1、LTP與PTSD發(fā)生機制的相關(guān)性及研究進展93k6b 楊姝 077618中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室指導(dǎo)教師：石玉秀1 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 引言PTSD(Post Traumatic Stress Disorder) 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，指對創(chuàng)傷等嚴(yán)重應(yīng)激因素的一種異常精神反應(yīng)。（是指突發(fā)性、威脅性或災(zāi)難性生活事件導(dǎo)致個體延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)存在的精神障礙,其臨床表現(xiàn)以再度體驗）又稱延遲性心因性反應(yīng),是指由異乎尋常的威脅性或災(zāi)難引起的一系列病態(tài)。2 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 綜述大綱LTP的形成機制及

2、維持 （1）LTP相關(guān)受體 （2）LTP相關(guān)酶類及細(xì)胞因子LTP與PTSD的相關(guān)性LTP的影響因素 （1）慢性鋁暴露對海馬長時程增強的影響 （2）細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和CaMKII對長時程增強作用的影響 （3）運動對NMDA受體活性的影響及可能機制 3 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 1.LTP相關(guān)機制及維持4 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 LTP(long term potentiation)學(xué)習(xí)記憶的機制！ 人具有學(xué)習(xí)記憶的能力，這是眾所周知的，但是其機制卻無人知曉。1970年神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了長時程增強現(xiàn)象(LTP)，

3、學(xué)界普遍認(rèn)為，這可能就是學(xué)習(xí)記憶的機制。信號在神經(jīng)通路中流動，尤其是高頻率，多次重復(fù)的流動，會造成通路內(nèi)微妙的變化，再碰上類似信號時通路會更為通暢；這種信息流動的易化是腦最重要的功能之一，即學(xué)習(xí)記憶功能。5 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 什么是長時程增強？ 人腦由近千億神經(jīng)元組成，每個神經(jīng)元都與特定的一批神經(jīng)元相連，這樣組成為各種神經(jīng)通路，從而完成信息處理和輸出功能，支配機體正常運轉(zhuǎn)。神經(jīng)元連接的部位稱為突觸。1949年Hebb提出一條定律：使用頻繁的突觸聯(lián)系會變得更緊密，可理解為突觸的特點是用進廢退。長時程增強是Hebb學(xué)說的實驗證據(jù)：高頻刺激突觸前神經(jīng)

4、元后，在突觸后神經(jīng)元上紀(jì)錄到的電位會增大，而且會維持相當(dāng)長的時間。6 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 LTP的發(fā)現(xiàn) 1973年Bliss及其合作者，電刺激麻醉兔的內(nèi)嗅皮層，使海馬表層的穿通纖維興奮，可在齒狀回記錄到場電位。先用高頻電刺激幾秒鐘后，再用單個電刺激，記錄到的部分場電位幅度大大超過原先記錄的對照值，并可持續(xù)幾小時，幾天。這一現(xiàn)象稱為長時程增強效應(yīng)（LTP）。 7 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 杏仁核緊鄰海馬的杏仁核，它是人腦“情感系統(tǒng)”的關(guān)鍵組成部分，它起著接收外部感覺信號和促使人體作出行為反應(yīng)的雙重作用。尤其

5、對恐懼、 憎惡情緒更為敏感。因為它與海馬非常之近，當(dāng)人受到強烈情緒影響時，便能將相應(yīng)記憶長時的保留。 8 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 （1）LTP相關(guān)受體 LTP的形成和維持是突觸前和突觸后機制聯(lián)合作用，并且以突觸后機制為主。興奮性氨基酸受體可分為NMDA型和非NMDA型。關(guān)于LTP形成的突觸后機制與N甲基D門冬氨酸（NMDA）受體的特征及該受體激活后的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。在近些年的研究中，隨著“寂靜突觸”概念的提出，即腦內(nèi)存在著只具有NMDA受體而不具有AMPA受體( 氨基羥甲基惡唑丙酸，)的靜寂突觸【3】,使人們意識到AMPA受體在LTP表達的突

6、觸后機制中的重要作用。9 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 AMPA受體與海人藻酸（kainic acid，KA）合稱非NMDA受體。近年來的研究又發(fā)現(xiàn)，QA（使君子酸受體）實際激活了兩型受體，即離子型的氨基羥甲基異惡唑丙酸（AMPA）受體和代謝型谷氨酸受體（mGluR）。隨后又發(fā)現(xiàn)一種位于突觸前膜上的新型受體，即L2 氨基4 磷酰基丁酸（LAP4）受體，它屬于突觸前自身受體，與G蛋白耦聯(lián)，激活磷脂酶A，催化磷脂酰肌醇水解為肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）作為第二信使，再引起一系列生化反應(yīng)。10 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收

7、藏分享】友 （2）LTP相關(guān)酶類及細(xì)胞因子 實驗證實與神經(jīng)元信息相關(guān)的酶在空間學(xué)習(xí)中起著很重要的特異性作用。比如Ca2+/CaMKII（鈣鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 calciumcalmodulin dependent protein kinase一CaMK）參與形成早期記憶；而將短期記憶轉(zhuǎn)換為長期記憶必需聯(lián)合賴氨酸激酶和絲氨酸L/蘇氨酸激酶（MAPK）；蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）也與LTP 密切相關(guān)【4】。CaMKII是突觸后致密物質(zhì)(postsynaptic density，PSD)的重要組成成分，在腦內(nèi)分布的主要為和亞單位，被Ca2+激活的CaMK II主要通過磷酸化突觸前

8、后的靶蛋白，例如AMPA、突觸素I(synapsin I)和微管相關(guān)蛋白(microtubule assoeiated protein2，MAP2)來參與LTP的誘導(dǎo)和維持。 11 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 關(guān)于神經(jīng)營養(yǎng)因子在改善學(xué)習(xí)記憶方面的功效，Black5采用單通道通道記錄法證實，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）能增加NMDA通道的開放頻率。同時他發(fā)現(xiàn)BDNF能特異性增強突觸后致密物上的NMDA受體亞單位NR1 和NR2B 的磷酸化。根據(jù)這些結(jié)果，Black 提出了BDNF的作用模型：即行為依賴性經(jīng)驗激活特異性的BDNF基因啟動子，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄增強，B

9、DNF表達增加，突觸后NMDA受體激活，進而產(chǎn)生LTP。Mu等人6向腦內(nèi)注射BDNF抗體阻斷了內(nèi)源性BDNF的功能，導(dǎo)致大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降，該實驗也證實LTP時高表達的內(nèi)源性BDNF是成年鼠空間學(xué)習(xí)記憶的必需。12 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 2. LTP與PTSD 的相關(guān)性 13 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 病人可表現(xiàn)：恐懼、記憶障礙等精神異常呼吸節(jié)律、頻率和幅度改變以及血壓、脈搏、瞳孔和唾液分泌變化。 電刺激杏仁核14 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 在恐懼性條件反射

10、的形成過程中，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(如杏仁核，海馬等)發(fā)生LTP，表明LTP是PTSD不可或缺的機制，或者說LTP是PTSD的一種“腦記憶痕跡”2019年日本文部省PTSD科學(xué)研討會發(fā)現(xiàn)，需要一周的時間，觀察到杏仁核引發(fā)的恐懼增強現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是一種恐懼反應(yīng)的普遍增強。右側(cè)杏仁核晚期升高，杏仁核恐懼增強。因此，LTP PTSD大鼠急性期杏仁核LTP受到抑制；PTSD大鼠后期杏仁核LTP增強，導(dǎo)致恐懼增強，揭示杏仁核功能異常是PTSD的部分發(fā)病機制。15 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙急性期，大鼠杏仁核神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，故LTP抑制，恐懼反應(yīng)減弱

11、，SPS 7d時杏仁核LTP增強，恐懼反應(yīng)增強，之后逐漸恢復(fù)至正常。 PTSD樣大鼠海馬神經(jīng)元LTP抑制，提示可能與PTSD所致記憶失常機制相關(guān)。16 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3、LTP影響因素17 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 由于LTP是導(dǎo)致PTSD發(fā)生的重要機制，因此研究LTP影響因素可對PTSD的治療提供可行性方案，下面就近年來所研究的LTP影響因素的研究熱點，分幾大方面對LTP的影響因素進行綜述。18 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3.1 慢性鋁暴露對海馬長時程增強

12、的影響 既往研究表明【10-12】，鋁作為較肯定的神經(jīng)毒物，可通過慢性蓄積引起神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退行性病變，導(dǎo)致人類學(xué)習(xí)與記憶功能損害。海馬長時程增強(LTP)是腦學(xué)習(xí)與記憶功能在突觸水平的研究模型和細(xì)胞基礎(chǔ)。有研究結(jié)果表明，鋁可干擾谷氨酸能神經(jīng)傳遞，可擾亂與NMDA受體相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑【13】；鋁可降低小腦內(nèi)CaM的含量【14】。 19 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 有實驗表明，斷乳后鋁暴露可降低大鼠海馬ERK(細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶)蛋白及mRNA【15】PKC(蛋白激酶C)、CaMKII (鈣調(diào)蛋白激酶II)、Ng(神經(jīng)顆粒素)表達【16】，MAPK(

13、有絲分裂原活化蛋白激酶)【17】、-CaMK(-鈣調(diào)蛋白激酶)【18】活性；母體期鋁暴露可降低海馬細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度【19】；出生前后鋁暴露可降低海馬內(nèi)nNOS表達和NO含量【20】?？梢姡X損害了作為學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)的LTP誘導(dǎo)與維持的眾多環(huán)節(jié)，從而導(dǎo)致鋁暴露組LTP發(fā)生率、總PS平均幅值增強率及各時點PS平均幅值增強率均下降，為鋁導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶能力降低提供了突觸及蛋白分子水平的理論支持。20 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3.2 細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和CaMKII對長時程增強作用的影響突觸是記憶的貯存的部位。人類的神經(jīng)系統(tǒng)中存在成千上萬個突觸可能存儲

14、大量信息。LTP的研究表明，突觸前和突觸后神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度的高低均與LTP的誘導(dǎo)及維持有關(guān)。有些研究者設(shè)想是否可以通過蛋白質(zhì)作用使每個突觸局部的生理及生化過程都能促進長時程信息的存儲，從而構(gòu)成記憶的分子基礎(chǔ)。 21 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶-II（Ca2+/calmodulin-dependent kinase II），或簡寫成CaMKII，是一種信號分子，在誘導(dǎo)長時程增強(Long-term potentiation，LTP)的過程中起著關(guān)鍵的作用。之前的研究發(fā)現(xiàn)，長時程增強在一些類型的學(xué)習(xí)、記憶中可以增強神經(jīng)元間的

15、交流活動。杜克大學(xué)的Ryohei Yasuda研究小組開發(fā)出一種新的成像技術(shù)，能夠在LTP過程中跟蹤單一突觸內(nèi)CaMKII的激發(fā)。單突觸LTP過程中CaMKII的激發(fā)過程 22 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 Lisman設(shè)想存在一種作為“分子開關(guān)”的激酶在學(xué)習(xí)過程中通過磷酸化而被激活，活化的激酶還能夠催化本身磷酸化，使其激酶分子在學(xué)習(xí)結(jié)束后仍能持久的保持活化狀態(tài)【21】。大量研究發(fā)現(xiàn)鈣鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(calciumcalmodulin dependent protein kinase一CaMK)具有這一特性，當(dāng)Ca2+內(nèi)流時能夠使CaMK II磷酸

16、化而被激活，活化的CaMK II自身磷酸化，而且當(dāng)Ca2+下降后CaMK II的活性仍能保持其狀態(tài)，因此，人們認(rèn)為CaMK可能是記憶的分子開關(guān)。23 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 3.3 運動對NMDA受體活性的影響及可能機制有研究表明，NMDA受體的激活是運動增強突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力的必要過程【22】。Dietrich等【23】報道，一個月的自主跑輪運動可顯著性上調(diào)大鼠大腦皮層中NMDA受體亞基NRl和NR2B的磷酸化水平，活化NMDA受體，同時發(fā)現(xiàn)運動增加了NMDA受體通道的開放率。近年的研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)可以對NMDA受體功

17、能起到上調(diào)作用，而運動能增加腦內(nèi)BDNF的表達量【24 25】，進而增加海馬和大腦皮層NMDA受體NRl和NR2B亞基的磷酸化水平【26】，并且增加受體離子通道的開放和信息傳遞【27】。24 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 綜上所述，可知LTP既是PTSD重要的發(fā)生機制，又是學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，并且受鋁暴露、Ca2+濃度、運動等多方面因素的影響，因此研究影響LTP的因素可為解決PTSD的治療方案提供線索，為其深入研究提供證據(jù)。25 業(yè)精于勤荒于嬉 行成于思?xì)в陔S 【醫(yī)學(xué)生物PPT，歡迎收藏分享】友 【參考文獻】袁輝，韓芳，石玉秀.PTSD樣大鼠海馬神經(jīng)元

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