1、組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)2-(4-咪唑)乙基胺組胺的特性組胺是自體活性物質(zhì)之一，在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而成，組織中的組胺是以無活性的結(jié)合型存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，以皮膚、支氣管粘膜、腸粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。當(dāng)機體受到理化刺激或發(fā)生過敏反應(yīng)時，可引起這些細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放，與組胺受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。 組胺的來源及代謝組胺的來源前體：組氨酸（脫羧酶）以顆粒形式儲存于肥大細(xì)胞、嗜鹼性粒細(xì)胞、血小板；胃壁細(xì)胞、神經(jīng)末梢也可合成組胺；代謝最主要的代謝場所是皮膚主要途徑：組胺 （組胺甲基轉(zhuǎn)移酶）甲基組胺（單胺氧化酶）甲基咪唑已酸第二條途徑：組胺（二氨基氧化酶） 咪唑丙酸核氧咪唑已酸（排出體

2、外）組胺受體的分類與功能分類H1受體內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌收縮：增加血管通透性及呼吸道阻力刺激皮膚神經(jīng)：癢鼻黏膜分泌增加：流鼻涕增強中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞的趨化性：炎癥組胺受體的分類與功能H2受體血管及支氣管平滑肌擴張：增加血管通透性和氣道阻力增加心率、心肌收縮力呼吸道分泌物增多胃酸分泌增加刺激CD8+T細(xì)胞功能：抑制遲發(fā)型過敏反應(yīng)抑制中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞的趨化性組胺受體的分類與功能H3受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞組胺合成及釋放減少肥大細(xì)胞組胺釋放減少氣道無髓C神經(jīng)纖維速激肽的釋放抑制氣道膽堿能和非膽堿能神經(jīng)纖維興奮該受體的激活對過敏性疾病具有保護作用？H4受體：不同于H1、H2、H3受體，存在于外周血淋巴細(xì)胞

3、及HL-60細(xì)胞系，功能不明未分類的組胺受體（H5）：存在于細(xì)胞內(nèi)，未定類鼻,支氣管粘液分泌增加:呼吸系統(tǒng)癥狀支氣管平滑肌收縮: 哮喘, 肺容量降低胃腸平滑肌收縮: 腸痙攣, 腹瀉感覺神經(jīng)末端: 癢, 疼痛 血管擴張:降壓 皮膚:三重反應(yīng) 胃酸分泌增加心房,房室結(jié): 收縮加強, 傳導(dǎo)減慢 心室,竇房結(jié): 收縮加強, 心率加快H1H2H1 & H2 腦抗組胺藥作用途徑抑制組胺的合成加速組胺的分解代謝拮抗組胺受體第一代抗組胺藥物特點：中樞神經(jīng)活性強，受體特異性差，故引致明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，表現(xiàn)為安靜、思睡，精神活動或工作能力難以集中。代表藥物：苯海拉明、氯苯那敏（撲爾敏）、曲吡那敏（去敏靈）、

4、異丙嗪（非那根）、美喹他嗪-Cholinergic M receptora-Adrenaline receptor5-HTreceptorHistamineH1 receptorHistamine H1-receptor blockersDopamine receptor異丙嗪賽庚啶異丙嗪苯海拉明第二代抗組胺藥物特點：H1受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿作用與抗組胺作用相分離，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，故第二代又稱為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（NSA） 代表藥物：西替利嗪、特非那定、阿司咪唑（息斯敏）、氮卓斯汀、依巴斯汀、酮替芬、咪唑斯汀、奧沙米特以及非索非那定、氯雷他定。第三代抗組胺藥物目前僅地氯雷他定

5、、左旋西替利嗪用于臨床抗組胺藥的臨床應(yīng)用主要適應(yīng)癥：可有效防止蕁麻疹風(fēng)團發(fā)生，控制瘙癢臨床應(yīng)用擴展：呼吸系統(tǒng)、如過敏性哮喘、非季節(jié)變應(yīng)性鼻炎兒童哮喘和鼻炎的發(fā)病率較高皮膚和眼睛的過敏性疾病，特異性皮炎、枯草熱、有眼癢癥狀的結(jié)膜炎等疾病西替利嗪對治療銀屑病有一定療效常見的不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為中樞抑制、心臟毒性、抗膽堿作用及體重增加等四大類，但并不是所有抗組胺藥都有這四類副作用。在選藥時可針對病人的具體情況選擇副作用比較小的品種。中樞抑制作用組胺既是引起變態(tài)反應(yīng)的主要因子，同時也具有神經(jīng)遞質(zhì)作用，能保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)覺醒。治療變態(tài)反應(yīng)主要是阻斷肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的組胺釋放。因此所有的抗組胺藥

6、都有不同程度的鎮(zhèn)靜作用，第二代抗組胺藥也難以避免。中樞抑制作用與第一代H1受體拮抗劑相比，第二代H1受體拮抗劑的分子大，不易透過血腦屏障，故鎮(zhèn)靜作用要弱得多。如果所服藥物劑量適當(dāng)，第二代抗組胺藥只產(chǎn)生極其微弱的鎮(zhèn)靜作用。心臟毒性誘發(fā)心臟毒性較多的是特非那丁，其次是阿司咪唑、氯雷他定和西替利嗪。抗組胺藥所致的室性心律失常受到較高重視，其中已報道的有阿司咪唑和特非那定，歐美一些國家已將特非那丁部分制劑撤出市場。國外研究資料表明，并不是所有的第二代抗組胺藥都可致心臟毒性反應(yīng)。西替利嗪不經(jīng)肝臟代謝，適合肝臟病人使用，極少延長QT間期，幾乎不導(dǎo)致心臟毒性，而且18個月大的小孩偶爾超劑量服用后也未產(chǎn)生心臟

7、及神經(jīng)方面的毒副作用。對于患有慢性過敏性鼻炎的兒童，觀察阿司咪唑、氯雷他定和西替利嗪單用或與紅霉素同服對心臟的影響，結(jié)果表明，QT間期無明顯改變。服用特非那定和紅霉素的兒童，QT間期明顯延長，這也說明僅有部分藥物具有心臟毒性。 導(dǎo)致心律失常可能與下列因素有關(guān)：超劑量服用或用藥過久；先天性QT間期延長；低鉀血癥；合用其它具有潛在致心律失常作用的藥物、抗精神分裂癥藥物、抗抑郁癥藥物。抗膽堿作用新生兒和早產(chǎn)兒對本類藥物抗膽堿作用敏感性較高，不宜使用。少數(shù)患者特別是兒童，用藥后出現(xiàn)精神興奮、失眠、肌顫等。理想抗組胺藥特征 有效抑制早發(fā)相過敏反應(yīng)介質(zhì)強效抗組胺活性有效抑制全身過敏反應(yīng)介質(zhì)對所有過敏癥有效

8、季節(jié)性過敏性鼻炎 (包括鼻塞)常年性過敏性鼻炎過敏性哮喘慢性特異性蕁麻疹起效迅速，一天一次卓越的藥代動力學(xué)特征無體內(nèi)蓄積無藥物、食物間不良反應(yīng)肝、腎功能下降者或老年人，無需調(diào)整劑量 類似安慰劑的不良反應(yīng)率不引起嗜睡無ECG改變 提高生活質(zhì)量改善睡眠及白天的活動能力 其他生活質(zhì)量的改善理想抗組胺藥特征 （續(xù)） 生物利用度最高，不在肝臟內(nèi)代謝，也很少產(chǎn)生藥物的相互作用，所以可以聯(lián)合用藥用于治療其他疾病或肝功能不全的病人。1998年5月，美國FDA批準(zhǔn)西替利嗪可用于2-5歲兒童。現(xiàn)國內(nèi)已應(yīng)用于12歲以下兒童。第二代抗組胺藥-西替利嗪西替利嗪的特點半衰期長，作用時間長，吸收迅速，服藥30-60min內(nèi)

9、達最高組織濃度，一次服藥后其抑制過敏反應(yīng)作用可維持24h。本品吸收快，蛋白結(jié)合率為93%。本品半衰期為710小時，約70%以原形藥從尿中排除，約10%從糞便中排除。食物可使本品血藥濃度達峰時間延遲小時，血藥濃度降低23%。 西替利嗪的特點水溶性好，很難透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小，不產(chǎn)生或僅有輕微嗜睡作用 對心臟的Q-T間期沒有影響，心臟安全性很高和撲爾敏、阿斯咪唑（息斯敏）等抗組胺藥相比較有明顯優(yōu)勢！西替利嗪的特點西替利嗪是唯一給藥24h后大范圍抑制蕁麻疹和皮膚泛紅區(qū)域的藥物！無明顯抗膽堿和抗5-羥色胺的作用起效快、作用時間長，抑制組胺介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)“早”期 ,并進一步減少與變態(tài)反應(yīng)

10、“晚”期相關(guān)的炎癥細(xì)胞移行及介質(zhì)釋放西替利嗪的特點西替利嗪具有獨特的藥理作用優(yōu)點：過敏反應(yīng)早期阻斷H1受體對過敏反應(yīng)后期起重要作用的嗜酸性粒細(xì)胞有強大抑制作用用于急慢性蕁麻疹的治療西替利嗪是唯一給藥24h后抑制50%以上的風(fēng)團和發(fā)紅區(qū)域的藥物。健康受試者服藥后，西替利嗪較依巴斯汀抑制組胺導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)更持久。抑制作用大小：西替利嗪依匹斯汀特非那定依巴斯汀非索非那定氯雷他定有作者將59例3-6歲季節(jié)性過敏性鼻炎患兒分為兩組，分別用西替利嗪及特非那丁治療14d觀察療效，結(jié)果有效率分別為89.5%，61.9%，副作用發(fā)生率分別為5.3%及9.5%。說明西替利嗪用于治療兒童變應(yīng)性鼻炎療效顯著且安全。用

11、于過敏性鼻炎的治療用于過敏性哮喘的治療組胺是引起哮喘發(fā)作的一種介質(zhì)，組胺可使平滑肌收縮，粘液分泌增多以及血管通透性增加，導(dǎo)致粘膜水腫。而且哮喘病人對組胺高度敏感。抗組胺藥不能用作哮喘治療的一線藥物，但研究表明，所有的抗組胺藥都可防止組胺誘發(fā)支氣管痙攣。第二代抗組胺藥可用于過敏性哮喘的輔助治療，其中以西替利嗪的作用最為明顯。用于過敏性哮喘的治療西替利嗪可以有效預(yù)防草、花粉導(dǎo)致的季節(jié)性哮喘的加重。對伴發(fā)有鼻炎、皮炎或蕁麻疹的哮喘，具有一定的效果和很好的耐受性。而且已證實有抗炎作用，可以阻斷兒童從過敏性皮炎轉(zhuǎn)化為過敏性哮喘。西替利嗪治療支氣管哮喘西替利嗪可以改善各種哮喘患者的臨床癥狀和肺功能，并可減

12、少支氣管解痙劑的用藥次數(shù)西替利嗪還可減輕哮喘病人由組胺誘發(fā)的氣道炎癥反應(yīng)西替利嗪不僅能抑制速發(fā)相哮喘反應(yīng)，還能抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)西替利嗪可用于蚊蟲叮咬所致過敏紅斑大多數(shù)人在小孩時期對蚊蟲叮咬過敏，蚊叮蟲咬后容易引起皮膚血管反應(yīng)，而皮膚血管反應(yīng)包括迅速產(chǎn)生的風(fēng)團-紅斑反應(yīng)和延遲產(chǎn)生的丘疹西替利嗪是一種可有效治療蚊蟲叮咬的藥物，可顯著降低叮咬后的風(fēng)團和延遲性丘疹的瘙癢兒童用藥兒童這個特殊人群所進行的抗組胺藥藥代動力學(xué)研究很少，尤其是嬰幼兒 近年來，大量多中心、隨機雙盲及安慰劑對照的臨床研究證明，第二、第三代抗組胺藥在治療兒童常見過敏性疾病、緩解臨床癥狀方面具有確切的效果，其安全性優(yōu)于第一代抗組胺藥 適用于兒童的抗組胺藥-西替利嗪糖漿1998年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)西替利嗪用于2-5歲兒童！糖漿劑良好的口感可顯著提高小兒患者的依從性！吸收迅速，在1h內(nèi)達到血藥濃度最高峰1次服藥后其抑制過敏反應(yīng)作用可維持24h血漿代謝兒童要高于正常成人： 在成人血漿中，半衰期大約10h在6-12歲兒童血漿中半衰期為6h在2-6歲兒童中為5h適用于兒童的抗組胺藥-西替利嗪糖漿西替利嗪是對哮喘有較好療效的抗組胺藥物！由于藥物的安全性已得到證實