1、關于不對稱反應及其應用第一張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月主要內容緒論羰基化合物的-烷基化和催化烷基化加成反應醛醇縮合和有關反應不對稱氧化反應不對稱催化氫化及其他還原反應不對稱反應在天然產物合成中的應用第二張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 一、緒論手性的意義不對稱性不對稱合成的定義及表述第三張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月手性的意義 生物大分子手性藥物的兩個對映體以不同的方式參與作用手性的方式與受體部位相互作用導致不同的藥理活性第四張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月例：L多巴 L多巴為多巴胺的前體，可通過血腦屏障在腦內脫羧生成多巴胺而發揮藥理作用。其脫羧酶

2、DC為左旋手性化合物。僅L多巴可以被它催化反應， D多巴不能發生此反應。第五張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月例：（R）噻嗎絡爾噻嗎絡爾為受體阻斷劑，其側鏈部分在受體的結合部位與激動劑的集合部位相同，他們的立體選擇性相同。R構型具有強的受體阻斷作用，其對映體的活性則大為下降，甚至消失。第六張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月例：沙利度胺（thalidomide,反應停） 鎮靜止吐，應用于早期妊娠反應 不良反應嚴重，導致“海豹兒” 原因：（S）-異構體具有致畸性 ； （R）-異構體在動物試驗中，即使使用 很大劑量也不會引畸變 第七張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 因此，獲

3、得對映純的化合物對于化學的、生物學的或藥學的應用目的是必要的，在藥學上，服用對映純的藥物可減少劑量和代謝負擔，提高劑量的幅度并拓寬用途，對藥物動力學及劑量能有更好的控制，在劑量設定是幅度更寬，反應較小；在劑量選擇時更有信心，減少與其他藥物的相互作用，提高活性并減小劑量，提高專一性并降低由其對映體引起的可能的副作用。第八張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月不對稱性不對稱性的創立條件具有手性的化合物的命名第九張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月不對稱性2.1 創立條件 （通過以下任何一個條件而創立） (1)化合物帶有不對稱碳原子（然而，不對稱碳原子的存在對于光學活性既非必要條件也非充分

4、條件） (2)化合物帶有其他四價共價鍵聯的不對稱原子，四個價鍵指向四面體的四個角，但四個基團不相同，它們是：Si,Ge,N(在季胺鹽或N-氧化物中)，Mn,Cu,Bi和Zn形成四面體配位 (3)化合物帶有三價的不對稱原子，原子帶有角錐鍵，與三個不同的基團相連，未共享電子對類似于第四基團倒傘效應：（a）三元環；（b）三元雜環，雜原子含未共用電子對；（c）橋頭鍵第十張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 (b) (c)不可翻轉第十一張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月不對稱性2.2命名 2.2.1 Fischer規則 R-CHX-R類型的結構如右 X(通常是-OH,-NH2或鹵素)在右邊

5、，則相對構型是D；如果在左邊，構型就是L X第十二張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月不對稱性2.2.2 DIP規則以順序規則為基礎(1)有較高原子序數的原子排在有較低原子序數原子的前面。對同位素原子，有較高質量的同位素排在有較低質量的同位素的前面(2)如果兩個或多個相同的原子直接連接在不對稱原子上，按照相同的順序對側鏈原子進行比較，如果在側鏈中沒有雜原子，則烷基的順序是叔基仲基伯基。當兩個基團有不同的取代基時，先比較在每個基團仲具有最高原子序數的取代基，依據這些取代基的順序來覺得這些基團的循序，含有優先取代基的基團有最高的優先權，對于含有雜原子的基團，可以應用類似的規則(3)對多重鍵，

6、以雙鍵或三鍵連接的原子對它所連接的原子作一次或兩次重復，這些重復的原子的余鍵被認為時原子序數為0的假定原子（或幻原子），這條規則也適用于芳族體系(4)對取代的烯基，具有Z構型的基團比具有E構型的基團優先第十三張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月不對稱性 應用于不同手性分子的不同規則（1）中心手性分子 若xyzw為不同基團，且xyzw,則從C到w方向觀察，xy z為順時針方向，則為構型，反之為S構型第十四張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月（2）軸手性 沿軸向看，比較靠近觀察者的一對配體在優先順序中排在頭兩位，另一對配體排在第3和第4位，并按照適用于中心手性體系的相似原則進行命名。因

7、此，右側化合物具有（R）-構型第十五張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月（3）平面手性 第一步選擇手性平面，第二步確定平面的優先邊，第三步根據優先邊上連接的原子排列順序確定構型。 優先邊的確定：按標準的順序規則在直接連接到平面原子的原子中找哪一個是最優先的來確定。 構型的判斷：標記連接到平面的一套原子中的最優先原子為1號，標記手性平面直接與1號基團成軸連接的原子為2號，等等。對于123為順時針方向的指定為Rp構型，反之為Sp構型。 因此，右圖化合物為Rp構型。第十六張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月（4）螺旋手性 從旋轉軸的上面觀察，看到的螺旋是順時針方向的定為P構型，而逆時針取

8、向的定為M構型，因此，右圖化合物為M構型。第十七張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月（5）八面體結構 按優先的順序將配體排成八面體，從由頭3個優先原子/基團（1，2，3）形成的面，向由4，5，6形成的面觀察1，2，3，按順時針方向排列的是R構型，反之為S構型。第十八張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月不對稱合成的定義及表述 定義：一個反應，其中底物分子整體中的非手性單元由反應劑以不等量地生產立體異構產物的途徑轉化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉化為手性單元，使得產生不等量的立體異構產物。 其中的反應劑指：化學試劑、溶劑、催化劑或物理力（如圓偏振光）第

9、十九張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月不對稱合成的定義及表述成功的不對稱反應的標準是：（1）高的對映體過量（e.e.）;（2）手性輔劑易于制備并能循環使用；（3）可以制備R和S兩種構型；（4）最好是催化性的合成。第二十張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 二、羰基化合物的-烷基化和催化烷基化加成反應Nu=H,還原反應Nu=C,加成反應-烷基化反應醛醇反應羰基具有親電親核雙重性質，主要可發生下列反應第二十一張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月從羰基化合物產生烯醇，所選用的堿應滿足兩個條件：（1）足夠的堿性，以確保生成烯醇所需要的選擇性去質子過程；（2）這個堿必須是有空間位阻的

10、，以便該堿對羰基中心的親核進攻。滿足以上要求且常用的堿為金屬氨化物：二異丙基氨化鋰（LDA,1）,異丙基環己基氨化鋰（LICA,2），硅烷基氨化物(3a-3e)以及四甲基哌啶鋰（LTMP,4）第二十二張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月(Me2CH)2NLi LDA,1(Me2CH)(c-C6H11)NLi LICA,2(Me3Si)2NM 3a M=Li, LHDS 3b M=Na, NHDS 3c M=K, KHDS 3d (Et3Si)2NLi 3e (Me2PhSi)2NLi LTMP,4 第二十三張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月環內手性傳遞 5 6 7 8 環內型 環

11、外型 在烯醇5中，X，Y，Z代表形成環狀烯醇的3個連接點，這些點的任何2個連接，將會形成環內烯醇6和7以及環外烯醇8。在這些例子中，原有的對稱中心(*)可以位于底物中任何一個連接原子上。第二十四張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月環內手性傳遞例：降冰片環系的非對映選擇性烷基化反應 由于是剛性的環系，無論是環內的（6，7）或環外的（8）烯醇都顯現出高度的不對稱誘導第二十五張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月配位型的環內手性傳遞 金屬離子的配位作用在固定原有的手性和烯醇部分之間的立體化學關系上是至關重要的，它使得烯醇的幾何結構在確定 -面的選擇中成為關鍵因素第二十六張，PPT共六十一頁

12、，創作于2022年6月例：手性噁唑啉的烷基化反應生成羧酸11 化合物9用正丁基鋰或LDA金屬化產生氮雜烯醇，它以Z-和E-10的混合物存在。烷基化后水解得到光學活性的，-二取代羧酸（S）-11，e.e.值為7280%第二十七張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月手性催化劑誘導的醛的烷基化不對稱親核加成在手性配體的存在下，烷基金屬對羰基化合物的親核加成是受到最廣泛研究的反應之一。常用的手性配體有：二（三氟甲磺酰胺）BINOL,12，TADDOL13,聯萘芬14，降麻黃堿15，16以及樟腦磺酰胺衍生物17。第二十八張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月第二十九張，PPT共六十一頁，創作于2

13、022年6月例：ZnR2對羰基的催化不對稱加成 手性絡合物18可以很容易由Ti(OPr)4和（R）-或（S）-BINOL混合制得。為達到有效的催化反應，相對于BINOL大量過量的Ti(OPr)4是必要的。另外，過量的ZnR2(相對于醛)對于反應的高產率也是必需的。在這種情況下，參與反應的手性配體就不是18，而是絡合物19了。第三十張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月反應歷程第三十一張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 三、醛醇縮合和有關反應通常采用以下四種方法對醛醇反應進行不對稱控制： 1.底物控制 2.試劑控制 3.手性催化劑控制 4.雙不對稱反應第三十二張，PPT共六十一頁，創

14、作于2022年6月1.底物控制非手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成（一般在- 位）可以選用噁唑烷酮、吡咯烷、氨基醇或酰基磺內酰胺體系作為手性輔劑。第三十三張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月例：吡咯烷作為手性輔劑 在烯醇縮合反應中，使用其鋰烯醇鹽不能得到很好的立體選擇性產物，而從相應的Li烯醇鹽和二氯化二（環戊二烯）合鋯制得的Zr烯醇鹽則能表現出明顯的好的立體選擇性。第三十四張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月試劑控制手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對非手性醛的加成最通用的獲得手性烯醇鹽的方法是通過手性輔劑以酯、酰胺（噁唑啉）、酰亞胺（噁唑烷酮）或硼烯醇鹽的形式結合；手性烯丙基金屬

15、試劑通常也與手性配體結合第三十五張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月例：Corey試劑控制的反應第三十六張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月3.手性催化劑控制Mukaiyama體系：從非手性醛核硅烷基烯醇出發，用催化劑量的手性二胺作配體，對反應核產物的絕對立體化學可以達到幾乎完全的控制。第三十七張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月例：手性二胺催化的不對稱醛醇反應第三十八張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月雙不對稱反應手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成當醛和試劑顯示互補的面優先性（匹配對的情況）時，能夠提高立體選擇性；反之當它們的面優先性相反（錯配對）時，立體選擇性

16、降低。第三十九張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月例：第四十張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 四、不對稱氧化反應重點介紹Sharpless環氧化（或AE反應） 1. Sharpless環氧化反應過程 2. Sharpless環氧化的特點 3. Sharpless環氧化的改良和改進第四十一張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 自1980年發現以來，烯丙醇的Sharpless環氧化反應在不對稱合成中已經成為標準的經典方法。 用THBP(t-BuOOH)為氧供體，四異丙氧基鈦和酒石酸二乙酯（DET）為催化劑，可以大于90的光學產率和7090的化學產率使各種烯丙基伯醇環氧化。第四

17、十二張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 Sharpless環氧化的反應過程第四十三張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月此反應在本質上有利于產生1，2anti產物。當使用外消旋的烯丙醇時，對映體之一反應較快，因此就導致一個有速度差異的過程，它可用來在兩個對映體同時存在的情況下選擇性地環氧化其中的一個反應性較強的對映體。通常，將THBP的量減少到0.6當量，同樣的反應體系還可以用于烯丙基仲醇的動力學拆分。第四十四張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月第四十五張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月簡易性可靠性高光學純度產物的絕對構型可以預見對原先存在的手性中心相對來說不敏感2，

18、3環氧醇作為中間體的多用性反應速度對烯丙醇的立體性質時敏感的 Sharpless環氧化的特點第四十六張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月 Sharpless環氧化的改良和改進CaH2/SiO2體系：在反應體系中加入催化量的氫化鈣和硅膠，反應時間可大為縮短；4分子篩體系：在4分子篩存在下，催化量的四異丙基氧鈦和DET就可完成不對稱反應。因為分子篩的存在除去了反應體系中共存的水而避免了催化劑的失活。第四十七張，PPT共六十一頁，創作于2022年6月五、不對稱催化氫化及其他還原反應例：萘普生合成中的不對稱催化氫化反應 萘普生為一種非甾體抗炎藥，其（S）型比（R）型活性高35倍，用Ru()催化該反應為制備對映體純的S萘普生開辟了道路。第四十八張，PPT共六