1、他汀適應癥升級引發的深度思考？冠心病管理從控制危險因素到管理AS既往他汀類藥物適應癥范圍：高膽固醇血癥，或冠心病+高膽固醇血癥既往冠心病患者啟動他汀治療均受膽固醇水平限制適應癥立普妥普拉固可定舒降之來適可冠心病+高膽固醇血癥高膽固醇血癥原發性高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥限制影響了冠心病患者充分他汀治療的實現高膽固醇并無癥狀膽固醇升高不同于高血壓，其本身沒有直接癥狀，不易察覺以LDL-C作為冠心病他汀治療評估標準易誤解他汀治療就“管箭頭”，冠心病患者“箭頭”消失后常常隨意停用他汀膽固醇水平正常的冠心病患者啟動他汀時面臨“超適應癥的尷尬”是冠心病從控制危險因素治療邁向管理動脈粥樣硬化的重要

2、進步！最近立普妥獲批直接降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病五大風險的新適應癥，不受膽固醇水平限制1961年，Framingham心臟研究首次提出“危險因素”概念Ann Intern Med. 1961; 55:33-50年齡性別種族家族史危險因素包括可改變危險因素和不可改變危險因素不可改變血脂異常高血壓糖尿病肥胖/超重吸煙高鹽飲食缺乏體力活動可改變聯合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病 50%長期阿司匹林冠心病 1/5綜合控制多重可改變危險因素成為近半個世紀心血管疾病防治的重心降壓降膽固醇抗血小板收縮壓10mmHg冠心病 1/6TC1mmol/L冠心病 1/41980-2000年美國CHD死亡下降的重要

3、經驗：遵循循證證據，控制危險因素ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-9819802000美國CHD死亡(/10萬人)1980年2000年其他國家的經驗也一致證實，控制危險因素大幅度降低冠心病死亡美國1968-76新西蘭1974-81荷蘭1978-85美國1980-90IMPACT 蘇格蘭1975-94IMPACT 新西蘭1982-93IMPACT 英格蘭和威爾士1981-2000IMPACT 美國1980-2000芬蘭1972-92IMPACT 芬蘭1982-97CHD死亡降低治療控制危險因素無法解釋ES. Ford et al. N Engl

4、 J Med 2007;356:2388-98其中積極控制血脂對冠心病死亡降低貢獻24.2%降膽固醇24.2%治療47%控制危險因素44%原因不明9%體重增加 -7.6% 戒煙 11.7%體力活動5.1%降壓 20.1%ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98糖尿病 -9.8%危險因素控制達標成為冠心病現代治療的主要方向是否嚴格控制多重危險因素就能高枕無憂？高血壓動脈粥樣硬化進展心腦血管疾病肥胖糖尿病不良生活方式血脂異常？達標研究顯示，即使積極干預危險因素，仍有近60%的患者AS斑塊在進展26%15%59%斑塊逆轉斑塊無改變斑塊進展J. Dav

5、id Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922Stroke. 2010;41:1193-1199 1,686名卒中、TIA或癥狀性頸動脈狹窄患者，嚴格按照指南治療傳統危險因素。B超檢測頸動斑塊，觀察斑塊面積與心腦血管事件的關系，平均隨訪年。* 進展或逆轉定義：頸動脈斑塊面積(縱向切面中所有可見的斑塊面積)自基線變化2斑塊進展患者發生心血管事件的風險是斑塊無改變患者的倍動脈粥樣硬化是進展性疾病斑塊的進展破裂是導致事件的罪魁禍首Circulation. 2005;111:143-149患者于左前降支行介入操作時發現右冠狀動脈有輕度病變133天后再行介入操作時

6、發現該病變進展為重度狹窄Steno-2：嚴格控制危險因素13年,仍有近50%的患者無法避免心血管事件Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-91. 死亡風險任一心血管事件風險隨訪時間 (年)常規治療強化治療事件累積發生率(%)常規治療強化治療隨訪時間 (年)事件累積發生率(%)2型糖尿病患者 (N=160)RRR57%RRR59%43%發生事件41%發生事件單純關注危險因素的局限性越來越受到重視許多冠脈事件在沒有任何預警的情況下發生American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243Fra

7、mingham危險評分是基于人群風險的評估，對個體針對性不強，尤其對女性和年輕人Framingham危險評分雖然依據危險因素，但多種影響動粥進展的因素未包含在內，也未被干預（如BMI、炎癥標記物升高、ECG陽性發現、精神壓力及血管影像學發現等）AJR 2010; 194:12351243通過CT檢測冠狀動脈鈣化(CAC)，發現Framingham評分10分的低危患者中：2/3的女性和1/4的男性存在動脈粥樣硬化病變American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243權威學術網站述評：在亞臨床動脈粥樣硬化檢測方面，CAC勝過Framingha

8、m評分 “ 冠狀動脈鈣化比Framingham危險評分檢測到更多的患者存在冠狀動脈粥樣硬化”，研究者Johson說道，“如果Framingham評分作為冠狀動脈粥樣硬化進一步診治的門檻，眾多有冠狀動脈粥樣硬化病變的低危患者將失去這一機會”防治心血管疾病，如何做得更好？治療模式能否突破？危險因素控制達標?眾所周知，他汀是抗動脈粥樣硬化的基石在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風的療效已超越所有其他類的藥物。Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564Topol EJ美國心血管專家進展逆轉2.7

9、%-0.4%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080立普妥 80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進展與基線相比無顯著差異P=0.98REVERSAL研究：立普妥積極治療能阻斷AS斑塊進展ESTABLISH：立普妥20mg/日，逆轉ACS患者冠脈斑塊GAIN：立普妥日，穩定冠心病患者冠脈斑塊P立普妥組n=24與基線比顯著逆轉P常規治療組n=24與基線比顯著進展1050-5-10-15-20逆轉斑塊體積變化百分比（%）進展斑塊高回聲指數變化百分比(%)立普妥組常規治療組0102030405042%10%n=46n=50Schartle M,

10、Circulation. 2001;104:387-392.Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068立普妥常規劑量即可有效穩定逆轉斑塊LDL-CLDL-C達標穩定逆轉斑塊為目標他汀治療能否超越LDL-C達標的限制，直接將動脈粥樣硬化作為治療目標？J. David Spence, 神經病學及臨床藥理學教授，卒中預防&動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)主任J. David Spence教授在尋找新的治療靶點、探索新的治療模式方面，邁出了成功一步。動脈粥樣硬化性疾病管理新理念探索2010年動脈粥樣硬化管理新理念：“Treating Arter

11、ies Instead of Risk Factors”J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.研究背景卒中預防&動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)從1990年開始使用頸動脈超聲測量就診患者的頸動脈總斑塊面積(TPA)1992年對數據分析發現，盡管嚴格按照指南治療危險因素，仍有69%的患者斑塊在進展。Framingham評分為高危的患者中只有30%發生了事件，而70%的事件發生在高TPA患者中干預危險因素致半數以上患者治療失敗，使作者轉變思路，從治療危險因素轉而治療動脈粥樣硬化。不管危險因素是否達標，對高TPA和斑塊進展患者強化治療，直至斑塊

12、穩定或逆轉J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.在卒中預防&動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動脈狹窄等)，n 4378研究方法入選患者控制危險因素達標強化治療穩定/逆轉斑塊1997年2003年2007年干預方法所有患者每年進行頸動脈斑塊總面積（TPA）測量J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.不管LDL-C是否達標，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續進展，加用煙酸或非諾貝特強化治療方案降脂針對斑塊依然進展的

13、患者進行強化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達標者，依據其腎素/醛固酮特點給予個體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據斑塊情況調整用量抗血小板J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以動脈粥樣硬化斑塊為靶目標進行強化他汀治療，斑塊進展率迅速降低甚至逆轉J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.控制危險因素為目的治療斑塊為目的頸動脈斑塊進展（cm2）+-SE以治療危險因素達標為靶目標，斑塊進展患者在

14、增加01020304050607080901001997-19981998-19991999-20002000-2001斑塊進展患者（%）斑塊穩定患者（%）斑塊逆轉患者（%）61.7%隨訪年J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.以斑塊為靶目標強化治療后斑塊進展患者大幅減少，而斑塊逆轉患者在增加J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.隨訪年28.4%“Treating Arteries Instead of Risk Factors”為更好防治心血管疾病提供了新思路轉變治療觀念危險因素達標管

15、理動脈粥樣硬化J. David Spence研究的啟示 如果以血脂作為動脈粥樣硬化治療的門檻，那么眾多患者將失去斑塊逆轉的機會 動脈粥樣硬化遠比我們想象的要復雜得多，LDL是重要的危險因素之一，但還有許多其他因素推動AS進展 Nature 2008動脈粥樣硬化是多因素影響的疾病內皮細胞NO產物LDL血液T細胞泡沫細胞平滑肌胞組織因子膽固醇結晶脂質核心膠原纖維細胞凋亡VCAM1 ICAM1 和選擇素單核巨噬細胞纖維帽血小板纖維蛋白血栓內彈力膜新生血管Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內皮祖細胞數目 膠原的作用 金屬

16、基質蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細胞增殖 內皮素 巨噬細胞 炎癥 免疫調節 內皮功能 活性氧 NO 生物活性他汀通過多種途徑“穩定逆轉斑塊”是管理動脈粥樣硬化最有效的藥物他汀類藥物如立普妥在穩定逆轉斑塊方面積累了充分的循證證據頸動脈超聲評估CIMTASAP：逆轉ARBITER：逆轉頸動脈內膜組化分析ATROCAP：常規劑量穩定IVUS評估斑塊體積GAIN：常規劑量穩定ESTABLISH：常規劑量逆轉REVERSAL：阻斷（陽性藥物對照）TWINS：常規劑量穩定與逆轉ASAP: Lancet 2001; 357: 57781. ARBITER: Circulation.2002;106:2055-2060. ATROCAP: Thromb Haemost2002;88:41-7. GAIN: Circulation. 2001;104:387-392. ESTABLISH: Circulation. 2004;110: