1、2021 ACC/AHA 降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險膽固醇治療指南吳志勇 江西省人民醫院心內一科新指南創新之處及臨床意義2關于指南的思索和等待33指南制定的背景31新指南：從NHLBI 到 ACC /AHA2021年11月12日，ACC/AHA公布了治療膽固醇以降低成人動脈粥樣硬化心血管風險的新指南，努力于更大程度降低ASCVD事件風險新指南替代了預期中的ATP IV，與ATP 相比發生了本質性的改動，圍繞降低ASCVD風險的膽固醇治療，不針對血脂代謝紊亂進展百科全書似的引見ATP IV的一切16位專家參與到了AHA/ACC指南的專家組團隊新指南是基于 “最高質量循證證據僅限于評價ASC

2、VD臨床預后的RCTs、系統性回想或薈萃分析，而那些察看性研討、隨訪時間18個月或12個月的非臨床預后終點研討被排除在外。* ACC/AHA Guideline 2021/p 4/1/lines 4-7NHLBI 和ACC /AHA的分工與協作確保了指南制定流程的嚴謹性和內容的科學性2021 AHA/ACC 降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病ASCVD膽固醇治療指南更新Stone NJ, et al. JACC (2021), doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.002.新指南要處理的三個關鍵問題Critical QuestionsCQCQ1: 在ASCVD二級預防中LDL-

3、C與非HDL-C目的值的證據？Who should get which therapy at what intensity誰應該接受哪類藥物的何種強度的治療？CQ2:在ASCVD一級預防中LDL-C與非HDL-C目的值的證據？CQ3: 在ASCVD一級/二級預防的血脂管理中，哪些要素影響調脂藥物的降脂程度、有效性及平安性？Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.新指南以患者為中心，定義“ASCVD臨床確診的ASCVD動脈粥樣硬化性心血管疾病定義為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩定或不穩定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建

4、術動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA新增動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾病新增Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.新指南，創新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.新指南，創新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone

5、NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.新指南確定的4類他汀獲益人群臨床存在ASCVD者 包括ACS；MI病史，穩定或不穩定性心絞痛；冠脈血管重建；動脈粥樣硬化源性卒中或TIA，外周動脈疾病或外周血管重建原發性LDLC升高 190 mg/dL者臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDLC 70-189mg/dL 者臨床無ASCVD 或糖尿病， LDLC 70 - 189 mg/dL ，且10年ASCVD 風險7.5% 者(聚集隊列風險方程，Pooled Cohort Risk Equations)Stone NJ, e

6、t al. JACC (2021), doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.002.不同他汀及劑量的治療強度引薦高強度他汀治療中等強度他汀治療低強度他汀治療LDL-C降幅50%的日劑量LDL-C降低30-50%的日劑量LDL-C降幅30%的日劑量阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他?。?）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg* 瑞舒伐他汀

7、40mg劑量在中國未獲同意Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.新指南推進治療方式的轉變3R方式新指南從LDL-C目的值到直接引薦有明確獲益證據的治療方案是更簡單、易操作的臨床實際方式 對于四類他汀獲益人群，引薦大部分患者運用高強度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C到達某個目的值或減少動脈粥樣硬化。Right Patients, Right Statin， Right Dosage證據顯示，阿托伐他汀40-80mg顯著降低ASCVD患者的心腦血管事件ACS穩定性冠心病腦卒中PROVE ITT

8、NTALLIANCESPARCL阿托伐他汀80mg vs 普伐他汀40mg阿托伐他汀80mgvs 阿托伐他汀10mg阿托伐他汀平均40.5mgvs 常規治療阿托伐他汀80mgvs 安慰劑16%P=0.005主要CV事件和死亡22%P0.001主要CV事件25%P=0.02腦卒中17%P=0.02CV事件48%P=0.0002非致死性MI腦卒中主要冠脈事件16%P=0.0335%P=0.003第三類他汀獲益人群證據根底：CARDS：迄今獨一針對糖尿病患者的研討Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685

9、-696.主要終點：初次發生主要冠脈事件的時間，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗包括無病癥型心梗、不穩定性心絞痛、CABG 或其它冠脈血管成形術、心臟驟停復蘇、腦卒中阿托伐他汀10mg/d顯著降低DM患者CV事件年撫慰劑事件數 127阿托伐他汀事件數 83累積危險 (%)051015012344.7537%P=0.001由于療效顯著，研討比預期提早2年終了ASCVD患者一級預防證據：ASCOT研討高血壓年齡 55歲男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸煙家族CHD史血清TC:HDL-C 62型糖尿病確認ECG異常LVH先前發生腦血管事件外周血管病病人伴危險要素(%)01020304050607080901

10、00847761302724241413116100Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58入選高血壓伴3個CV危險要素的高風險人群新指南，創新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.AHA/ASH 卒中一級預防指南 (2006)目的值的降低繼續推進指南更新1601501401301201101009080706050LDLAHA/ACC冠心病和其

11、他動脈粥樣硬化性血管疾病二級預防指南 (2006)ESC 穩定性心絞痛管理指南 (2006)歐洲心血管病預防臨床實際指南 (2007)ESC NSTE-ACS診斷和治療指南 (2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管協會/加拿大成人脂質異常診斷和治療與心血管疾病預防指南 (2021)ADA 糖尿病醫療管理規范的立場聲明 (2021)17不設定LDL-C或非HDL-C目的值的緣由RCTs清楚地闡明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強化治療，而不是逐漸滴定到特定LDL-C或非HDL-C目的值2，不清楚更低的治療目的值與另一較高目的值相比，

12、能獲得的ASCVD風險降低的幅度大小。3，為了實現特定的目的，能夠有潛在的不利影響，如多藥結合治療。目前證聽闡明：雖然該結合治療可以進一步降低LDL-C，但未被證明可以減少ASCVD事件。Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.設定LDL-C或非HDL-C目的值的局限性一運用LDL-C目的值能夠會導致有循證證據的他汀治療缺乏減量、停藥、換成弱他汀 由于達標了，會導致有循證證據的他汀治療未達最正確劑量或者在RCT未證明降低ASCVD事件的非他汀藥物的過度治療依折麥布、貝特、煙酸 為了到達某一特定靶標，加用無RCTs獲

13、益證據的非他汀類藥物Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.AIM-HIGH：煙酸顯著提高HDL-C程度，但未帶來CV獲益入選3414例低HDL-C程度40mg/dl的穩定性CHD患者，給予辛伐他汀40-80mg/日，并根據需求給予依折麥布10mg/日，以使LDL-C程度維持在40-80mg/dl?；颊唠S機加用緩釋煙酸1500-2000mg/日或撫慰劑，以評價煙酸能否降低CV剩余風險。累積主要終點事件患者百分比%血脂程度變化mg/dl：基線和治療2年HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62煙酸

14、+他汀撫慰劑+他汀P=0.79主要終點：初次發生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或病癥所致冠脈/腦血管重建N Engl J Med 2021;365:2255-67.年ENHANCE：更多降脂，主要終點無差別John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2021;358:1431-43治療后LDL-C程度(mg/dl)主要終點：CIMT平均改動CIMT改動mm辛伐他汀辛伐他汀+依折麥布LDL-Cmg/dl基線：317基線：319P0.01P=0.29CIMT：頸動脈內膜中膜厚度辛伐他汀辛伐他汀+依折麥布治療后LDL-C程度mg/dl初次主要不良心

15、血管事件事件發生率%Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2021;365:2078-87.立普妥80mg瑞舒伐他汀40mgLDL-Cmg/dl基線：119.9基線：120P0.001NS中國同意瑞舒伐他汀最大劑量僅為20mgSATURN：更多降脂，瑞舒伐他汀卻未帶來更多獲益新指南，創新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.一級預防的風險評價工具的創新與局限新

16、的風險評價方式同時評價冠心病和卒中風險，評價的風險要素與Framingham評分相比添加了種族和糖尿病。新的ASCVD風險評價方式，旨在經過更準確地識別高風險他汀治療人群，使最有能夠從他汀治療中獲益的人群得到適宜的治療。但該評價方式能否適宜亞裔人群仍需進一步探求。新指南，創新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2021, doi:10.1016/j.jacc.2021.11.002.新指南對他汀平安性的引薦RCTs & RCTs的薈萃分析經常確定重要平安性問

17、題允許評價他汀治療的凈獲益ASCVD風險的降低 vs. 不良事件專家對他汀相關不良事件的管理進展了指點，包括肌肉病癥建議運用其他信息，包括藥劑師提供的信息、處方信息 & 復雜病例藥物信息中心的信息血脂監測管理的引薦RCT證據支持：開場他汀治療后4-12周進展第二次血脂檢查，以后每3個月-12個月評價一次LDL-C的監測是為了察看患者對藥物的依從性、對他汀生物反響的變異性普通來說，高強度他汀會從未經治療的基線程度平均降低LDL-C50%普通來說，中等強度他汀會從未經治療的基線程度平均降低LDL-C30%-50%審視新指南，我們的思索結合國人經濟情況、血脂程度特點，充實國人循證證據，更新中國本人的

18、指南。不同種族的基因多態性可導致藥物在不同人群中的藥代動力學差別和平安性差別。如瑞舒伐他汀在亞裔人群的血藥濃度是西方白人的2倍，而阿托伐他汀那么無人種差別。因此，新指南應對亞裔人群中的平安性問題予以思索。Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要終點不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報告的主要終點不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀與瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件報告：立普妥平安性良好主要終點不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥與瑞舒伐他汀相比P3月瑞

19、舒伐他汀 20 mg立普妥 40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg立普妥 80 mg周次 0452階段 1階段 2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改動次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評價自基線到26周和52周的GFR改動進展性腎病合并DM(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療3月PLANETPLANET研討：比較瑞舒伐他汀和立普妥對腎臟影響的差別-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032021年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 medscape/viewarticle/724583 PLANET I：進展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改動(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033僅治療1年左右的差別對尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢2021年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 medscape/viewarticle/724583 PLANET I：進展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無DMeGFR改動 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01