，; sGCS:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑 靶向降肺動脈壓藥物的用藥原則靜脈注射前列環(huán)素類似物（依前列醇、曲前列腺素、伊洛前列素）是初始治療的首選。一旦患者病情穩(wěn)定，則可以口服ERA和PDE-5抑制劑單獨或聯(lián)合前列環(huán)素類似物繼續(xù)治療。對于靜脈用藥導致低血壓的患者，可使用吸入性血管擴

25、張劑如一氧化氮或伊洛前列素。口服藥物，通常不推薦作為初始治療。非選擇性血管擴張劑如鈣通道阻滯劑可以導致嚴重的體循環(huán)低血壓，故應避免用于右心衰竭患者。獲得批準的PAH治療方法GalieN, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D 60-72第5屆肺高壓國際研討會：PAH治療策略流程開始PAH治療GalieN, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D 60-72橙色: 以患病率和死亡率作為主要終點的隨機對照研究,或全因死亡率降低(預先定義的終點)獲得批準的僅有: FDA批準(macitentan, riociguat, 曲前列尼爾吸入劑); 新西蘭批準 (伊洛前列素i.v.); 日本和南韓(貝前列素) EMA的CHMP審批獲得正面意見 降低肺動脈壓力藥物治療 肺動脈高壓由反復發(fā)作的肺動脈