1、2022/7/15-內酰胺類抗生素是含有-內酰胺環的一大類抗生素，以青霉素類、頭孢菌素類為典型代表，還包括非典型內酰胺類抗生素。該類藥物具有高效和不良反應低的特點，是臨床應用品種最多、發展最快、應用最廣泛的一類抗生素，在各種細菌感染的治療中占有重要地位，目前用于臨床的約100余種，占全部抗菌藥處方的60以上。2022/7/15抗菌藥物發展簡史 1929年，弗來明(Alexander Fleming) 發現青霉素。 60年代: 1959年英國 Beecham 研究組從青霉素發酵液中分離提純青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速發展，頭孢菌素萌芽。 80年代: 第三代頭孢菌素

2、類、單環類、B-內酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。 90年代-現在，針對細菌耐藥性開發新品種。主攻-內酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。2022/7/15Alexander Fleming (1881-1955)青霉素2022/7/15 內酰胺類抗生素研究獲得了一定進展。自l990年至今，各國首次投放市場的 內酰胺類抗生素共18種，其中有頭孢菌素l4種，碳青霉烯2種，青霉烯1種與 內酰胺酶抑制劑復臺劑1種。2022/7/152022/7/15大批量生產2022/7/15 -內酰胺類抗生素抗菌機制2022/7/152022/7/152022/7/15-內酰胺類抗生素抗菌機制圖示2022/7/152

3、022/7/15 內酰胺類抗生素的發展2022/7/15 1、青霉素的發展： 從抗革蘭陽性菌窄譜發展到廣譜從注射劑型發展到口服劑型 2、頭孢菌素的發展：（1）頭孢烯類：從第一代發展到第四代（2）頭霉烯：從抗需氧菌發展到抗厭氧菌（3）口服頭孢菌素：從第一代發展到第三代 2022/7/15 3、單環菌素的誕生：從并環內酰胺單環內酰胺；從青霉素頭孢菌素單環菌素 4、 內酰胺酶抑制劑的興起青霉烷青霉烷砜棒烷 氧青霉烷棒酸從單一的內酰胺加入酶抑制劑的復方 5、碳青霉烯的開發和臨床應用：全面廣譜作用 2022/7/15（一 ） 青霉素類2022/7/15臨床應用的青霉素類抗生素的適應證 1.窄譜的第一代天

4、然青霉素類，是鏈球菌屬感染的首選藥物，包括A組溶血性鏈球菌和肺炎球菌。亦可用于不產酶的化膿性球菌的感染。電鏡下的球菌： 2022/7/152.窄譜的第二代異惡唑青霉素類，是抗葡萄球菌青霉素，對產酶和不產酶的葡萄球菌都是首選藥，但對非產酶耐藥菌無效，如MRSA、PRP和VRE等。 3.中譜的第三代的氨基青霉素類，它具有包括天然青霉素的抗菌譜，并對部分不產酶的革蘭陰性桿菌有效，如：流感嗜血桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌和志賀氏、沙門氏菌有效。在青霉素類中，氨基青霉素是糞腸球菌的首選藥4.廣譜的第四代青霉素屬于抗綠膿桿菌的青霉素類，它們除了具有氨基青霉素的抗菌譜外，并對不產酶革蘭陰性桿菌綠膿桿菌、腸桿

5、菌屬、沙雷氏菌和普通變形桿菌等有效。素類5.口服青霉素口服青霉素有窄譜的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄譜的第二代的異惡唑青霉素類和第二代氨基青霉素類阿莫西林等，但目前主要選用生物利用度較高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨芐西林的口服吸收最差。2022/7/15青霉素在造福人類的同時亦帶來了嚴重過敏反應：2022/7/15型超敏反應的機制2022/7/15防治原則 尋找變應原，避免再次接觸（型超敏反應的皮膚試驗） 返回2022/7/15（二）頭孢菌素類2022/7/15各代頭孢菌素的特點小結藥名 抗菌譜 酶穩定性 用途 腎毒性 G+ G- 第一代 強 弱 青霉素酶穩定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌

6、 -內酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效 第二代 強 稍強 -內酰胺酶 產酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強 高度穩定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 弱 更強 更穩定 同上 無毒2022/7/15第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。從抗菌性能來說，對第一代頭孢菌素敏感的菌主要有溶血性鏈球菌和其他鏈球菌、包括肺炎鏈球菌（但腸球菌耐藥），葡萄球菌（包括產酶菌株）、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌、志賀菌等。2022/7/15第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能

7、與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用較為優異，表現在：（l）抗酶性能強2）抗菌譜廣代表藥：頭孢呋辛鈉 2022/7/15第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。近年來發現一些新品種如頭孢匹羅（Cefpirome）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第四代頭孢菌素。代表藥：頭孢他定 2022/7/15注射用頭孢菌素類抗生素 （一）注射用頭孢烯1.中譜頭孢烯：包括第一代和第二代頭孢烯第一代：頭孢唑林和頭孢拉定主要用于革蘭陽性菌感染。 頭孢唑林的結構式： 2022/7/15第二代：頭孢呋辛保留了第一代頭孢烯的抗革蘭陽性菌的作用，抗革蘭陰性

8、菌的作用較第一代稍強。2、廣譜頭孢烯：包括第三代和第四代頭孢烯第三代頭孢烯分兩小類a) 第三代氨噻肟頭孢包括頭孢噻肟和頭孢曲松，具有較平衡的廣譜作用，在臨床劑量的條件下，主要適應癥為革蘭陰性菌感染但革蘭陽性菌也在有效范圍內，對銅綠假單胞菌無效。 b) 抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢包括頭孢哌酮和頭孢他啶，前者抗菌譜較平衡，后者只用于革蘭陰性菌感染。 第四代頭孢烯包括頭孢吡肟和頭孢匹羅，它們兼備兩類第三代頭孢烯的作用。 返回2022/7/15（三）頭霉烯類2022/7/15頭霉烯類抗生素 分代分類中文名外文名縮寫中譜頭霉烯第二代頭霉烯類氧頭孢西丁 cefoxitin CFX 頭孢美唑 cefmeta

9、zole cmz頭霉烯類頭孢替坦 cefotetan CTT廣譜頭霉烯第三代頭孢拉宗 cefbuperazoneCBPZ頭霉烯類頭孢米諾 cefminox CMN拉氧頭孢 latamoxef LMOX氟氧頭孢 flomoxef FMOX2022/7/15注射用頭霉烯 1.第二代頭霉烯主要有頭孢美唑和頭孢西汀，抗需氧菌與第二代頭孢烯相似，但有抗厭氧菌作用。2.第三代頭霉烯主要有拉氧頭孢，抗革蘭陰性菌作用與三代頭孢烯相似，但兼有抗厭氧菌作用，且對ESBL有效，對銅綠假單胞菌無效。返回2022/7/15（四）口服頭孢2022/7/15.口服頭孢菌素類抗生素 頭孢菌素已從注射發展到口服，而且口服頭孢從

10、第一代發展到第三代。第一代口服頭孢主要包括頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等，主要用于產酶耐藥的耐青霉素的革蘭陽性細菌或青霉素過敏的輕、中度感染。第二代口服頭孢如頭孢呋辛酯，適應癥與第一代相似而療效稍高。第三代口服頭孢可分為兩小類，一類是酯化第三代口服頭孢菌素，如頭孢帕肟酯等，另一類是非酯化第三代口服頭孢菌素，如頭孢克肟等，主要用于敏感的革蘭陽性和陰性菌中、輕度感染，和已經對一、二代頭孢耐藥的革蘭陰性菌引起的慢性難治性感染。 返回2022/7/15（五）單環菌素類2022/7/15單環菌素 以氨曲南為代表的單環菌素是主要用于包括綠膿桿菌在內的需氧革蘭陰性菌的窄譜抗生素。其療效與第三代頭孢烯的頭孢

11、噻肟和頭孢他啶相似。其優點是不良反應發生率低，與青霉素和頭孢菌素交叉過敏率很低。返回2022/7/15（六）-內酰胺酶抑制劑2022/7/15細菌對-內酰胺類抗生素的耐藥機制 細菌對-內酰胺類抗生素的耐藥機制目前已知細菌對-內酰胺類抗生素的耐藥可通過以下三種機制： 1、產生滅活酶，如-內酰胺酶。 2、改變靶位蛋白，如降低PBPs 的親和力。 3、改變外膜通透性，減少抗生素進入，增強外流。2022/7/15廣譜酶和超廣譜酶 1)廣譜酶包括TEM1，2及SHV1等，主要由腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌產生，可由質粒和染色體介導，水解底物為阿莫西林和羧芐西林，可被酶抑制劑抑制。2)現發現酶抑制劑耐藥的廣

12、譜內酰胺酶包括TEM3041，44，45。主要由腸桿菌科的大腸桿菌產生，由質粒介導。，不被酶抑制劑抑制。3)超廣譜酶:ESBL包括TEM329，42，43，51，SHV29，CTXM1M4，PER12等，由腸桿菌科或銅綠假單胞菌產生，由質粒介導，水解底物為青霉素類、第一四代頭孢菌素，可被酶抑制劑抑制。4)Ampc酶 Ampc酶不被克拉維酸抑制,因其優先的底物是頭孢菌素,所以又稱為頭孢菌素酶,屬于Bush分類的組,Ambler分子分類的C類.可選用第四代頭孢治療,而碳青霉烯療效最好。 MethicillinResistanntStaphylococcusaureus甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MR

13、SA 黃色球菌 EscherichiacoliO157:H7腸出血性大腸桿菌 2022/7/15內酰胺類抗生素與酶抑制劑聯合制劑 隨著內酰胺類抗生素的廣泛應用，以細菌產生滅活酶為主的耐藥日益嚴重，因此內酰胺酶抑制劑與內酰胺類藥物的聯合制劑便成為克服內酰胺類抗生素耐藥的重要類別。 2022/7/15抗生素滅活酶抑制劑中的-內酰胺酶抑制劑藥物已成功地應用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型-內酰胺酶。尋找新-內酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點之一。科研人員先后發現了對A、B、C、D型-內酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441

14、）和對B型-內酰胺酶顯示出強力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；與大環內酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素（MLS）耐藥性相關的Erm甲基轉移酶的抑制劑研究正在進行中。 2022/7/15內酰胺酶抑制劑 克拉維酸(Clavulanic Acid)，又稱棒酸。屬氧青霉素類，是 -內酰胺酶抑制劑，它僅有微弱的抗菌活性，但能與多數的 -內酰胺酶生成不可逆的結合物，具有廣譜抑酶作用。常與青霉素類藥物配伍使用，提高療效，例如阿莫西林-克拉維酸鉀片。 2022/7/15舒巴坦（Sulbactam）為不可逆競爭性 -內酰胺酶抑制劑，舒他西林（Sultamicillin）

15、是氨芐西林與舒巴坦以亞甲基相連形成的雙酯結構，是一個前藥，在體內經代謝分解出氨芐西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制 -內酰胺酶雙重作用 。 2022/7/15現有的-內酰胺酶抑制劑對A與D組-內酰胺酶抑制劑都有較強的抑制作用，對C組-內酰胺酶克拉維酸無作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有較好作用，但三者均不能抑制B組-內酰胺酶抑制劑(金屬-內酰胺酶)。尋找新-內酰胺酶抑制劑是近年來抗生素研究熱點之一，研究成果有： 2022/7/15在青霉烷砜中發現：RO 48-1220對A，C，D組-內酰胺酶有很強抑制活性，與阿帕西林配伍，抗綠膿桿菌作用優于亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦與替卡西林/克拉維酸，CL-186

16、195和 CL-18665對現有-內酰胺酶抑制劑無能為力的金屬-內酰胺酶顯示強力抑制作用。繼6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜之后，在頭孢菌素類化合物發現6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜不僅抑制A與C組-內酰胺酶，而且對金屬-內酰胺酶亦有抑制作用。在碳青霉烯中篩選出的J-110441對多種金屬-內酰胺酶具有強力抑制作用，而且也能強力抑制質粒介導的A組酶和染色體介導的C組酶。 2022/7/15在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦強。在單環-內酰胺中，篩選出RO48-1256對C組-內酰胺酶抑制作用強，與頭孢他定并用可使枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌的MIC下降48倍；

17、SYN-2190對-內酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦強，與頭孢菌素并用可恢復對耐藥菌的抗菌活性。在非-內酰胺類化合物中發現若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培養液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinic acid)硫代衍生物LL-10G568-與-等能與鋅螯合，可抑制金屬-內酰胺酶。繞丹寧(rhodanine)衍生物RWJ-157479與RWJ-313598是C組-內酰胺酶抑制劑。返回2022/7/15（七）碳青霉烯類2022/7/15碳青霉烯類抗生素 Penicilliumchrysogenum青霉菌P 青 碳青霉烯目前臨床上應用的包括亞胺培南、帕尼培南和美洛培南和益他培南，

18、它們是內酰胺類抗生素中更耐酶、更廣譜、更高效的類別。它們對包括綠膿桿菌在內的需氧革蘭陰性桿菌，包括脆弱類桿菌在內的厭氧菌以及需氧革蘭陽性菌都有很高的療效。碳青霉烯類不僅對絲氨酸內酰胺酶穩定，而且是有效的酶抑制劑，特別是對典型內酰胺產Ampc酶和ESBL酶耐藥的革蘭陰性桿菌尤為有效。 2022/7/15亞胺培南的結構式： 2022/7/15當前研究動向 碳青霉烯抗生素現存問題主要有：有的品種對DHP-1不穩定，如亞胺培南需與酶抑制劑合用。 有的品種有中樞神經毒性，用亞胺培南治療小兒腦膜炎21例，有7例發生痙攣(33%)，美洛培南、頭孢他定僅為3%。發生機制是部分結構與-氨基丁酸(GABA)相似。

19、排泄速度快，半衰期短，都在1 h以內，重癥需tid或qid，服用不方便。可被碳青霉烯酶(carbapenemase，屬B型-內酰胺酶)分解。2022/7/15綠膿桿菌對碳青霉烯的膜耐藥機理 革蘭陰性菌細胞壁上具有獨特的外膜結構，外膜對物質分子大小、電荷、空間位阻具有選擇性，外膜蛋白（outer memberian protein，omp）構成的通道是對各種物質選擇性透過的決定因素。銅綠假單胞菌的外膜蛋白的耐藥機理有兩種：外膜低滲透性耐藥機理：是由于孔蛋白D2（porins D2）減少或缺失所引起，主要是opr D2 的減少或缺失。主動外排機理：主動外排由3種膜蛋白完成，主動泵出蛋白（MexB），是位于細胞膜上的轉運體（泵），連接著位于胞漿的輔助蛋白（MexA）或稱膜融合蛋白，它們與外膜通道（oprM）共同組成外排耐藥系統。 返回 Pseudomonasaeruginosa 綠膿桿菌P 綠膿菌 2022/7/15抗生素使用現狀2022/7/15抗生素的濫用據統計，金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素G的耐藥率，在20世紀40年代初僅為1，到上世紀末則飆升超過90；一種耐藥性極高、致病力極強的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分離率為2，而