1、I摘 要 自2002年美國(mi u)FDA提出(t ch)的21世紀(shj)以風險為基礎的CGMP以來，以風險為基礎的法規(guī)體系和質(zhì)量管理體系已逐漸廣泛應用于歐洲、美國、日本等全球各醫(yī)藥衛(wèi)生領域。中國SFDA2011年發(fā)布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年）中也引進了風險管理程序，要求建立以風險為基礎的質(zhì)量管理體系。并明確提出應基于風險確定驗證范圍和驗證程度。本文以一條粉針注射劑生產(chǎn)線為例，通過分析粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素和對驗證的需求，講述通過風險管理程序如何確定出該生產(chǎn)線的驗證范圍和程度，確證基于風險確定驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。基于風險確定驗證范圍和驗證程度，能夠將有限的資

2、源著重于確認該生產(chǎn)線重要的或關鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)驗證應有的目的和價值。關鍵詞：風險；驗證范圍；驗證程度；粉針劑The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk-Take the Powder Injection Production Line For ExampleSince “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 2002, Regulation and

3、Quality system based on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2010 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the val

4、idation scope and degree based on risk.The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to p

5、rove that it is effective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products

6、 quality and realize the goal and value of validation finally.Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc352627804 第一章 前言 第一章 前言(qin yn)中國(zhn u)食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布(fb)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百三十八條規(guī)定：“企業(yè)應當確定需要進行的確認和驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認

7、或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。” 1這應該說是2010年修訂版GMP的一大變化之一以風險為基礎。“以風險為基礎的CGMP基可追溯至美國FDA2002年提出“Pharmaceutical CGMPs for 21st Century”，并于2004年最終發(fā)布稱作“最終發(fā)布稱作“Risk-based Approach CGMPs文稿。該文件鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎的質(zhì)量保證體系。首次在風險管理的基礎上提出質(zhì)量源于設計的理念“Build quality into product”。該文件鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎的質(zhì)量保好的產(chǎn)品首先是設計出來的，然后是生產(chǎn)或

8、驗證出來的，最后才是檢驗出來的。隨后，ICH在Q系列中增加了Q8、Q9和Q10，將質(zhì)量保證體系提升至“以風險為基礎的”法規(guī)架構。其中Q9質(zhì)量風險管理于2003年立項，2005年11月發(fā)布；2006年美國、歐洲和日本進入實施階段；2006年至2011年，以風險為基礎的質(zhì)量管理體系和法規(guī)體系成為企業(yè)和法規(guī)監(jiān)管機構的工作重點，廣泛應用于藥品生產(chǎn)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的各個環(huán)節(jié)。我國在2011年新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中也明確引用風險管理工具。驗證作為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的一個環(huán)節(jié)，同樣也明確要求使用風險評估工具，確認驗證的范圍和驗證程度。本文以注射粉針劑生產(chǎn)工藝為例，通過分析其生產(chǎn)工藝，分析法規(guī)規(guī)范以

9、及粉針注射劑線特定的對驗證工作的需求，運用風險評估的方法確定其嚴重范圍和驗證程度，從而確證以風險為基礎確認驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。第二章 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝分析2.1 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量(chn pn zh lin)屬性粉針注射(zhsh)劑產(chǎn)品(chnpn)是將符合標準要求的藥物粉末在無菌條件下、采用無菌生產(chǎn)工藝直接分裝于已經(jīng)完成潔凈和滅菌的容器內(nèi)，然后密封2。粉針劑作為注射藥品，對無菌、熱原和純度等質(zhì)量指標有較高要求。為了確保患者用藥安全、有效、均一和穩(wěn)定，粉針劑產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性（CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見異物、不溶性微粒、有關物質(zhì)、無菌、熱原/細菌內(nèi)毒素等

10、。2.2 粉針劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝一般采用的是非最終滅菌的無菌操作工藝，將符合要求的藥物粉末在無菌條件下，分裝于已經(jīng)潔凈滅菌的容器內(nèi)，然后密封。簡要工藝流程如下圖所示：粉針注射劑生產(chǎn)主要工藝步驟描述如下2：包材（注射劑瓶、膠塞和鋁蓋）的清洗(qngx)滅菌：注射劑瓶（西林瓶）在洗瓶機用注射(zhsh)用水清洗，過濾(gul)后潔凈壓縮空氣吹干，通過隧道烘箱高溫干熱滅菌、去除熱原；瓶子密封用膠塞清洗干凈、滅菌；如果購買的是免洗膠塞，則不用清洗，直接滅菌后使用；鋁蓋按一定方式濕熱滅菌或其他適宜方式處理干凈。藥粉分裝、壓塞：無菌藥粉經(jīng)分裝機分裝到西林瓶中，及時壓塞。必要時填充氮氣或其他

11、惰性氣體，保護產(chǎn)品，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。粉針劑的生產(chǎn)工藝核心就是藥粉的分裝、壓塞和密封。分裝機的分裝過程中，產(chǎn)品裝量應穩(wěn)定可靠，裝量差異控制在要求的范圍內(nèi)，確保每支藥品裝量準確，質(zhì)量均一。在分裝過程中，無菌粉末處于暴露狀態(tài)，風險最高。為了最大限度降低產(chǎn)品污染風險和提高無菌保證度，前期需要對分裝工藝所用的所有容器、用具進行清洗和滅菌，并要求藥粉暴露的環(huán)境潔凈級別達到A級、處于B級背景保護下；無菌分裝人員經(jīng)過無菌操作工藝的培訓；等一系列的生產(chǎn)準備和質(zhì)量控制工作。軋蓋：用軋蓋機將注射劑瓶（西林瓶）和膠塞用鋁蓋密封，確保產(chǎn)品密閉。軋蓋前的產(chǎn)品狀態(tài)被視為非完全密封狀態(tài)，應對其所處的環(huán)境加以控制，GMP規(guī)范

12、要求應在A級送風環(huán)境保護下轉移和軋蓋。目檢：檢查已軋好蓋的產(chǎn)品的完好性，檢查瓶內(nèi)是否引入異物，產(chǎn)品外觀等，剔除有異物、外觀異常和鋁蓋松動的產(chǎn)品。外包裝：對已分裝并密封的、目檢合格的“瓶-塞-蓋”產(chǎn)品進行貼簽、裝盒，加放說明書，裝箱和入庫。從粉針劑工藝流程可以看出，粉針劑是將無菌粉末無菌分裝成制劑并完成包裝，因此對于粉針制劑的成品(chngpn)而言，其質(zhì)量很大程度上依賴于原料（無菌粉末）的質(zhì)量、生產(chǎn)工藝和環(huán)境控制的無菌保證水平。2.3 粉針劑生產(chǎn)線組成(z chn)和影響因素為了實現(xiàn)粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)，并能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量，一條粉針劑生產(chǎn)線必要(byo)的組成系統(tǒng)和影響因素可概括為：人員、廠房

13、、設施、公用系統(tǒng)、設備、物料、及其相關的輔助和監(jiān)控設施、控制措施等。這些組成系統(tǒng)和影響因素都或多或少的會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。一條粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素可如下圖所示：圖2.3.1：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素示意圖粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素舉例：表2.3.1：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素表序號組成或影響因素描述和舉例人員生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量控制人員、人員素質(zhì)、人員意識等物料無菌粉末（原料藥）、西林瓶、膠塞、鋁蓋等方法分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝等環(huán)境潔凈區(qū)環(huán)境、潔凈廠房、設施、空調(diào)凈化系統(tǒng)等設備分裝機、洗瓶機、隧道烘箱、軋蓋機、滅菌柜等測量裝量測定、物料檢驗、產(chǎn)

14、品質(zhì)量檢測、環(huán)境監(jiān)測等第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗證需求分析3.1 驗證(ynzhng)概述/目的(md)對于(duy)藥品生產(chǎn)企業(yè)，無論是生產(chǎn)什么劑型的產(chǎn)品，無論是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)部門還是質(zhì)量部門，要想在競爭日益激烈的市場中持續(xù)生存下去，那么就得以較低的成本生產(chǎn)出具有一定質(zhì)量的產(chǎn)品。因此，為了滿足法規(guī)規(guī)范、質(zhì)量保證和成本等方面的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)都很關心所采用的生產(chǎn)工藝是否能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定要求的質(zhì)量標準的藥品。驗證則能促使工藝優(yōu)化和改進、保證產(chǎn)品質(zhì)量、提高生產(chǎn)率和降低成本，促進藥品生產(chǎn)企業(yè)實現(xiàn)其期望，繼而促進企業(yè)能在市場中保持良好的競爭力生存下去。3.1.1 驗證的定義：驗證的定義可

15、追溯至1970s，定義有很多種。 FDA于1987年發(fā)布的Guideline on General Principles of Process Validation將驗證定義為：“Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attribute

16、s.” 3驗證隨著生產(chǎn)技術的不斷發(fā)展和逐步的廣泛和深入的實施，逐漸分作了兩部分：設施設備的確認和工藝的驗證。2011年SFDA發(fā)布的 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）中即把驗證和確認分離開來，定義如下：驗證證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動1。確認證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動1。SFDA 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年） 第14章 附則3.1.2 驗證的目的驗證(ynzhng)首要的、必然的目的可以(ky)說是滿足(mnz)法規(guī)規(guī)范的要求。這其實也是對全球醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)、各工藝的要求。全球各地的法規(guī)監(jiān)管部門也都期望各個生產(chǎn)

17、企業(yè)能對其工藝進行驗證，確保生產(chǎn)工藝的可靠性和一致性。這也反映了驗證要求全球一致化的趨向。在美國FDA的現(xiàn)行GMP、CFR Part 210-211中整合體現(xiàn)了對驗證的一些要求4，如： 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment (b) In such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. 211.110 Sampling and testing of in-pro

18、cess materials and drug products (b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of

19、 suitable statistical procedures where appropriate. . 211.113 Control of microbiological contamination (b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include val

20、idation of any sterilization process.SFDA 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年）對驗證由以下要求1： 第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認

21、應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。為了指導各生產(chǎn)企業(yè)(qy)良好執(zhí)行驗證和確認，美國和歐盟等組織還發(fā)布了針對性的指南2，如下(rxi)表所示：表3.1.1：歐美(u mi)驗證和確認指南列表 2機構或組織文件名稱General Principles of Software Validation; Final Guidance for Indust

22、ry and FDA Staff 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 軟件驗證的基本原則：企業(yè)和FDA 人員的最終指南Guideline On General Principles Of Process Validation 工藝驗證通用原則指南歐洲藥品管理局（EMEA） EC GMP Annex 11 Computerized Systems 歐盟GMP 附錄11 計算機化系統(tǒng)Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 歐盟GMP 指南附錄15，確認和驗證國際制藥工程

23、協(xié)會(ISPE) GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合GxP 法規(guī)要求的計算機化系統(tǒng)的風險管理方法藥品檢查合作組織（PIC/S）PI 006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation驗證總計劃、安裝確認和運行確認、非無菌工藝驗證、清潔驗證PI 011Good Practices for C

24、omputerized Systems in Regulated “GxP”Environments在GxP 監(jiān)管環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)規(guī)范藥品注冊標準技術要求國際協(xié)調(diào)會（ICH） Q2（R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法驗證：文本和方法學另外，通過驗證可以很好地理解工藝和控制(kngzh)工藝，保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高產(chǎn)品質(zhì)量。工藝經(jīng)過驗證，通常就是(jish)一個有效的工藝，可以減少不合格，報廢和返工，減少資源的浪費；通過驗證也可以適當減少生產(chǎn)(shngchn)中間(zhngjin)過程的取樣和檢驗等

25、。如此，通過驗證減少了有形和無形的資源浪費，從而降低生產(chǎn)正本，提高生產(chǎn)效率。3.2 粉針劑生產(chǎn)線對驗證的需求一條粉針劑生產(chǎn)線如果要實現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預定要求的產(chǎn)品，那么就需要確保其組成和影響因素（見本文2.3：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素）能夠得到有效控制（如圖3.2.1），即需要對生產(chǎn)線中影響產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量的各個組成要素和影響因素及工藝進行確認或驗證。工藝輸入輸出物料、人員、設備、環(huán)境控制方法、測量等產(chǎn)品、穩(wěn)定工藝等圖3.2.1 粉針線輸入、輸出和控制關系圖3.2.1 人員人員是最重要的組成和影響因素。經(jīng)常可以看到，生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中發(fā)生的一些偏差、失誤都是因為人員的不規(guī)范操作引起的。

26、對于人員，主要是采取定期的培訓來提高其意識和素質(zhì)，從而確保工藝穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量。需要確認人員能夠按確認的工藝進行正確的操作和控制。對于粉針劑的人員還應有相應的無菌制劑生產(chǎn)和微生物學方面的經(jīng)驗和知識。3.2.2 物料物料一般包括原料、輔料和包裝材料。對于粉針劑，原料即無菌藥粉，首先要確保其符合預定的質(zhì)量標準；包裝材料中的“瓶-塞-蓋”包裝體系要確保不會影響制劑成品的質(zhì)量，包裝體系密封，瓶子和膠塞不會和藥品發(fā)生反應，不會引入異物等。3.2.3 方法(fngf)粉針劑生產(chǎn)線，“方法”涉及生產(chǎn)過程工藝、控制方法等，具體如：分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌(mi jn)處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝、過程中

27、的質(zhì)量控制方法等。對于方法，需要確認該方法的正確、可靠和有效，確保按所確定的方法能夠持續(xù)穩(wěn)定的達到預期目的或結果。如無菌藥粉(yofn)的無菌分裝工藝，需要進行培養(yǎng)基無菌分裝工藝模擬試驗，確認按預定的分裝方法能夠在工藝允許的范圍內(nèi)分裝出合格的、無菌的粉針劑產(chǎn)品；清洗/滅菌工藝需要確認使用的清洗/滅菌方法和步驟能把殘余的產(chǎn)品和其他一些不必要的物質(zhì)清除掉，或者能殺滅一定限度的微生物，達到預期的清洗/滅菌效果，不會發(fā)生污染或交叉污染。3.2.4 環(huán)境在粉針劑生產(chǎn)過程中，不同的生產(chǎn)操作需要不同的潔凈環(huán)境和場所，和提供必要的設施系統(tǒng)。這些場所和設施系統(tǒng)一般包括有潔凈廠房（如分裝間、洗瓶間、膠塞準備間、清

28、洗滅菌間、人員凈化和物料凈化通道等）、空調(diào)凈化系統(tǒng)、自動化監(jiān)控系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等設施系統(tǒng)。這些設施系統(tǒng)一般有設計、建造、確認、日常運行和維護等階段，各階段都需要進行確認，確保其設計、建造和日常維護等能夠為藥品生產(chǎn)提供所需要的、合適的潔凈環(huán)境和場所，并且不會對藥品生產(chǎn)造成不良影響。3.2.5 設備粉針劑生產(chǎn)過程中所使用的主要設備有：洗瓶機、隧道烘箱、分裝機、軋蓋機、膠塞清洗滅菌設備、干熱滅菌柜、濕熱滅菌柜、貼標機及其他外包裝設備等。這些設備都直接或間接的和藥品直接接觸，直接或間接地影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在GMP規(guī)范當中對藥品生產(chǎn)過程中所使用的設備的設計和安

29、裝、維護和維修、使用和清潔均有特定的要求。需要確認藥品生產(chǎn)設備的設計、安裝、結構、功能、維修保養(yǎng)等等能滿足生產(chǎn)和規(guī)范需求。3.2.6 測量(cling)測量包括測量所使用的儀器儀表和測量方法。藥品生產(chǎn)(shngchn)過程中需要(xyo)使用儀器儀表和測量方法來監(jiān)測和控制生產(chǎn)過程、物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量。因此必須確保所使用的儀器儀表和測量方法準確、可靠。儀器和儀表包括生產(chǎn)和檢驗過程中所使用的儀器和計量器具。需要定期對這些儀器儀表的準確度和精確度進行校準確認。檢驗方法是測量方法的主要組成部分。通過一定的檢驗方法檢測藥品生產(chǎn)過程中所使用的物料、中間產(chǎn)品和成品等的各項質(zhì)量指標，監(jiān)控生產(chǎn)過程和產(chǎn)品

30、質(zhì)量。需要確認或驗證這些檢驗方法的適用性、準確度、精確度、靈敏度和穩(wěn)定性。測量的準確性是驗證的基礎和前提條件，在驗證前首先要確保監(jiān)測、控制和評估所使用的測量儀器和測量方法是準確可靠的。綜上，一條粉針生產(chǎn)線的驗證需求可如下表所示：表3.2.1 粉針劑生產(chǎn)線驗證需求示意表組成或影響因素需要進行驗證檢測校準培訓人員物料潔凈廠房HVAC系統(tǒng)水系統(tǒng)（PW&WFI）純蒸汽系統(tǒng)工藝用氣（壓縮空氣/氮氣等）自動化監(jiān)控系統(tǒng)（EMS或BMS）洗瓶機膠塞清洗滅菌設備隧道烘箱（西林瓶干熱滅菌和除熱原設備）分裝機軋蓋機濕熱滅菌柜干熱滅菌柜貼標機其他外包裝設備清洗方法滅菌方法無菌分裝工藝計量儀器儀表檢驗方法第四章 風險評

31、估(pn )程序4.1 “以風險(fngxin)為基礎”的由來2002年8月，美國(mi u)FDA提出(t ch)“Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century”，2004年9月發(fā)布最終文稿，并將其稱為 發(fā)Risk-based approach”該指南鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎的質(zhì)量保證體系，促進現(xiàn)代質(zhì)量管理技術的的應用，引入了“工藝分析技術”（Process analysis technology，PAT）、實時放行（real-time release）等新的概念。并首次在風險管理的基礎上提出質(zhì)量源于設計的理念“build quality

32、 into product”隨后，在ICH Q部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風險為基礎”的法規(guī)框架：Q8 藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到 QbD、PAT 和設計空間。Q9 質(zhì)量風險管理：從無意識的應用到系統(tǒng)的風險管理理念、程序和評估工具。Q10 質(zhì)量體系：從條款的符合性（GMP審核表）到質(zhì)量保證體系符合性，并通過持續(xù)的研發(fā)和知識管理促進產(chǎn)品在生命周期中的不斷完善。中國食品藥品監(jiān)督管理局于2011年發(fā)布的新版GMP采納了ICH Q9的基本原則。引入風險管理的工具，要求企業(yè)建立風險管理的理念和程序。對于驗證明確要求要通過風險評估確定驗證范圍和驗證程度。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

33、范2010 修訂版1：第四節(jié) 質(zhì)量風險管理第十三條 質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條 應根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應。4.2 風險評估的管理程序風險：風險通常(tngchng)是指損害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合，ICH Q9將“可監(jiān)測(jin c)性”加入到因素組合之中。風險管理程序貫穿于整個(zhngg)產(chǎn)品的生命周期。其程序如下圖所示：不可接受啟動質(zhì)量風險管理程序風險評估風險識別風險分析風險評定風險控

34、制風險降低風險接受質(zhì)量風險管理流程的結果/ 輸出風險審核風險審核風險交流風險管理工具圖4.2.1：風險管理程序圖64.3 風險(fngxin)評估方法風險評估(pn )方法有很多種，根據(jù)(gnj)不同的評估對象可以選用不同的評估方法和工具。可以采用公認的風險管理工具和/或內(nèi)部程序（如SOPs）來評定和管理風險。ICH Q9列出了以下幾種風險評估方法/工具6：基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）失效模式的效應分析（FMEA）失效模式、影響及危害性分析（FMECA）判斷圖分析（FTA）危害分析和關鍵控制點（HACCP）危害的可操作性分析（HAZOP）預先危害分析（PHA）風險排序和過濾輔助統(tǒng)計

35、工具4.4 風險評估之于驗證通常我們做任何事情都是有原因的。那么當我們要安排去做驗證的時候，為什么要做驗證、要驗證什么、在哪里和如何做驗證呢。從這一角度看，那么，風險評估管理工具的應用就給出了很好的答案，使我們清楚為什么要做驗證、要驗證什么、在哪里和如何做驗證。通過風險評估，也有助于企業(yè)合理有效的利用資源，著力于解決重要的和關鍵的工藝和質(zhì)量問題（如圖4.4.1所示）。避免將資源浪費在不重要的事情上，也就是俗話常說的“好鋼要用在刀刃上”。同時，在驗證中使用風險評估管理工具是法規(guī)規(guī)范明確要求的。Design For ImpactSystemsIndirect/No ImpactDirectImpa

36、ctCriticalNon-CriticalComponentsGEP onlyGEP + Qualification Practices 圖4.4.1風險評估用于驗證有助于合理有效的利用(lyng)資源7資料(zlio)來源：ISPE Baseline有效(yuxio)的利用資源規(guī)范明確要求的。“好鋼要用在刀刃上”。、要驗證什么、在哪里和如何做驗證呢。從這。證這些影響到備等。這些設備都直接或間接的和藥品Volume 4, Commissioning and Qualification，2001第五章 基于風險確定驗證范圍和驗證程度以粉針線為例，基于風險確定驗證(ynzhng)范圍和驗證程度。

37、5.1 識別(shbi)范圍為了確定驗證范圍(fnwi)和驗證程度，首先需要識別出粉針劑生產(chǎn)線和藥品生產(chǎn)相關的所有因素。粉針劑的組成和影響因素如2.3所述，有人員、物料、環(huán)境、方法、設備和測量。這些相關因素若按確認和驗證的定義分類，也可以分為廠房、設施、設備和檢驗儀器，以及生產(chǎn)工藝/操作規(guī)程、檢驗方法和清潔方法。下表表5.1.1是識別的結果（本文將以生產(chǎn)為主，不涵蓋粉針劑生產(chǎn)相關的檢驗儀器和檢驗方法。對于檢驗相關的儀器設備和檢驗方法建議根據(jù)其特點參照“USP1058分析儀器確認”和“USP1225藥典規(guī)程的驗證”和“USP1226藥典規(guī)程的確認”進行識別和分類確認）：表5.1.1 粉針劑生產(chǎn)線

38、因素識別匯總表序號系統(tǒng)名稱系統(tǒng)范圍廠房粉針生產(chǎn)用潔凈廠房粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域，包括其平面布局、人物流走向等。中間產(chǎn)品儲存粉針線包裝區(qū)域中間產(chǎn)品常溫儲存間。公用設施系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表純化水系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表注射用水系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含使用點熱交換裝置及其滅菌裝置工業(yè)蒸汽系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含終端過濾裝置純蒸汽系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含終端過濾裝置壓縮空氣系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含終端過濾裝置空氣凈化

39、系統(tǒng)粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域的空調(diào)送風、回風和排風消防系統(tǒng)粉針線生產(chǎn)和輔助區(qū)域的消防系統(tǒng)EMS粉針線生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境在線監(jiān)測系統(tǒng)設備洗瓶機含西林瓶上料、清洗裝置，至隧道烘箱預熱段前；包括壓縮空氣、注射用水、循環(huán)水過濾裝置隧道烘箱隧道烘箱進瓶、隧道和出瓶及該設備的控制柜等分裝機注射劑瓶緩沖盤、送瓶機構、分裝系統(tǒng)、膠塞輸送和半壓塞機構、出瓶、分裝機層流保護裝置、電控系統(tǒng)軋蓋機進瓶裝置、檢瓶裝置、鋁蓋輸送加料裝置、軋蓋裝置和計數(shù)、出瓶轉盤、控制系統(tǒng)等燈檢設備燈檢臺膠塞清洗滅菌柜膠塞進料口、膠塞清洗滅菌柜、控制系統(tǒng)、膠塞出料口器具滅菌柜滅菌柜及其控制柜干熱滅菌柜滅菌柜及其控制柜工衣滅菌柜滅菌柜及其控制柜鋁蓋滅菌

40、柜滅菌柜及其控制柜洗衣機洗衣機干衣機干衣機紫外燈紫外燈除塵柜除塵柜傳遞窗工衣清洗間-收臟工衣間傳遞窗、工衣滅菌間-C級穿衣間傳遞窗貼標機進瓶轉盤、瓶子輸送、貼標簽、計數(shù)裝置和控制系統(tǒng)等外包裝設備包括外包過程中所使用的設備：說明書折疊機、封箱打包機等計量儀器包括生產(chǎn)過程中所用的所有計量儀器：天平、塵埃粒子計數(shù)器、浮游菌采樣器等清潔衛(wèi)生人員衛(wèi)生人員個人衛(wèi)生管理、人員的更衣、人流通道凈化、消毒措施設備衛(wèi)生各設備的清洗、滅菌，其中設備可分為以下幾類：和藥品直接接觸的設備有：分裝器具、膠塞料斗等；不和藥品直接接觸的生產(chǎn)設備有：除和藥品直接接觸外的其他藥品生產(chǎn)設備生產(chǎn)輔助設備：潔凈區(qū)以外的設備，如工程設備

41、廠房衛(wèi)生廠房的天花板、墻壁、窗戶、地面的清潔、消毒物料衛(wèi)生進入各生產(chǎn)區(qū)域的物料的清潔、消毒工藝生產(chǎn)工藝粉針生產(chǎn)線無菌生產(chǎn)工藝，包括：稱量、分裝、壓塞、軋蓋，工器具的清潔滅菌、物料的清潔滅菌、設備的清潔滅菌等查閱(chyu)SFDA藥品(yopn)生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范（2010年），收集法規(guī)規(guī)范對粉針生產(chǎn)線所涉及的設施、設備和流程等的要求。對于法規(guī)規(guī)范有明確要求的需要進行確認(qurn)或驗證。收集結果如表5.1.2所示：表5.1.2 粉針線(zhn xian)GMP相關(xinggun)法規(guī)規(guī)范要求匯總表法規(guī)要求相關系統(tǒng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十條 對廠區(qū)的總體布局、廠區(qū)和廠房

42、內(nèi)布局的總體要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。車間布局第四十二條 對廠房照明、溫度、濕度和通風有要求，應“確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響”。廠房、HVAC第四十三條 對“廠房、設施的設計和安裝”要求能防蟲或其它動物進入，防止對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。廠房第四十四條 對廠區(qū)人員的進入要求，兼顧廠房設計中應考慮人員準入。人員衛(wèi)生、廠房第四十五條 四應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。”廠房、HVAC、PW、WFI、PS、壓縮空氣等第四十六條 四為降低污染和交叉污染的風險”，對“廠房、生產(chǎn)設施和設備”“要求合理設計、布局和使用”，“應當綜

43、合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素”。廠房、HVAC、生產(chǎn)設備第四十七條 對“生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)”要求“空間足夠”，避免“混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯”。廠房、中間產(chǎn)品儲存第四十八條 對廠房的潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)提出要求，“生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾”，不同潔凈級別和不同區(qū)域間應保持一定壓差，防止空氣對產(chǎn)品帶來污染或交叉污染。HVAC第四十九條 對“潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）”及其清潔提出要求。廠房、廠房衛(wèi)生第五十條 “各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝”要求易清潔，便于維護，防止對產(chǎn)品造成不良影響。廠房、生產(chǎn)設備

44、、PW、WFI、PS、壓縮空氣等第五十一條 對“排水設施”提出要求，便于清潔和消毒，并明確“應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置”，防止污染。PW、WFI、PS、設備第五十二條 五制劑的原輔料稱量”要求“在專門設計的稱量室內(nèi)進行”，關注稱量這一關鍵操作，防止差錯、污染和交叉污染。廠房、車間布局第五十三條 對“產(chǎn)塵操作間”要求“應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔”。HVAC第五十四條 對“藥品包裝的廠房或區(qū)”設計和布局，明確應“避免混淆或交叉污染”。“同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應當有隔離措施”。廠房、車間布局第五十五條 生產(chǎn)區(qū)應適度照明，“目視操作區(qū)域的照明應當滿

45、足操作要求”。廠房第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)域，“不得給藥品帶來質(zhì)量風險”。廠房、車間布局第六十八條 廠房或車間布局中對休息室的設置不應“造成不良影響”。廠房、車間布局第六十九條 “更衣室和盥洗室”人員通道設計要求，其中“盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通”。廠房、車間布局第七十條 對廠房或車間布局中“維修間”的布局要求“盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)”。對“潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具”要求存放在“專門的房間或工具柜中”。廠房、車間布局第七十八條 七生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應當制定相應操作規(guī)程，設專人專柜保管，并有相應記錄”。車間布局第八十五條 “已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥的

46、條件下存放”。要求車間布局設計中就應對已清潔設備的存放條件加以考慮，防止二次污染車間布局第一百一十八條和第一百二十四條 對“中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品”和“印刷包裝材料”、“切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料”儲存條件的要求，應防止因儲存不當對產(chǎn)品造成不良影響或產(chǎn)生混淆。中間產(chǎn)品儲存、車間布局第一百八十八條 為防止混淆或交叉污染，要求盡量相同操作間內(nèi)不得“不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作”。這在設計車間布局和生產(chǎn)安排時需要加以考慮廠房、車間布局第一百九十六條對生產(chǎn)廠房人員準入提出要求。這在廠房或車間布局時，可以考慮采取設計相應的門禁裝置，也可以在日常生產(chǎn)管理中要求。廠房、車間布局第一百九十七條 對生產(chǎn)過程

47、中的防止污染和交叉污染的措施有明確要求，如：不同品種的區(qū)域分隔、不同潔凈級別間的緩沖和排風、空氣的防倒灌和污染與交叉污染的防范、生產(chǎn)用氣體的過濾和排放污染防范措施等；推薦采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)。廠房、車間布局、HVAC第二百零六條 包裝線隔離、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施”。這在廠房和車間設計布局時需要加以注意，同時生產(chǎn)安排時注意包裝的隔離和防范措施。廠房、車間布局第一百四十條 對“確認與驗證”的文件和記錄要求：要求“廠房、設施和設備”設計、安裝、運行和性能應加以確認，對工藝進行驗證，證明其符合預定用途，達到預期目標。驗證要求第一百四十一條 其中明確要求對“新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝”在之

48、前應驗證，確保處方和工藝符合注冊要求。驗證要求第一百四十二條 明確對“影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等”的變更應進行確認或驗證，應符合藥品監(jiān)管要求。驗證要求第一百四十三條 明確“清潔方法應當經(jīng)過驗證”，對清潔驗證的關鍵點做了明確要求，如：“應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素”。驗證要求藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄 無菌藥品第五條 對“無菌藥品生產(chǎn)的人員、設備和物料”走向或運輸過程中的凈化、防止污染和交叉污

49、染做了要求。在車間布局設計和空調(diào)凈化系統(tǒng)設計和監(jiān)控中需注意。車間布局、HVAC第六條 對生產(chǎn)工藝中的重點操作要求分區(qū)進行，如“物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等”，這在車間布局設計時就應良好設計。車間布局第七條 明確無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)級別“應當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設備等因素”確定，盡可能降低微粒或微生物的污染風險。車間布局、HVAC第八條 明確“潔凈區(qū)潔凈度設計要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。這在車間潔凈區(qū)布局和空調(diào)凈化系統(tǒng)設計時應得到滿足。車間布局、HVAC第九條 該條對“無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)級別劃分”做了明確的要求，如“高風險操作區(qū)”包括“灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞

50、口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域”，應當設計為A級區(qū)等。這也是車間潔凈區(qū)布局和空調(diào)凈化系統(tǒng)設計時應符合規(guī)范要求，防止差錯、污染和交叉污染。車間布局、HVAC第十三條 該條對無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境做了參照示例，進一步明確了不同區(qū)域可進行的生產(chǎn)操作，指導生產(chǎn)企業(yè)準確實施。車間布局、HVAC第十七條 對無菌生產(chǎn)工藝所用的關鍵設備（如“吹灌封設備”）、人員和環(huán)境做了明確要求。該條涉及到廠房布局、空調(diào)凈化系統(tǒng)設計和吹灌封關鍵設備的設計要求。車間布局、HVAC、吹灌封設備第十八條 對無菌生產(chǎn)工藝的核心操作工藝“吹灌封”的生產(chǎn)和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)中關鍵注意事項進行了明確要求，要求應特別注意“設備的設計和

51、確認”、“在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現(xiàn)性”、環(huán)境、操作人員，以及“關鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配”。要求涵蓋人、機、料、法、環(huán)等各種影響因素。生產(chǎn)設備、設備衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝、驗證第二十五條 該條對潔凈區(qū)的人員衛(wèi)生提出了較詳細的要求。人員衛(wèi)生第二十六條 對“潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式”要求防止工作服帶來污染。人員衛(wèi)生第二十七條 “潔凈廠房的設計，應當盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入”。特別是B級區(qū)可視化設計，防止人員帶來不必要的污染和不良影響。車間布局第二十八條 “潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設備”、門等設計和清潔要求。廠房、生產(chǎn)設備第二十九條 對水池、地漏及其排水

52、裝置的“設計、布局和安裝維護”做了明確要求，防止污染和微生物的侵入。這在車間設計或設備排水設計安裝時需考慮并加以確認。廠房、車間布局、設備第三十條 對車間布局中的人員通道的廠房設施、環(huán)境、空氣凈化措施等做了詳細的要求，目的是盡可能降低人員帶來的污染。在廠房和車間布局設計、空調(diào)凈化系統(tǒng)設計時需加以考慮和確認。廠房、HVAC、車間布局第三十一條 對于氣鎖間門的聯(lián)鎖設計要求。廠房第三十二條 明確潔凈區(qū)的環(huán)境和凈化能力需要維持和保護，“應當特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域”。HVAC第三十五條 對軋蓋區(qū)域的特殊性做了明確，要求能防止微粒的污染。車間布局第三十六條

53、對傳送帶在不同區(qū)域間穿越做了嚴格規(guī)定，目的是防止污染和交叉污染，涉及設備、和車間布局設計。生產(chǎn)設備、車間布局第三十七條 三生產(chǎn)設備及輔助裝置的設計和安裝”要求，目的是盡量減少在潔凈區(qū)的操作環(huán)節(jié)和影響，減低污染可能性。生產(chǎn)設備第四十二條 對無菌生產(chǎn)用氣體凈化和無菌做了明確要求。HVAC、氮氣、壓縮空氣第四十三條 對潔凈區(qū)清潔和消毒做了明確要求。 廠房清潔第五十五條 對清洗完成后包裝材料、容器和設備要求應避免被再次污染。清潔第五十九條 對無菌工藝用的“包裝材料、容器、設備和任何其它物品”要求都應當滅菌才可進入無菌區(qū)，防止污染。車間布局、滅菌設備第六十一條 對無菌工藝中采用的滅菌方式做了要求。滅菌設

54、備、滅菌工藝第六十二條 對滅菌工藝提出要求，并要求對滅菌工藝進行驗證。滅菌工藝第六十三條 要求“任何滅菌工藝在使用前”必須進行驗證，驗證方法有：物理檢測手段和生物指示劑試驗。滅菌工藝第六十四條 對無菌生產(chǎn)的滅菌工藝要求定期進行再驗證。滅菌工藝第七十條 說明“熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌”，并對滅菌工藝的驗證、控制和防污染以及已滅菌產(chǎn)品或物品的再污染提出要求。驗證和風險分析時需注意該條規(guī)范的細節(jié)要求。滅菌工藝第七十一條 對濕熱滅菌工藝的關鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。濕熱滅菌設備、工藝第七十二條 對干熱滅菌工藝的關鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。干熱滅菌設備、工藝第七十六條 要

55、求無菌生產(chǎn)工藝中，小瓶壓塞后至軋蓋前應采取防污染措施。該條涉及車間布局或設備設計。車間布局、設備第七十九條 要求對無菌產(chǎn)品的進行100%的外觀檢查。如采用燈檢法，則對燈檢的條件及人員和確認提出了明確要求。燈檢設備5.2 系統(tǒng)(xtng)影響性評估對粉針劑生產(chǎn)(shngchn)線所識別出的所有組成和影響因素進行系統(tǒng)(xtng)影響性評估。系統(tǒng)影響性評估將評估確定系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的總體影響，從而將系統(tǒng)劃分為：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)三種類型。根據(jù)下表所列問題評估系統(tǒng)影響，從而劃分該系統(tǒng)類別8：表5.2.1 系統(tǒng)影響評估表序號 描述是/否1系統(tǒng)是否用于產(chǎn)生、處理或控

56、制法規(guī)要求的相關藥品安全和涉及注冊工藝有效性的數(shù)據(jù)信息？2系統(tǒng)是否用于提供判定產(chǎn)品合格或不合格的數(shù)據(jù)？ (如：關鍵工藝參數(shù)記錄裝置)3系統(tǒng)是否控制關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)？4系統(tǒng)是否和產(chǎn)品直接接觸（如：配料罐）或者接觸到產(chǎn)品直接接觸的表面（如：CIP最終用水）？5系統(tǒng)是否用于提供產(chǎn)品組成成分或生產(chǎn)過程中的溶劑？ (如：注射用水、純化水)6系統(tǒng)是否用于消毒或滅菌？ (如：純蒸汽)7系統(tǒng)是否用于維護產(chǎn)品狀態(tài)，如維護產(chǎn)品安全、性狀、純度或無菌等？8系統(tǒng)是否是工藝控制系統(tǒng)或者含有工藝控制系統(tǒng)，并且沒有用于在線的控制系統(tǒng)性能的獨立驗證系統(tǒng)？ (如：PLC)9系統(tǒng)不和產(chǎn)品直接接觸，不直接影響用藥安全、產(chǎn)

57、品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性，但是用于支持直接影響系統(tǒng)？系統(tǒng)分類：回答以上9個問題，如果第1至8個問題的任一回答是“是”，那么該系統(tǒng)就為直接影響系統(tǒng)；如果第1 至8問題所有回答都是“否”，第9個問題回答是“是”，那么該系統(tǒng)為間接影響系統(tǒng)；如果以上9個問題回答都是“否”，則該系統(tǒng)是無影響系統(tǒng)。 系統(tǒng)影響評估(pn )流程圖如下圖所示：識別系統(tǒng)明確系統(tǒng)范圍該系統(tǒng)是否對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接影響？ 該系統(tǒng)是否和一個直接影響系統(tǒng)相關聯(lián)？ 無影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)是Yes否否是Yes法規(guī)符合性評估：是否有相關法規(guī)要求？圖5.2.1 系統(tǒng)(xtng)影響評估流程圖8對于無影響(yngxing

58、)系統(tǒng)，不需要再進行進一步的風險評估，也不需要再進行確認或驗證；對于間接影響系統(tǒng)和直接影響系統(tǒng)，根據(jù)系統(tǒng)/設備/流程的復雜性、新穎性和用途，來確定是否需要進一步的評估。如：系統(tǒng)/設備/流程組成簡單，系統(tǒng)/設備是標配且已普遍使用等這些情況下，可不必再進行進一步的功能性風險分析；系統(tǒng)/設備/流程復雜，或是根據(jù)特定要求定制設計，則有必要進行進一步的功能性風險分析。確定是否需要進行確認或驗證，及其驗證程度。不同類別(libi)的影響系統(tǒng)對應需進行的驗證活動簡要如下表5.2.2所示：表5.2.2 系統(tǒng)類別及其驗證(ynzhng)活動確定表風險高中低系統(tǒng)類別直接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)驗證活動需要進

59、行確認或驗證根據(jù)情況確定是否需要進行確認或驗證不需要進行確認或驗證粉針線(zhn xian)系統(tǒng)影響評估結果如下表所示：表5.2.2 粉針線組成和影響因素系統(tǒng)(xtng)影響性評估結果匯總表序號設備/系統(tǒng)名稱設備系統(tǒng)影響評估項目系統(tǒng)復雜？直接影響間接影響無影響1234567891廠房1.1粉針生產(chǎn)用潔凈廠房N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A1.2中間產(chǎn)品儲存（非特殊條件儲存）N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2公用設施系統(tǒng)2.1飲用水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.2純化水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A

60、2.3注射用水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.4工業(yè)蒸汽系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.5純蒸汽系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.6壓縮空氣系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.7粉針生產(chǎn)線空氣凈化系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.8消防系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.9EMSN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3設備3.1洗瓶機N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.2隧道烘箱N/AN/AN/AN/AN/AN/A3.3