1、第二章 抗生素的作用機制研究機制目的： 為臨床應用提供理論依據 推動新抗生素研究從隨機轉向理性篩選原始作用點：抗生素進入菌體內，最初作用于細菌的構造或代謝系統。 包括：細胞壁的合成、核苷酸和核酸的合成、蛋白質合成，能量代謝一、 抑制細胞壁合成的抗生素金黃色葡萄球菌細胞壁肽聚糖的結構 作用于細胞壁的抗生素有較好的選擇性毒性磷霉素、萬古霉素作用于細胞壁粘肽合成的早期，而內酰胺類主要作用于細胞壁粘肽層的晚期，使細菌無法合成細胞壁 -內酰胺類抗生素主要作用于細胞壁肽聚糖合成晚期對繁殖期細菌有殺菌作用，對靜止期細菌無作用-內酰胺類抗生素青霉素結合蛋白粘肽三維網狀結構細胞壁 14C青霉素標記實驗證明細菌中

2、有一些能與青霉素結合的蛋白，稱為青霉素結合蛋白（PBP），它是一些與細菌細胞壁合成有關的酶（轉肽酶、 D-Ala-羧肽酶）青霉素抑制轉肽酶機制：青霉素與肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的結構相似，替代底物與酶的活性中心結合二、 作用于細胞膜的抗生素 1、膜功能受損：某些抗生素分子（如多粘菌素類），與細胞膜內磷脂結合，導致細菌胞膜裂開，胞內成分外漏，細菌死亡。 2、膜通透性改變：兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結合，致細胞膜通透性增加。有一定選擇性：細菌胞膜缺乏固醇類，對麥角固醇(真菌細胞膜上的固醇)的親和力比膽固醇(動物細胞膜上的固醇)高 3、離子載體抗生素在分子內部螯合金屬離子,形

3、成配位結合的脂溶性化合物,有助于離子通過細胞膜的抗生素 作用是擾亂細胞膜的離子運輸三、 抑制蛋白質合成的抗生素 抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段抑制30S亞基（抑制蛋白質合成起始）:四環素類抑制50S亞基（抑制蛋白質肽鏈延伸）:氯霉素、林可霉素類 、 大環內酯類抑制蛋白質合成全過程 : 氨基糖苷類第四節 抑制核苷和核酸的合成一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用，多數是抗腫瘤，也有一些是抗細菌的，如利福霉素、新生霉素 放線菌素D放線菌素D臨床使用上僅限于抗腫瘤。放線菌素D抑制DNA及RNA的合成放線菌素D分子上的三環結構部分嵌入DNA上的某些G

4、pC順序，形成復合物。放線菌素D分子上的肽環，與DNA鏈的側部相互作用，對復合物的穩定起了很大的作用。蒽環類抗生素：包括柔紅霉素、阿霉素、阿克拉霉素A等，其作用機制: 嵌入劑 三元復合物：蒽環類藥物、DNA、拓撲異構酶 結合細胞膜 產生自由基 絲裂霉素：為細胞毒藥物，在DNA的兩條鏈之間形成共價鍵，使雙鏈不能分開。這種作用效應是不可逆的，具殺菌作用。但是由于缺乏選擇性，其毒性很大，不能用作抗微生物劑，但作為抗腫瘤劑。 博萊霉素：這類抗生素僅用于某些種類的腫瘤。博來霉素是DNA損傷劑，既能在單鏈又能在雙鏈DNA上產生多個斷點，并釋放出單個核苷酸。第五節 抑制有絲分裂和能量代謝系統抑制有絲分裂 灰

5、黃霉素：抑制真菌的生長，使菌絲頂端形成彎曲，頂端細胞變形增厚抑制能量代謝系統 分為三類： 1、呼吸鏈電子傳遞抑制劑 2、將電子傳遞與磷酸化的偶聯拆開的解偶聯劑； 3、抑制由高能中間體化合物向ATP轉移能量的化 合物抗霉素A：抗真菌，毒性大，抑制呼吸鏈電子傳遞系統中的細胞色素b與細胞色素C1間的電子傳遞寡霉素：抑制真菌的能量代謝，作用于傳遞電子的ATP合成酶的F0部分，使ATP不能合成短桿菌肽S與纈霉素：會出現可進行呼吸，但卻不能生產ATP的情況。這類抑制劑是通過增加一價離子的通透性而破環氧化磷酸化作用抗生素的聯合療法抗菌藥物分為四類第一類為繁殖期殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素等。第二類靜止期殺菌劑氨基糖苷類、多粘菌素類。第三類快速抑菌劑四環素、氯霉素、大環內酯類。第