1、乳腺癌抗HER-2耐藥新機(jī)制及對(duì)策乳腺癌抗HER-2耐藥新機(jī)制及對(duì)策乳腺癌抗HER-2耐藥新機(jī)制及對(duì)策2HER2+乳腺癌的靶向治療赫賽汀治療耐藥機(jī)制及對(duì)策浙醫(yī)二院腫瘤內(nèi)科邱福銘20169.25合肥匯報(bào)提綱HER2靶向藥物的耐藥概述23針對(duì)耐藥機(jī)制信號(hào)通路冗余針對(duì)耐藥機(jī)制下游通路激活針對(duì)耐藥機(jī)制免疫機(jī)制及其他學(xué)校德育是指教育者按照一定的社會(huì)或階級(jí)要求，有目的、有計(jì)劃、有系統(tǒng)地對(duì)受教育者施加思想、政治和道德等方面的影響，并通過受教育者積極的認(rèn)識(shí)、體驗(yàn)與踐行，使其形成一定的社會(huì)與階級(jí)所需要的品德的教育活動(dòng)，即教育者有目的地培養(yǎng)受教育者品德的活動(dòng)。包括愛國主義教育、理想教育、集體主義教育、勞動(dòng)教育、人

2、道主義與社會(huì)公德教育、自覺紀(jì)律教育、民主與法制觀念的教育、科學(xué)世界觀和人生觀教育等八個(gè)方面的內(nèi)容。 在本文中，筆者將對(duì)農(nóng)村初中德育工作現(xiàn)狀和形成這些現(xiàn)狀的原因進(jìn)行分析，并對(duì)農(nóng)村中學(xué)德育管理問題的思考等方面進(jìn)行論述，簡(jiǎn)單闡述如何加強(qiáng)學(xué)科教學(xué)中的德育滲透，達(dá)成德育工作的目標(biāo)。 一、農(nóng)村初中德育工作現(xiàn)狀 1. 德育觀念陳舊，德育工作者的自身素質(zhì)不高 面對(duì)教育形勢(shì)的變化，農(nóng)村中學(xué)的部分教師德育觀念陳舊、素質(zhì)不高，影響了德育的實(shí)效。一些教師在教育過程中仍然習(xí)慣以權(quán)威家長式的態(tài)度對(duì)待學(xué)生，不利于德育的實(shí)施。還有不少教師缺乏終身學(xué)習(xí)的觀念和自我提升的意識(shí)，不能主動(dòng)把握社會(huì)道德動(dòng)態(tài)和道德信息，不注重自身道德知

3、識(shí)的更新和充實(shí)，不注重德育方式方法的改進(jìn)和提高，不注重學(xué)生身心發(fā)展的階段性和特點(diǎn)研究，德育能力落后，德育技巧缺乏，不能滿足學(xué)生道德成長的新要求。 2. 德育責(zé)任模糊，德育工作者積極性不高 在倡導(dǎo)落實(shí)全員育人、大德育觀的背景下，教師的德育觀念日益淡化。一部分教師不愿意擔(dān)任班主任，害怕承擔(dān)學(xué)生問題帶來的責(zé)任，在工作中只管教學(xué)，不管教育，對(duì)待問題學(xué)生不敢管、不愿管，很少主動(dòng)配合管理班級(jí)、做好學(xué)生的思想工作。 3. 德育工作人員“孤軍奮戰(zhàn)” 在農(nóng)村初中學(xué)校，可以看到川流不息的學(xué)生中，往往只有德育工作者忙碌的身影；每年的“一二?九”或是“五四”，政教處總會(huì)組織對(duì)學(xué)生進(jìn)行全校師生的思想教育；當(dāng)每周一五星紅

4、旗在校園內(nèi)冉冉升起的時(shí)候，政教處總會(huì)對(duì)學(xué)生上周的表現(xiàn)進(jìn)行點(diǎn)評(píng)并安排本周的工作重點(diǎn)。這些工作，往往是德育工作者在“孤軍奮戰(zhàn)”著。 二、農(nóng)村初中德育工作難以開展的原因分析 1. 一切向教學(xué)質(zhì)量看齊 在現(xiàn)行中考制度的束縛和生源逐漸萎縮的殘酷現(xiàn)實(shí)面前，中考升學(xué)率的高低成了一所農(nóng)村學(xué)?？诒脡纳踔聊芊裆嫦氯サ臎Q定性因素。因此，爭(zhēng)奪優(yōu)質(zhì)生源、提高升學(xué)率就成了農(nóng)村初中學(xué)校的中心工作。在這種情況下，德育工作成了陪襯，成了保障升學(xué)的一種手段，德育的中心工作不自覺地轉(zhuǎn)化為為提高升學(xué)率服務(wù)。 2. 德育工作存在缺失 由于教師對(duì)德育工作具體內(nèi)容認(rèn)識(shí)的不足和對(duì)德育工作方法掌握的不夠，造成德育工作的缺失。教師與學(xué)生不能

5、深入交流導(dǎo)致教師不能很好地了解學(xué)生的想法，往往是當(dāng)學(xué)生做出了違反校規(guī)的情況下，才去“亡羊補(bǔ)牢”；對(duì)工作的預(yù)見性不足往往使教師“疲于奔命”；未能充分了解德育工作的內(nèi)容又使教師 “顧此失彼”。 三、農(nóng)村中學(xué)德育問題的思考 1. 學(xué)校應(yīng)以教師為本，塑造崇高的教師形象 學(xué)校是教育的專門機(jī)構(gòu)，教師是育人的關(guān)鍵。只有一支高素質(zhì)的教師隊(duì)伍，才能培養(yǎng)出高素質(zhì)的人才。因此，我們要用教師高尚的情操去影響學(xué)生。同時(shí)，教師要尊重、理解學(xué)生，以公正的態(tài)度、發(fā)展的眼光、寬廣的胸襟去欣賞學(xué)生。并在教學(xué)中既要發(fā)掘?qū)W科課程中的科學(xué)精神，更要挖掘?qū)W科課程中的愛國主義教育內(nèi)容，提升教師的主人翁意識(shí)與人格品位。 2. 明確責(zé)任，調(diào)動(dòng)

6、每位德育工作者的積極性 在農(nóng)村中學(xué)，班主任教師和科任教師是學(xué)校德育工作的主體力量。所以，明確班主任教師和科任教師的責(zé)任、調(diào)動(dòng)其積極性對(duì)于學(xué)校德育工作具有重要意義。 班主任是班級(jí)工作的組織者和指導(dǎo)者，是學(xué)校貫徹教育方針、促進(jìn)學(xué)生全面健康成長的骨干力量，是學(xué)校德育工作的骨干。學(xué)校要確定班主任的工作職責(zé)、考核細(xì)則，明確班主任的責(zé)任，增強(qiáng)班主任的責(zé)任感。 學(xué)科教師是不容忽視的德育工作者，科任教師要在學(xué)科教學(xué)中以知識(shí)為載體滲透德育。實(shí)現(xiàn)知識(shí)與道德、教學(xué)與教育、教書與育人的統(tǒng)一效果。學(xué)校要制定科任教師教書育人的職責(zé)，以及配合班主任抓好班級(jí)工作的具體要求，并對(duì)他們的工作在評(píng)選優(yōu)秀教師工作中有所體現(xiàn)，同時(shí)把他

7、們此項(xiàng)工作的好壞納入每學(xué)期期末的工作質(zhì)量評(píng)價(jià)中。 3. 以人為本，營造和諧育人的校園環(huán)境 校園文化建設(shè)是學(xué)校在教育競(jìng)爭(zhēng)中生存發(fā)展的核心因素，是師生共同發(fā)展的文化場(chǎng)所，對(duì)于提高德育效益起著非常重要的作用。學(xué)校環(huán)境建設(shè)是校園文化中的隱形教育工程。學(xué)校要充分挖掘?qū)W校建筑物和活動(dòng)場(chǎng)地的文化內(nèi)涵，在校園網(wǎng)、校廣播室、校宣傳櫥窗、黑板報(bào)等設(shè)施上，找到對(duì)學(xué)生進(jìn)行德育教育的切入點(diǎn)，配合學(xué)校形成“一草一木會(huì)說話，一磚一石皆育人”的育人氛圍。 在當(dāng)前升學(xué)率仍然是衡量農(nóng)村初中教學(xué)質(zhì)量好壞的一個(gè)主要指標(biāo)的前提下，部分教師對(duì)德育工作的具體內(nèi)容及德育工作的重要性存在一定的認(rèn)識(shí)誤區(qū)。為了使德育工作真正得到落實(shí)，各學(xué)科教師應(yīng)

8、轉(zhuǎn)變觀念，在學(xué)科教學(xué)中充分挖掘開展德育工作的著力點(diǎn)，采用各學(xué)科聯(lián)動(dòng)，在學(xué)校教育中潛移默化地對(duì)學(xué)生進(jìn)行德育滲透。在日常的德育工作中，教師可堅(jiān)持“攻心為上”的原則，做好細(xì)節(jié)引領(lǐng)，給學(xué)生做良好的榜樣；通過各種途徑加強(qiáng)對(duì)德育工作方法和手段的學(xué)習(xí)，精心開好主題班會(huì)。通過上述措施，筆者相信，一定能將農(nóng)村初中德育工作落到實(shí)處，提升德育工作的有效性，為學(xué)生的健康成長保駕護(hù)航。 分段式教學(xué)法指的是教師在上課前，提前將課堂上準(zhǔn)備傳播的知識(shí)內(nèi)容分割成幾個(gè)階段或者幾個(gè)小塊，然后再計(jì)劃好每個(gè)小塊需要完成的任務(wù)，并且逐個(gè)或者統(tǒng)一部署，指導(dǎo)督促學(xué)生完成計(jì)劃。通過分段式教學(xué)方法開展實(shí)踐教學(xué)，可以幫助學(xué)生更輕松地領(lǐng)會(huì)教學(xué)內(nèi)容，

9、進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)教學(xué)計(jì)劃，有助于強(qiáng)化教學(xué)管理，使學(xué)生認(rèn)識(shí)課堂教學(xué)的內(nèi)容和意義，從而順利達(dá)成教學(xué)目標(biāo)。分段式教學(xué)法能夠使學(xué)生循序漸進(jìn)地接受教學(xué)內(nèi)容，各個(gè)教學(xué)階段逐步遞進(jìn)，連貫進(jìn)行，避免教學(xué)內(nèi)容脫節(jié)。這種教學(xué)方法能幫助學(xué)生及時(shí)溫習(xí)鞏固之前的課堂內(nèi)容，并與新的教學(xué)內(nèi)容之間做好前后銜接。部分學(xué)生具有很強(qiáng)的學(xué)習(xí)能力，也可以在教師的指導(dǎo)下自主安排課程進(jìn)度，從而進(jìn)一步拓展學(xué)習(xí)內(nèi)容。程序設(shè)計(jì)基礎(chǔ)是一門專業(yè)基礎(chǔ)課，它是人機(jī)之間進(jìn)行信息交流的重要工具，也是后續(xù)專業(yè)課程的基礎(chǔ)。對(duì)于一個(gè)剛接觸計(jì)算機(jī)語言的學(xué)生來說，建立程序設(shè)計(jì)思想并不是一朝一夕的事情。有的學(xué)生雖然能夠快速領(lǐng)會(huì)課堂教學(xué)內(nèi)容，一旦進(jìn)行上機(jī)操作或涉及到具體的操作

10、編程時(shí)，就不會(huì)調(diào)試程序、無從下手，甚至毫無思路，這說明學(xué)生所能領(lǐng)會(huì)的編程知識(shí)內(nèi)容仍停留在跟著教師的例題“畫瓢”的階段，情況一旦發(fā)生變化，就措手不及。長此以往，學(xué)生就容易產(chǎn)生畏難情緒，甚至開始厭倦程序設(shè)計(jì)課程，這往往會(huì)出現(xiàn)學(xué)生完成了教學(xué)內(nèi)容的學(xué)習(xí)，但實(shí)踐操作方面的知識(shí)幾乎為零，他們沒有足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)去解決實(shí)際問題，不利于學(xué)生學(xué)習(xí)興趣的培養(yǎng)以及學(xué)生思維能力、創(chuàng)新能力、獨(dú)立分析問題和解決問題的能力的提高。在程序設(shè)計(jì)基礎(chǔ)中采用分段式教學(xué)，既能使學(xué)生具備扎實(shí)的基礎(chǔ)知識(shí)，又具備解決實(shí)際問題的能力，達(dá)到逐步培養(yǎng)學(xué)生良好的程序設(shè)計(jì)風(fēng)格、程序設(shè)計(jì)思想、動(dòng)手能力和創(chuàng)新能力的目的。1 在采用分段式教學(xué)之前，教師應(yīng)制

11、定好詳細(xì)的教學(xué)計(jì)劃1.1 選取適當(dāng)?shù)碾A段性項(xiàng)目是關(guān)鍵所選取的項(xiàng)目必須覆蓋教學(xué)知識(shí)點(diǎn)且難度適合，必須充分考慮學(xué)生現(xiàn)有的知識(shí)經(jīng)驗(yàn)和能力水平，以及學(xué)生通過努力是否有可能達(dá)到項(xiàng)目學(xué)習(xí)的目標(biāo)，能解決項(xiàng)目中出現(xiàn)的各類問題。1.2 按階段性項(xiàng)目開發(fā)的難易程度和形式制定教學(xué)計(jì)劃和教學(xué)進(jìn)度在制定課程教學(xué)進(jìn)度的時(shí)候要結(jié)合項(xiàng)目來進(jìn)行，教學(xué)計(jì)劃和教學(xué)進(jìn)度的設(shè)計(jì)應(yīng)按軟件設(shè)計(jì)過程的順序來進(jìn)行。1.3 鼓勵(lì)學(xué)生變換代碼很多時(shí)候?qū)W生只會(huì)照搬代碼，并沒有真正理解程序代碼的含義，教師在分段式教學(xué)過程中，應(yīng)針對(duì)本階段的項(xiàng)目，設(shè)計(jì)具體的案例，鼓勵(lì)學(xué)生使用其他代碼來實(shí)現(xiàn)某些功能，促進(jìn)學(xué)生對(duì)程序的理解，提高學(xué)生的創(chuàng)新能力。1.4 完善評(píng)

12、價(jià)系統(tǒng)以項(xiàng)目學(xué)習(xí)的過程和項(xiàng)目完成的情況，來評(píng)價(jià)學(xué)生本階段的學(xué)習(xí)效果。2 程序設(shè)計(jì)基礎(chǔ)中的“四段式”教學(xué)根據(jù)循序漸進(jìn)的原則，可以在教學(xué)中把程序設(shè)計(jì)分為基礎(chǔ)入門、提高、高級(jí)和綜合應(yīng)用四個(gè)階段，并采取相應(yīng)的教學(xué)方法，逐項(xiàng)落實(shí)技能訓(xùn)練的階段目標(biāo)，取得了滿意的教學(xué)效果。2.1 基礎(chǔ)入門階段本階段以講述基本知識(shí)為主，是所有的學(xué)生都應(yīng)該掌握的，有利于學(xué)生落實(shí)基礎(chǔ)知識(shí)，形成基本技能。對(duì)于初學(xué)者來說，本階段的任務(wù)是掌握程序的基本構(gòu)成，了解程序設(shè)計(jì)的基本步驟，講述選擇結(jié)構(gòu)、循環(huán)結(jié)構(gòu)的程序設(shè)計(jì)。講授時(shí)選擇的分階項(xiàng)目要精挑細(xì)選，遵循從單分支到多分支，從易到難的原則。要引導(dǎo)學(xué)生分析問題的特點(diǎn)、發(fā)現(xiàn)解決方法的多樣性，從而

13、培養(yǎng)學(xué)生的發(fā)散思維及創(chuàng)新意識(shí)。2.2 提高階段本階段的任務(wù)是掌握數(shù)組和函數(shù)，并簡(jiǎn)化、重用了代碼。這個(gè)階段的教學(xué)側(cè)重以學(xué)生為中心,在教師的指導(dǎo)下使學(xué)生逐步養(yǎng)成自主學(xué)習(xí)的習(xí)慣。在每堂課上，由教師先提出自學(xué)提綱，讓學(xué)生按提綱的要求安排自學(xué)。為了拓寬學(xué)生的知識(shí)面,培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識(shí),指導(dǎo)學(xué)生利用網(wǎng)絡(luò)資源,在課余時(shí)間搜集與教學(xué)內(nèi)容相關(guān)的信息。然后，在教師的指導(dǎo)下，讓學(xué)生針對(duì)所學(xué)內(nèi)容提出問題，在師生共同分析與討論中使問題得以解答。最后,教師對(duì)本次授課內(nèi)容進(jìn)行精煉的總結(jié)。這一階段的教學(xué)任務(wù)是初步培養(yǎng)學(xué)生的自主創(chuàng)新意識(shí)和創(chuàng)超性思維能力，使學(xué)生掌握自主學(xué)習(xí)方法。2.3 高級(jí)階段本階段的任務(wù)是掌握數(shù)據(jù)類型的自定義

14、，結(jié)構(gòu)體及指針變量的輸入輸出及其簡(jiǎn)單運(yùn)算，在不考慮算法健壯性的前提下，能應(yīng)用結(jié)構(gòu)體指針進(jìn)行鏈表的建立、訪問等操作。2.4 綜合應(yīng)用學(xué)習(xí)完上述內(nèi)容后，一般安排課程設(shè)計(jì)，通過綜合性題目的練習(xí)，能有效地檢驗(yàn)學(xué)生對(duì)所學(xué)知識(shí)的理解、掌握、熟練和應(yīng)用，培養(yǎng)和孕育綜合應(yīng)用能力和創(chuàng)新能力；同時(shí)，適時(shí)、適當(dāng)引入軟件開發(fā)的思想。這一階段，是檢查學(xué)生充分所學(xué)知識(shí)的掌握情況的重要階段，也是教師教學(xué)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是學(xué)生落實(shí)課內(nèi)知識(shí)的有效途徑，對(duì)提高學(xué)生的成績(jī)、能力、以及學(xué)習(xí)課程的積極性都有極大的幫助。3 在分段式教學(xué)中應(yīng)注意的問題3.1 科學(xué)劃分教學(xué)模塊將一門課程劃分為多個(gè)模塊，會(huì)破壞知識(shí)的完整性、連貫性，學(xué)生就很難從整

15、體上把握知識(shí)結(jié)構(gòu)。所以，模塊的劃分不能忽視知識(shí)結(jié)構(gòu)的內(nèi)在聯(lián)系，應(yīng)確保每個(gè)模塊具有一定的獨(dú)立性；教學(xué)模塊的劃分應(yīng)該把程序設(shè)計(jì)的前瞻性、科學(xué)性、實(shí)用性體現(xiàn)出來，切忌冗余或重復(fù)；重點(diǎn)內(nèi)容要重點(diǎn)講解,淡化細(xì)節(jié),有節(jié)奏的引導(dǎo)學(xué)生通讀知識(shí)點(diǎn)，幫助其全面把握知識(shí)脈絡(luò),培養(yǎng)學(xué)生的自學(xué)能力。3.2 引導(dǎo)學(xué)生轉(zhuǎn)變學(xué)習(xí)模式隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息技術(shù)的飛速發(fā)展，計(jì)算機(jī)知識(shí)的更新日新月異。只講授理論知識(shí)的課堂教學(xué)模式已跟不上時(shí)代發(fā)展的要求，學(xué)生畢業(yè)后在實(shí)踐工作中使用計(jì)算機(jī)時(shí)，不得不重新學(xué)習(xí)。所以，計(jì)算機(jī)教學(xué)不僅要教授學(xué)生計(jì)算機(jī)理論致使，還應(yīng)該幫助學(xué)生領(lǐng)悟?qū)W習(xí)方法。教師應(yīng)該引導(dǎo)學(xué)生掌握教師的主導(dǎo)作用與學(xué)生的主體性相結(jié)合的學(xué)

16、習(xí)方法，逐步適應(yīng)教師的講授提綱挈領(lǐng)與學(xué)生的學(xué)習(xí)深入細(xì)致相結(jié)合的教學(xué)模式，促使學(xué)生養(yǎng)成自主學(xué)習(xí)的習(xí)慣，使學(xué)生獲得漁之技、學(xué)之法，提高自我獲取知識(shí)、應(yīng)用知識(shí)和整合知識(shí)的能力。2HER2+乳腺癌的靶向治療赫賽汀治療耐藥機(jī)制及對(duì)策浙醫(yī)二院腫瘤內(nèi)科邱福銘20169.25合肥匯報(bào)提綱HER2靶向藥物的耐藥概述23針對(duì)耐藥機(jī)制信號(hào)通路冗余針對(duì)耐藥機(jī)制下游通路激活針對(duì)耐藥機(jī)制免疫機(jī)制及其他2R信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的增殖HER2 HER2HER1/EGFRHER4TKPI3K/AKTRas/MEK/MAPK(STAT)ProliferationMigrationPCoADifferentiationTFApopto

17、sisER2的發(fā)現(xiàn)到乳腺癌的轉(zhuǎn)化治療GenenterHER2基因被克隆2抗HER2單克隆開始曲妥珠單抗的乳腺癌中發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的HER2蛋白老鼠抗體研發(fā)成功臨床研究1984185多鄉(xiāng)198719891922多199-195發(fā)現(xiàn)HER2neHER2過表達(dá)與侵襲性抗HER2單克隆大鼠程度更高的表型相關(guān)抗體被人源化:曲妥珠單抗L. Ullrich A, et al Nature 1984, 309 418-425. 2. Ishit S, et al Proc Natl Acad Sci USA 1985: 82: 4920-49243. Sainsbury R, et al Lancet 1985,

18、1: 364-366. 4. Di Fiore PP, et al Science 1987, 237 178-1825. Huzdiak RM. et al. Mol Cell Biol 1989: 9: 1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992: 89: 4285-4289曲妥珠單抗用于MBC一線治療(2001)TrastuzumabHER2+(central)MBCn= 235.(4 mg/kg 2 mg/kg wkly)no previousTTPchemotherapy+ chemotherapyanthra

19、cycline or taxanemetastatic diseasePrior adit CTXChemotherapy6695%n=234 (anthracycline or taxTTPChemotherapy7. 4 months4.6 months25.1 months0. 3 monthsTIP, tneto asease pregression; ORR, objectIe response rate; D, overall samal: MBC, metast ticbreast tanter af CTX quant chenocherapMost significant a

20、dverse eventsTrastuzumab+anthracydine: cardiacdysfunction (27%)compared to 13% in Anthracycline alone2/3 patients assigned to chemotherapy alone crossed over upon disease progressionSlamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15: 344(11 ) 783.92.2曲妥珠單抗改變HER+BC患者預(yù)后MD Anderson數(shù)據(jù)庫HER2/neu negativeo Q0-122

21、43646Time From Diagnosis(months)No. of patients at riskHER2/ neu negative 1, 782633No trastuzumab 1186531Dawood S. et al. J Clin oncol 2010: 28: 92-82第一個(gè)術(shù)后輔助期臨床研究-HERAThe NEW ENGLANDJOURNAL of NI Yr of trastuzumabObservation oTrastuzumab after adjuvin her2-peMartine). Piccart-Gebhart M D, Ph. D, Mar

22、ion Procter, M.Sci., BMichael Untch, M.D., lan Smith, M D, Luca Gianni, I.遲。0s2322-Yr DFSChristian Jackisch, M D, David Cameron, M.D., Mitch DowsettChiun-Shen Huang M.D., Ph.D. M P H, MichaelMikhail Lichinitser, M.D., Istvan Lang, M.D., Ulrike Nitz, MI12785.883-890.54043-0.6700001Caroline Lohrisch,

23、M. D. Thomas M. Sute2207747481Victoria Greatorex, M.Sc. Carol Ward, M.Sc. Carolyn Strehland Richard D Gelber, Ph. D, for the HerceptiMonths from RandomizationNo, at RiskI Yr of trastuzumab 1694532Observation only 1693Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 200.5 Oct 20: 353(16): 1659-722第一個(gè)術(shù)后輔助期臨床研究