1、Technical TrainingB24 October 2013國家科技支撐計劃項目：醫療器械質量評價、標準研究及醫療安全產品開發 新增塑劑的生物醫用材料 聚氯乙烯用新型增塑劑 一次性醫療用品是醫療器械中量最大、面最廣、與每個個人和家庭的健康密切相關的產品。其安全有效性事關全局，其重要性是任何醫療器械無法比擬的。良好的加工性能良好的生物相容性價格合理良好的物理化學性能 聚氯乙烯（PVC）1.1、國內外醫用PVC增塑劑的發展現狀聚氯乙烯（PVC）類材料在醫療設備中有著廣泛的應用，主要原因在于聚氯乙烯類材料本身具有良好的物理性質。具體而言，這些物理性質包括：PVC材料制造的方便性、以及這類材料

2、與靜脈（intravenous，IV）注射液和血液之間良好的相容性。在醫療護理方面（例如：靜脈注射血液袋、靜脈注射管、人工腎結締組織導管、鼓泡型氧合器、以及灌腸劑引流袋和導尿引流袋）通常所使用的PVC類產品中都含有鄰苯二甲酸二己酯（DOP）增塑劑。鄰苯二甲酸二己酯的作用在于增加了PVC產品的彈性。DOP，作為最經濟有效并且廣泛使用的增塑劑之一，它的作用在于使PVC具有柔軟性和易彎曲性。自從在1950年將DOP增塑劑投放到醫藥應用領域中以后，DOP就成為了其他多種醫療設備中所主要使用的增塑劑。使用DOP增塑劑的醫療設備包括：心導管、氣管插管、以及某些植入型心臟瓣膜及設備。 PVC袋以及PVC管的

3、多種醫療用途 使用增塑聚氯乙烯（plasticized PVC）所制成的醫療產品最初是用來替代天然橡膠和玻璃在醫療設備中的使用。替代的原因在于：增塑聚氯乙烯類材料具有更易殺菌、更加透明的特點，并且具有更好的化學穩定性和經濟有效性。增塑聚氯乙烯類產品使用方便，并且由于其自身具有柔軟性和彈性，因而可以避免對病人敏感的組織造成損傷并避免使病人產生不舒適感。更進一步而言，增塑聚氯乙烯類產品可以通過有效防止血液凝結而改善全血的收集，并且擴大了血液處理的可選擇范圍。 1.1、國內外醫用PVC增塑劑的發展現狀 可消毒型增塑聚氯乙烯醫用管和導尿管不會發生“打結”現象，因此可以確保流體發生不間斷的流動。這一特點

4、不論在嬰兒救治方面還是心內手術病人救治方面都顯得非常重要。增塑聚氯乙烯（plasticized PVC）的透明性還可以減少失誤的發生，當流體流動減慢或者流動受阻時，醫護人員可以迅速發現并進行處理。與此同時，增塑聚氯乙烯管的內表面光滑，可以防止血液凝結或者發生其他破壞。另外，標簽也可以直接印刷在增塑聚氯乙烯表面而不會發生磨損，從而使增塑聚氯乙烯具有了額外的安全特色。 聚氯乙烯(PVC)在強極性氯原子的作用下，為硬質高聚物；要擴大PVC的應用領域，使其變為軟質，可加入增塑劑。增塑劑插入到PVC分子鏈中，可減弱分子鏈間的次價鍵，使其容易滑動，并降低PVC與增塑劑間的界面能，從而降低玻璃化溫度、軟化溫

5、度、熔融溫度等，提高PVC的柔軟性和加工流動性，達到增塑目的。 一、立項依據1.1、國內外醫用PVC增塑劑的發展現狀聚氯乙烯(PVC)資料我國是世界上最大的PVC消費國，2007年消費量 達1035萬t，2008年受金融風暴影響下降到902萬t。PVC的增塑劑多為價廉的鄰苯二甲酸雙酯，特別是鄰苯二甲酸二辛酯(DOP)，含量約30%。這樣的PVC廣泛用于醫用輸注器械，如一次性輸液器、醫用手套、血漿袋、血液透析管路等。在使用過程中DCP會部分遷移到藥液，進人人體造成潛在危害。 輸入由DOP增塑的PVC血袋貯存的血液后， 在人體內，特別是肺部發現有DOP，這顯然達不到醫用PVC中有毒物質殘留指標微量

6、或為零的標準。有專家做了PVC膜中DOP在水溶液的遷移模擬試驗， 表明3 0以上其遷移率擴大，而人體溫為37，正好擴大了DOP遷移率。1982年美國國家癌癥研究所證明了DOP能使嚙類動物的肝臟致癌，對人體特別是對嬰兒和兒童的生長發育影響更大。歐美、日韓等國已把環氧酯類、檸檬酸酯類等環保增 塑劑用于食品包裝、醫療用品、兒童玩具等PVC產品中來代替DOP。 為保障人們的健康，世界各國對 PVC安全環保指標要求越來越嚴格，這給發展相對落后的我國提出了新的挑戰。縱觀國內外新型環保增塑劑市場，對環氧酯類、檸檬酸酯類、二元醇苯甲酸酯類、己二酸酯類、高分子增塑劑、Eastma n168 增塑劑等在原料獲取、

7、 合成技術、環保性能、增塑性能等方面的研究可知，以無毒環保的乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)作為我國醫用環保PVC制品的主增塑劑 ， 環氧大豆油(ESO)、高分子增塑劑等作為輔助增塑劑具有可行性。 增塑劑作為用于塑料制品制造的助劑，以使塑料制品在使用過程中增加其塑性。然而最近臺灣地區在檢測運動飲料竟發現含有鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)(DEHP)，其含量超過塑料制品的限量數十至數百倍。臺灣地區“衛生署”于2011年5月下旬發布公告稱，已查獲DEHP在運動飲料、碳酸飲料、果汁、果醬、果糖、冰淇淋、水果粉和益生菌等數lO種品種，涉及l 000多種食品，包括面包、蛋糕、化妝品等，涉案企業達300多家。臺

8、灣地區稱DEHP為“塑化劑”，用作“起云劑”起乳化穩定作用，DEHP有增稠效果。現在發現除了DEHP，還有鄰苯二甲酸二正丁酯(DBP)和鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)。1.2、問題所在 臺灣地區使用這些增塑劑已有三十年歷史，之所以沒有發，是因為增塑劑非食品添加劑，不屬檢測項目。此外，是因為DEHP和DBP的急性毒性顯示無毒，它們的半致死量都達到食品級標準，DEHP為31000mg/kg，DBP為8000mg/kg。但是，鄰苯二甲酸酯為環境激素，或稱生殖毒性，屬雌性激素。因此臺灣地區當局聲稱，近二三十年臺灣地區生育率下降，女童性早熟等現象可能與此有關。1.2、問題所在 近期發現，藥物中也檢測出鄰苯二

9、甲酸二異癸酯(DIDP)。 其實，世界各國和有關國際機構對增塑劑早有關注，被列為SVHC(高度關注物質)，并限制其使用范圍，包括紡織品的某些領域。 增塑劑是世界上產量和消費量最大的助劑之一，在提高塑料制品的品質中起著不可缺少的作用。長期以來，增塑劑主要以鄰苯二甲酸酯類為主，鄰苯二甲酸酯類增塑劑主要用于軟質聚氧乙烯(PVC)材料。PVC具有良好的物理及力學性能，其產量僅次于聚乙烯(PE)。PVC用于建筑材料、包裝材料、電子材料、日用消費品、玩具、紡織品和醫用制品等領域。在紡織服裝和鞋類的應用，則包括鋪料、標簽、吊牌、拉鏈、PVC人造革、PVC涂層、PVC薄膜，以及PVC油墨印花、熱貼印花等。全世

10、界每年醫用塑料消耗量約為250萬t，其中以PVC塑料制品為主，超過80萬t。醫用PVC塑料大多是添加增塑劑的軟質塑料制品，如血袋、靜脈輸液袋、輸血器、輸液器、腸道營養給藥袋、腹膜透析袋、鼻飼管、心肺分流術用軟管、體外膜式氧合用軟管、血液透析管等。應用最多的增塑劑是鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DOP)(或稱DEHP)，含量為塑料的4050。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯類增塑劑中以鄰苯二甲酸二異壬酯(DINP)，鄰苯二甲酸二(2乙基)己酯(DEHP，DOP)，鄰苯二甲酸正辛酯(DNOP)，鄰苯二甲酸二異癸酯(DIDP)，鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)，鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)的用量最多。在PVC中

11、加入鄰苯二甲酸酯增塑劑是為了改進PVC的柔軟性、耐寒性和光穩定性。其中尤以DNOP和DBP的消費量最大。它們的增塑效率高，揮發性低，遷移性小，柔軟性和電性能優良。除大量應用于PVC，還廣泛應用于各種纖維素樹脂、不飽和樹脂、環氧樹脂、醋酸乙烯樹脂和某些合成橡膠。不同用途的PVC制品，增塑劑的添加量不同。例如，食品包裝PVC制品中的鄰苯二甲酸酯的質量比為28左右，玩具用軟質PVC制品達到3540 。我國2008年增塑劑產量為130萬t，至2010年已增達220萬t。其中，以鄰苯二甲酸酯為主，占8590 ，而DNOP占總消費量的70左右，其它為DBP和DIBP；非鄰苯二甲酸酯類增塑劑則不到總產量的1

12、5 。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯 然而鄰苯二甲酸酯類增塑劑具有一定的毒性。人們在接觸化學品時，都必須考慮它對人體的危害。對于毒性較高的物質，只要較少劑量即可對人體機體造成損害；而對于毒性較低的物質，需要較多的劑量才呈現毒性。實際上，一切化學物質都是具有毒性的，區別在于需要多少劑量造成急性毒性、慢性毒性、致癌性、致畸性(胚胎毒性)和生殖毒性。 隨著科學和發展，從20世紀70年代初開始，人們就對鄰苯二甲酸酯進行毒性研究。人們發現鄰苯二甲酸酯的急性毒性較低，半致死量數據顯示為無毒和低毒。例如，以下一些鄰苯二甲酸酯的致死量(mg/kg)。大鼠口服為：鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)為5000，鄰苯二甲酸二

13、正丙酯(DPP)為1000，鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)為8000，鄰苯二甲酸二戊酯(DPP)為8000，鄰苯二甲酸二正己酯(DHP)為30000，鄰苯二甲酸二環己酯(DCHP)為30000，鄰苯二甲酸二(2一乙基)己酯(DEHP)為31000，鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)為2330，鄰苯二甲酸二辛酯(DNOP)為5370。大多數鄰苯二甲酸酯類增塑劑長期以來被認為是無害物質，大量的生產應用使其廣泛分布于環境中，并通過食物、飲用水、空氣等暴露途徑進入人體。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯 研究表明，鄰苯二甲酸酯的毒性作用主要表現為非急性毒性和累積性。鄰苯二甲酸酯的分子結構大多與生物內源性雌激素有相似性，

14、進入人體后與相應的激素受體結合，產生與激素相同的作用，干擾體內激素正常水平，影響生殖發育。長期接觸可能對人體造成慢性毒性，對人和動物產生生殖毒性，表現出雌雄性差異。鄰苯二甲酸酯類增塑劑是否致癌，目前歐盟各方尚有爭議。歐洲化學局風險評估報告表明，鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)，鄰苯二甲酸丁芐酯(BBP)，鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)存在潛在的致癌性，未發現鄰苯二甲酸二異壬酯(DINP)具有潛在的致癌性，目前DINP仍是兒童玩具、包裝、紡織品輔料等眾多與消費者密切接觸產品廣泛使用的增塑劑。2006年歐盟發表聲明，確認DINP對人體健康和環境均無風險，可用于兒童玩具。2007年6月，國際玩具

15、業協會(ICTI)就DINP的安全問題發表一份聲明，指出PVC玩具的DINP增塑劑對兒童沒有危險。盡管如此，歐美有關法規仍將其列入禁用名單中。1.2、問題所在鄰苯二甲酸酯資料1982年，美國國家癌癥研究所對鄰苯二甲酸二辛酯(DNOP)的致癌性進行生物鑒定表明，能使嚙齒類動物肝臟致癌。研究發現，當以DNOP為增塑劑的PVC輸血袋儲存血液輸入人體后，在肺部有DNOP的存在。采用DNOP和DBP制造的保鮮膜包裹肉類制品在微波爐中加熱時，增塑劑進入食物的機會增多，對人類健康具有潛在的危害。有鑒于鄰苯二甲酸酯類增塑劑為環境激素物質，又有致癌性，綠色和平組織竭力反對在兒童玩具中使用所有的鄰苯二甲酸酯。 隨

16、著各國環保意識的加強，醫藥、食品、日用品的包裝，玩具和紡織品所用塑料制品對增塑劑提出除功能以外的生態環保要求，有關鄰苯二甲酸酯的環保法規相繼出臺。 歐盟又于1999年l2月7日發布臨時禁令1999/815/EC，有效期3個月，規定禁用于3歲以下嬰幼兒的可放入口中的玩具，或含有軟質PVC材料的紡織品，如PVC人造革、PVC薄膜、PVC輔料和PVC標簽、吊牌等6種鄰苯二甲酸酯增塑劑。2000年4月26日，歐盟修訂了76/709/EC指令和88/378/EC(玩具安全)，在3歲以下嬰幼兒可放人口中的軟質PVC中使用的6種鄰苯二甲酸酯的質量分數不超過0.1% 。2003年2月20日，歐盟發布2003/

17、113/EC指令，第13次延長臨時禁令，有效期至2003年5月20日，但此禁令將一直延長到正式禁令出臺為止。2007年1月16日，歐盟頒布新的指導標準，并延長3年，即到2010年1月16日，歐盟委員會將對所積累的科學數據進行分析，以便制訂更為科學和合理的指導標準 。資料 美國環境保護局在1997年提出的70種屬環境激素的化學物質中有8種是鄰苯二甲酸酯系列。它們是：DEHP鄰苯二甲酸二(2一乙基)己酯、BBP(鄰苯二甲酸丁芐酯)、DBP(鄰苯二甲酸二正丁酯)、DCHP(鄰苯二甲酸二環己酯)、DEP(鄰苯二甲酸二正戊酯)、DHP(鄰苯二甲酸二己酯)和DPP(鄰苯二甲酸二丙酯) 。2000年版的Oe

18、koTex標準100開始規定DINP、DNOP、DEHP、DIDP、BBP和DBP等6種PVC增塑劑，在I類嬰幼兒紡織品上不能超過01。2006年的修訂版提出，對于以上6種鄰苯二甲酸酯的測試，不僅僅限于PVC產品，也適用于其它塑料制品。2007年修訂版提出，其中的DEHP、BBP和DBP等3種鄰苯二甲酸酯除限用于I類紡織品，也限用于直接接觸皮膚的II類紡織品上。歐洲化學品管理局(ECHA)于2008年10月28日公布了15種高度關注物質，列入附件XIV，未經授權不得在歐洲生產和銷售，其中包括DEHP和BBP。2009年1O月15日，ECHA又將鄰苯二甲酸二異丁酯(DIBP)列為高度關注物質。D

19、EHP、BBP、DBP已列入REACH法規的附件XVII的附錄6(第2類生殖毒性物質)。附件XVII(對某些危險物質，制劑和物品的生產、銷售和使用的限制)，源自歐共體76769EEC，自2009年6月1日起，附件XVII正式取代歐共體指令76769EEC附錄I及3O余年來4O多個修訂指令 l1。2010年1月22日，歐盟委員會發布了第二版“指南性文件”涉及附件XVII實施的問題和答案，條目51和52是關于鄰苯二甲酸酯的要求，DEHP、DBP和BBP在玩具和兒童護理用品中含量不得超過01 。在兒童可以放人口中的玩具和兒童護理用品中，DINP、DIDP和DNOP含量不得超過0I。2008年8月14日生效的美國消費產品安全改進法(CPSIA)，取代了原來的美國消費產品安全法(CPSA)。該法第108節對鄰苯二甲酸酯的要求：l2歲以下兒童玩具或3歲以下兒童護理用品中DEHP、DBP、BBP含量不得超過0.1，在可以放入口中的兒童玩具和護理用品中DINP