1、臨床精神藥理學1第1頁，共64頁。第一節簡史、定義和分類2第2頁，共64頁。一、簡史現代精神病的藥物治療始于本世紀50年代。1951年Charpentier人工合成了氯丙嗪，Hamon和Paraire醫生首次用于治療一例躁狂病人，1952年法國的兩位醫生Delay和Deniker進一步證實了氯丙嗪治療精神病的作用1957年合成第一個抗焦慮藥利眠寧1958年發現丙咪嗪的抗抑郁作用60 70年代許多精神藥物包括氯氮平的相繼問世，并開發了緩釋劑型80年代SSRI類抗抑郁藥的開發90年代非典型抗精神病藥的開發risperidone(1994), olanzapine(1996), quetiapine

2、(1998)3第3頁，共64頁。二、定義精神藥理學(psychopharmacology)或稱神經精神藥理學（neuro-psychopharmacology)是有關精神藥物的藥理學，研究精神藥物于機體，特別是中樞神經系統及其高級部位相互作用的學科。探討精神藥物的作用機制和規律，指導臨床合理用藥，對精神疾病進行有效的防治為精神疾病的病因學、病理生理學研究提供線索，為新藥開發提供依據4第4頁，共64頁。二、定義精神藥物(psychotropic drugs)是指主要作用于中樞神經系統，并能影響人類的認知、情感和行為等精神活動的藥物。精神藥物包括：擬精神病藥物 psychotomimetic dr

3、ugs精神病治療藥物 psychotherapeutic drugs5第5頁，共64頁。二、定義用于治療精神障礙的藥物有三個可以交替使用的名稱：精 神 藥 物(psychotropic drugs)精神活性藥物(psychoactive drugs)精神治療藥物(psychotherapeutic drugs)精神藥物的定義廣義上包括：精神活性藥物精神治療藥物精神藥物的定義狹義上：精神藥物與精神治療藥物等同精神活性藥物傾向于描述成癮藥物以及擬精神病藥(psychotomimetic drugs)等。6第6頁，共64頁。三、分類精神藥物或精神治療藥物目前常按照臨床應用為主，化學結構和主要作用為輔

4、的原則進行分類，主要有四類：抗精神病藥(antipsychotics或neuroleptics)抗抑郁藥(antidepressants)抗躁狂藥(antimanic drugs)抗焦慮藥(anxiolytic drugs)7第7頁，共64頁。詳細分類1. 擬精神病藥:2. 精神病治療藥:(1)抗精神病藥(antipsychotic drugs)，又稱神經阻滯劑(neuroleptics)(2)抗抑郁藥(antidepressants)(3)抗躁狂藥(antimanic drugs)又稱情感穩定劑(mood stabilizers)(4)抗焦慮藥(antianxiety agents 或 an

5、xiolytics)(5)抗強迫藥(anti-OCD drugs) 此外，還有一些藥物也可廣義地歸屬于此，它們是：(6)精神振奮藥 (psychostimulants)(7)鎮靜催眠藥(sedative-hypnotics)(8)抗癲癇藥(anticonvulsants)(9)腦代謝藥或促智藥(nootropic drugs)(10)抗錐外反應藥(anti-EPS drugs)8第8頁，共64頁。第二節臨床精神藥理學基礎9第9頁，共64頁。一、臨床藥理學的概念臨床藥理學是研究人體與藥物之間的相互作用關系和規律的一門新興學科臨床藥理學的研究內容包括：藥理學方面的藥代動力學和藥效動力學臨床方面如新

6、藥試用、藥物療效和安全性、藥物相互作用以及個體或人種差異等10第10頁，共64頁。臨床藥理學的主要任務新藥研究與評價市場藥物再評價藥物不良反應監察指導臨床合理用藥，進行治療藥物監測，病人會診教學與培訓向藥品的生產和管理部門及臨床醫生提供咨詢意見11第11頁，共64頁。二、藥代動力學基礎12第12頁，共64頁。藥物的體內過程吸收藥 物血 液游離型蛋白結合型代謝產物肝 臟藥物代謝腎 臟原型和代謝物組 織 貯 存游離藥物組織結合藥物作 用 部 位游離藥物受體結合藥物13第13頁，共64頁。藥物的體內過程轉運：被動轉運和主動轉運吸收：藥物從用藥部位向血液循環中轉運的過程分布：藥物從血液向組織、細胞間液

7、和細胞內液轉運的過程排泄：藥物以原型或代謝物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的的轉運過程轉化代謝：藥物在體內發生化學結構變化的過程14第14頁，共64頁。藥物的體內過程：吸收影響藥物吸收的因素：藥物的理化性質給藥途徑：吸入、舌下、直腸、肌注、皮下、口服、皮膚劑型用藥部位的血流情況15第15頁，共64頁。藥物的體內過程：吸收首過效應：某些藥物在通過腸黏膜及肝臟時，因經過滅活代謝而使進入體循環的藥量減少生物利用度：藥物劑型中能被吸收進入體循環的藥物的相對分量和速度16第16頁，共64頁。藥物的體內過程：吸收精神藥物吸收方面的特點：多數精神藥物吸收迅速降低胃酸干擾精神藥物吸收的藥物：奧美拉唑H2

8、受體阻滯劑西咪替丁和雷尼替丁抗酸藥影響胃腸蠕動從而影響精神藥物吸收的藥物：抗膽堿能藥減少促胃腸動力藥如甲氧氯普胺(胃復安)增強胃腸蠕動17第17頁，共64頁。藥物的體內過程：分布多數精神藥物的血漿蛋白結合率大于 90%，鋰鹽是個例外，藥物可以通過與血漿蛋白競爭結合而影響藥物的游離濃度。精神藥物多是高脂溶性，易于透過血腦屏障并在組織中蓄積。血腦屏障：是血液與腦細胞，血液與腦脊液，腦脊液和腦細胞之間隔膜的總稱，形成對腦組織的生理性保護屏障18第18頁，共64頁。藥物的體內過程：代謝又稱生物轉化，涉及藥物的活化與滅活轉化步驟分為兩步：第一步酶催化的氧化、還原或分解第二步與體內某些物質(如葡萄糖醛酸、

9、硫酸酯等)相結合，或被甲基化、乙酰化涉及代謝的酶分為：專一性酶和非專一性酶專一性酶如乙酰化酶、乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶等非專一性酶如肝微粒體混合功能酶，即P450酶(cytochrome P450, CYP)，又稱肝藥酶酶活性存在個體差異并可以受到誘導或抑制19第19頁，共64頁。藥物代謝的遺傳多態性乙酰化多態性乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的缺陷。氧化代謝多態性，如CYP2D6, CYP2C19CYP2C19在黃種人中弱代謝者占15% 17%CYP2C19參與米帕明(丙咪嗪)的去甲基代謝，弱代謝者用藥時米帕明代謝慢血藥濃度高。20第20頁，共64頁。精神藥物代謝方面的相互作用酒精、某些藥物(巴比妥類及

10、抗癲癇藥)和吸煙可以誘導酶增強代謝活性，從而降低合用藥物的濃度。帕羅西汀及西咪替丁抑制CYP2D6，不宜與三環抗抑郁劑、抗精神病藥合用。對CYP3A4的抑制，氟伏沙明和氟西汀不應與下述藥物合用：抗組胺藥特非那定和阿司咪唑(息斯敏)、阿普唑侖、三唑侖以及卡馬西平。氟伏沙明抑制CYP1A2，不應與茶堿和氯氮平合用。對CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下列藥物合用必須慎重：氟西汀與苯妥英、舍曲林與降糖藥甲苯磺丁脲、氟伏沙明與抗凝劑華法林。21第21頁，共64頁。藥物的體內過程：排泄精神藥物主要通過肝臟代謝產生水溶性代謝產物，經由膽汁、糞便和尿液排泄。精神藥物還可以通過汗液、淚液和乳汁排泄，因

11、此服藥婦女不應給孩子哺乳。鋰與鈉競爭腎臟重吸收，攝入鈉的多少影響鋰的體內蓄積。肝腸循環：藥物 極性高的代謝物 膽道 十二指腸 結合型水解后重新吸收22第22頁，共64頁。時間(h)血藥濃度CmaxTmax單次劑量口服藥物后的時量關系曲線23第23頁，共64頁。藥代(PK)的基本概念量時曲線峰濃度(Cmax)達峰時間(Tmax)藥時曲線下面積(AUC)消除半衰期(t1/2)表觀分布容積(Vd)穩態血藥濃度24第24頁，共64頁。時間(h)血藥濃度峰谷連續多次給藥時的時量曲線25第25頁，共64頁。三、藥效動力學基礎26第26頁，共64頁。藥物作用的基本規律興奮作用和抑制作用選擇性個體差異個體的患

12、者對某個藥物的反應可以是低效應、正常效應或高效應特異性藥物效應可見于個別病例治療作用和不良反應治療作用分為病因治療和對癥治療不良反應分為副作用和毒性反應變態反應27第27頁，共64頁。藥物作用的量效關系曲線劑量或濃度作用效應效能治療濃度范圍28第28頁，共64頁。藥物作用的基本規律： 量效關系量效曲線：量反應和質反應。效能(efficacy)藥物所能產生的最大作用效應。效價(potency)是指達到某一效應所需要的相對劑量，如氟哌啶醇效價高5mg即可達到氯丙嗪100mg所起的治療作用。多數精神藥物治療指數高用藥安全，但鋰鹽的治療指數低安全性小，需要密切監測濃度。29第29頁，共64頁。藥物作用

13、的基本規律： 量效關系藥物的劑量與藥物的效能最小效應量、最大效應和效能(efficacy)治療量、中毒量和致死量藥物的治療指數和安全范圍半數有效量(ED50)和半數致死量(LD50)藥物的治療指數(LD50/ED50)安全范圍(ED99-LD1)30第30頁，共64頁。第三節精神藥物的影響因素和應用原則31第31頁，共64頁。一、影響因素年齡和性別兒童、老年病人孕婦、哺乳期婦女遺傳和種族CYP2C19和CYP2D6的遺傳多態性心理和病理合并其他疾病生物節律藥物相互作用32第32頁，共64頁。藥物相互作用藥物相互作用分為三個方面：藥物理化性質所產生的相互作用藥物代謝的相互作用藥物效應的相互作用3

14、3第33頁，共64頁。藥物相互作用的特點藥物相互作用的結果或是減弱或是增強可發生在體內過程的任一環節藥代相互作用主要在肝臟代謝這一階段，鋰是例外藥效相互作用：主要是三環抗抑郁劑與某些抗高血壓藥之間的阻滯效應單胺氧化酶抑制劑與三環抗抑郁劑或選擇性5-HT再攝取抑制劑合用，可以促發5-HT綜合征抗精神病藥、抗帕金森癥藥和三環抗抑郁劑合用，可以引起膽堿能危象。提倡盡可能單一用藥34第34頁，共64頁。二、應用原則：藥物的選擇病人的診斷、癥狀和過去用藥經驗是藥物選擇的依據最好應用經典的或是經過嚴格臨床試驗的藥物足量用藥而不是換藥或加其他藥，影響足量的最大障礙是副作用盡量單一用藥，偶爾合用作用機制互補的

15、藥物，應由專家處方35第35頁，共64頁。應用原則：劑量的選擇原則：用可以取得最大療效的最小劑量。加減劑量一般宜逐漸進行劑量范圍：正確劑量取決于癥狀嚴重程度，病人年齡和體重，影響藥物代謝的因素用藥間隔：盡可能減少用藥次數，多數為每天一次或二次療程：取決于所治療的精神障礙36第36頁，共64頁。應用原則：治療的依從性精神病人不依從問題嚴重不依從影響療效，并可導致兒童誤服或蓄意自殺讓病人確信需服藥，避免因對藥物缺乏認識而產生恐懼，熟悉怎樣服用藥物37第37頁，共64頁。應用原則：影響依從性的因素疾病的種類病人對疾病的認識病人對醫生和護士的信任程度藥物副作用和不良反應藥物的使用是否方便用藥的監管措施

16、38第38頁，共64頁。應用原則：缺乏治療效應的對策第一步：查清是否按醫囑服藥第二步：回顧診斷是否正確第三步：查血藥濃度第四步：增加或減少劑量第五步：換 藥39第39頁，共64頁。第四節精神藥物的治療藥物監測40第40頁，共64頁。藥物治療的劑量調整用藥劑量臨床效應血藥濃度41第41頁，共64頁。治療藥物監測的基本概念治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）是藥物治療學的一門新興的邊緣學科，它通過使用現代分析手段，測定血液（或其它體液）中藥物或其它代謝產物的濃度，運用藥代動力學和藥效動力學的知識和原理，指導臨床藥物治療，使給藥方案個體化，以提高療效，避免或

17、減少毒性反應，并為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗室依據42第42頁，共64頁。具備以下條件的藥物可不必進行治療藥物監測病人對藥物的個體差異較小，藥物具有標準的起始用量和治療量；從開始用藥到藥物產生效應所需時間短；療效及副作用的評定有客觀而簡單的標準；藥物作用效應與用藥劑量線性相關；由過高血藥濃度所造成的毒副作用易于發現和測查。43第43頁，共64頁。精神藥物具有以下特點藥代動力學方面存在明顯的個體差異，使用相同的劑量，其血藥濃度可相差幾倍到幾十倍；起效時間長，療效常出現在開始用藥后的24周以后；判斷療效的指標不夠簡單明確，并且受醫生主觀因素的影響較大；副作用及中毒反應可隱匿性出現，且

18、不易與疾病本身癥狀的加重相區別，臨床上容易發生判斷錯誤；已有研究資料證明，血藥濃度與臨床療效和毒副作用密切相關，血藥濃度過高或過低療效均不好。44第44頁，共64頁。治療藥物監測的先決條件充分的藥代動力學研究資料；有適宜的分析測定方法；血藥濃度比用藥劑量與藥物效應的關系更為密切，并且已經確定有效濃度范圍；藥物的體內過程存在著較大的個體差異;藥物過量引起的毒性反應與其所治療疾病的某些癥狀難于區別;起效時間長，短時間內難于判斷療效的藥物，臨床上沒有判斷療效的簡單而明確的指標.45第45頁，共64頁。需要加強藥物濃度監測的情況并發某些可能影響藥物體內過程的疾病時；同時服用可能發生相互影響的藥物時；老

19、人、嬰幼兒、兒童、青春期及妊娠期；常規劑量用藥，未達到預期療效或出新了明顯的毒性反應時；懷疑未按醫囑用藥或濫用藥物時；藥物過量中毒時。46第46頁，共64頁。藥物過量中毒時血藥濃度監測的意義協助臨床醫生了解中毒藥物的種類；判斷中毒程度，為制定治療方案提供依據；觀察治療措施的效果，指導治療方案的調整；為藥物過量中毒時的藥理學研究提供資料。47第47頁，共64頁。血藥濃度的測定方法分光光度法 薄層色譜法 氣相色譜法 高效液相色譜法免疫學方法火焰光度法和原子吸收分光光度法 細菌學方法48第48頁，共64頁。泵進樣器檢測器記錄儀HPLC系統示意圖溶劑樣本色譜柱- - - - - - - - - - -

20、 49第49頁，共64頁。HPLC的基本原理50第50頁，共64頁。高效液相色譜法的優缺點優點可同時測定多種藥物及藥物代謝產物可自主建立方法，有利于新藥的研究和藥代動力學研究特異性和靈敏度較高檢測成本底可以進行定性分析缺點操作較復雜，對工作人員技術水平要求高樣本預處理要求高，較為繁雜常需使用有機溶劑，對工作人員健康及環境有一定影響51第51頁，共64頁。免疫分析法的基本原理Ag + Ab Ag-AbAg* + Ab Ag*-Ab52第52頁，共64頁。免疫分析法的優缺點優點靈敏度高樣本預處理簡單，測定時間短，適合大量樣本的測定操作簡單，自動化程度高，對工作人員技術要求較低缺點不能同時測定藥物的

21、代謝物，也不能同時測定多種藥物需要專門的試劑盒和設備，測定成本較高不能進行定性分析53第53頁，共64頁。三環類抗抑郁藥治療藥物監測的有關參數54第54頁，共64頁。部分抗精神病藥的藥代動力學參數及參考治療濃度范圍55第55頁，共64頁。碳酸鋰的藥代動力學參數生物利用度 100%達峰濃度時間 24h表觀分布容積 0.790.34L/kg 消除半衰期 228 h(1230h)血漿清除率 0.350.11ml/min/kg經尿排出 9515%有效血清鋰濃度 0.31.3mmol/L中毒血清鋰濃度 1.5mmol/L56第56頁，共64頁。卡馬西平的濃效關系抗癲癇的有效濃度范圍為812mg/L (3

22、451mmol/L)用于治療燥狂發作和情感障礙維持治療的有效濃度范圍為412mg/L(17 51mmol/L)我院吳艷梅、姜佐寧等1994年的研究結果是，卡馬西平濃度在5.19.8mg/L的范圍內63.7%的病人對維持治療有效。一般認為不良反應出現于血清濃度高于10mg/L時，當血清濃度達到1215mg/L時不良反應加重。57第57頁，共64頁。第五節新藥的臨床試驗58第58頁，共64頁。新藥開發的基本過程59第59頁，共64頁。期臨床試驗健康志愿者，了解新藥的藥代動力學特點，人對新藥的耐受性，確定可用于臨床的安全有效劑量與合理用藥方案。期臨床試驗即隨機盲法對照臨床試驗。目的是對新藥的療效、適

23、應證、不良反應進行詳細考察，推薦臨床給藥劑量。（隨機雙盲100對）期臨床試驗擴大多中心臨床試驗，目的在較大范圍內評價新藥的安全性和有效性。（300+100例）期臨床試驗新藥上市后監測（Postmarketing Surveillance PMS）。對廣泛應用的新藥進行考察療效，重點是考察不良反應。還包括未能在上市前進行的特殊病人安全有效性考察。（開放2000例）新藥臨床試驗分期60第60頁，共64頁。新藥臨床試驗基本原則：道德方面試驗前必須有設計，應明確規定病例入選標準、不入選標準、淘汰標準及規定在何種條件下應終止試驗。試驗計劃應得到倫理委員會的批準。試驗結果應對病人有利。研究者必須符合資格要求，并能履行研究人員職責。受試者必須自愿。試驗前必須獲得受試者口頭或書面知情同意。不能選擇本人不能充分表達允許與否的人作為受試者。不得進行已知有致殘或傷亡可能的臨床試驗。對遭受試驗損害者應給予補償，并負責治療61第61頁，共64頁。新藥臨床試驗基本原則：技術方面對照試驗(controlled clinical trials)：常用隨機對照試驗設計隨機化(randomization)：常用的隨機化方法盲法試驗(blind trial technique)安慰劑(placebo)病例選擇標準與淘汰標準(inclusion criteri