1、影響骨代謝和抗骨質疏松癥藥物組成什么是骨質疏松癥？發病機制是什么？藥物如何發揮作用?有哪些藥物應用于臨床？全身骨量減少，骨組織微細結構破壞，骨脆性增加，從而導致骨折危險性增加為特征的骨骼疾病骨強度降低骨的脆性增加骨折危險性增加骨結構退變 定 義骨組織細胞骨質骨細胞成骨細胞骨原細胞破骨細胞有機質無機質類骨質骨鹽骨組織的結構骨質疏松危險因素婦女過早絕經(45歲或以前自然絕經或已行卵巢切除)長期使用類固醇藥物親屬中有骨質疏松或骨折患者既往輕微創傷后發生骨折體重低或體形纖細其它疾病:肝臟疾病腎臟疾病甲狀腺功能亢進神經性厭食日照不足吸 煙鈣 缺 乏缺乏鍛煉過度飲酒骨質疏松抑制成骨細胞活性抑制骨基質蛋白質

2、合成增加Ca2+、P的排出 抑制腸內Ca吸收增加骨細胞對甲狀旁腺的敏感性糖皮質激素致骨質疏松的機制Ca10(PO4)6(OH)2+8H-6HPO42-+10Ca2+2H2O兒童期-20歲骨量增加骨重建（Remodeling） 一生骨的轉換骨量不增加發病機制骨生長及塑建（Modeling）人骨量變化示意圖骨量年齡骨峰值停經預防治療骨折閥值Remodeling A-R-F 現象成骨細胞 Osteoblast Formation 形成破骨細胞 Osteoclast Activation 激活Coupling 耦聯破骨細胞 Osteoclast Resorption 吸收Remodeling A-R-

3、F Sequence破骨細胞前體細胞的激活破骨細胞的骨吸收成骨細胞的骨形成 修復骨陷窩Coupling Remodeling A-R-F Sequence 基本多細胞單位（Basic multicellular units，BMU)骨吸收 骨形成 骨量骨質疏松時骨形成增加?抗衰老 骨轉換In order toCoupling 骨質疏松成骨細胞破骨細胞成骨細胞破骨細胞發病機制骨髓基質細胞第一類：原發性骨質疏松癥 型：絕經期后骨質疏松癥 型：老年性骨質疏松癥第二類：繼發性骨質疏松癥 第三類：特發性骨質疏松癥分 類骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs）骨形成促進藥（Bone-for

4、ming drugs） (Anabolic agents) 骨礦化促進藥（Mineralization drugs） 藥物分類Over resorption骨吸收增強Decreasing resorption抑制骨吸收骨吸收抑制藥作用原理骨形成促進藥Insufficientformation骨形成不足Promotingformation促進骨形成作用原理骨礦化促進藥作用原理Insufficientformation骨形成不足Promotingmineralization促進骨礦化骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs）雙膦酸鹽（Bisphosphonates）降鈣素 (Calc

5、itonin) 雌激素（Estrogen）雌激素受體調節劑(SERMs)（Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（phytoestrogen）護骨素（osteoprotegerin，OPG）Bisphosphonates雙膦酸鹽Pyrophosphonate焦磷酸鹽一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物OHHOOOOHHOOO一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【藥理作用與作用機制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收強抑制劑 雙膦酸鹽+羥磷灰石 磷酸鹽晶 體溶解 破骨細胞的激活改變骨

6、基質性質 骨吸收細胞毒效應 破骨細胞一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【藥理作用與作用機制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收強抑制劑 2. 對骨形成的作用 可阻滯正常的骨礦化，抑制骨形成。(第二、三代產品有促進骨形成的作用）一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【藥理作用與作用機制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收強抑制劑 2. 對骨形成的作用 綜合1、2點： 抑制骨轉換率（bone turnover rate) 使骨丟失減慢一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【臨床應用】1. 高轉換型骨質疏松癥：婦女絕經期后骨質疏松癥2. 類固醇性骨質疏松癥（選擇促

7、進骨形成的第三代產品）特發性骨質疏松癥：候選藥物4. 腫瘤骨轉移引起的骨溶解、骨痛和高血鈣癥一、 雙膦酸鹽 ( Bisphosphonates )【不良反應】胃腸道反應咽喉灼熱感、刺激食管皮膚瘙癢腎功能損害作用特點藥物依替膦酸二鈉 Etidronate disodium（依膦）雙向，抑制骨形成作用典型雙膦酸鹽不良反應 第一代氯屈膦酸二鈉 Clodronate disodium（骨膦）第二代強10倍，不影響骨礦化不良反應仍可發生 阿侖膦酸鈉 Alendronate disodium（福善美）第三代強1000倍，不影響骨礦化促進成骨細胞骨形成 不良反應降低 常用Bisphosphonates比較二

8、、 降鈣素（ Calcitonin CT ） 血鈣的調節作用：降低血鈣1. 血鈣升高時，促進鈣進入骨骼系統2. 抑制腎臟及腸道對鈣、磷的吸收3. 抑制破骨細胞骨吸收，減少鈣動員應用于各種高鈣血癥及其危象二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）2. 止痛作用【藥理作用】1. 抗骨質疏松作用：與破骨細胞上的降鈣素受體結合，減少破骨細胞的生成；強烈抑制成熟破骨細胞活性，抑制骨吸收1. 用于高轉換型骨質疏松癥的治療2.骨型疼痛【臨床應用】二、 降鈣素（ Calcitonin CT ）臨床用鮭魚降鈣素商品名：密鈣息 Miacalcic 等肽類激素，半衰期短，不能口服，只能注射二、 降鈣素（ Cal

9、citonin CT ）緩釋制劑：每星期注射一次鼻腔吸入制劑：噴鼻劑 密鈣息 Miacalcic不良反應要注意過敏反應三、 雌激素 Estrogen 雌激素替代療法（Estrogen Replacement Therapy, ERT）Hormone Replacement Therapy, HRT三、 雌激素 Estrogen 雌激素減少 激活破骨細胞骨吸收因子增加（IL-1、IL-6、TNF）骨吸收增加骨轉換增加3.促進降鈣素分泌間接抑制骨吸收1.通過雌激素受體（ER）直接抑制OC2.抑制骨吸收因子誘導的骨吸收過程三、 雌激素 Estrogen 常用藥物己烯雌酚 Diethylstibest

10、rol 尼爾雌醇 Nylestriol 替勃龍 Tibolone （又名利維愛）結合雌激素 Conjugated estrogen 三、 雌激素 Estrogen 用于婦女絕經期后骨質疏松癥問題：根據雌激素的作用原理雌激素是否可用于男性骨質疏松癥？2. 雌激素是否可用于其他骨質疏松癥？例如類固醇性骨質疏松癥？雌激素替代療法（ERT）Estrogen治療絕經后骨質疏松癥在臨床已應用了數十年了，隨著應用病例的增多， ERT的副作用逐漸暴露。該臨床療法一直有爭議。 美國NIH在2002年提前終止Womens Health Initiative (WHI）研究項目，這是由于在研究進行一半是就發現：盡管

11、髖骨及其他骨折風險分別降低34%和24%， 腸癌降低31%，但乳腺癌增加26%，中風、心臟病分別增加40%和29%， 下肢和肺部血管栓塞增加一倍（The Writing group for the womens Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman: principle results from the WHI randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288:321-33

12、3)降低骨折風險，髖骨34%，其他24% 腸癌降低31%乳腺癌增加26% 中風、心臟病分別增加40%和29% 下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此， ERT療法有爭議 ERT 最新進展：作用的差異是對較年輕婦女（圍絕經期）和老年婦女對雌激素的反應不同所致認為對更年期綜合征明顯，而心血管疾病征象輕的婦女，短期應用雌激素益處多于壞處ERT四、選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs） 拮抗雌激素受體：乳腺激動雌激素受體：骨組織效應：增加骨量，但不引起生殖系統腫瘤四、選擇性雌激素受體調節劑（Selective Estrogen Rec

13、eptor Modulators，SERMs） 三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代SERM，已用于臨床 療效好 五、植物雌激素（ Phytoestrogen ） 異黃酮類生殖系統?抑制破骨細胞的作用?成骨細胞骨形成作用?依普黃酮 (Iprioavone)依普拉芬（Ipriflavone）通過促進成骨細胞的活性，進而促進骨形成的藥物。包括氟制劑(fluoride)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)其他：雄激素、PGE2、生長激素 、生長因子等 骨形成促進藥（Bone-forming dr

14、ugs）一、 甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 與降鈣素相反，PTH作用于骨、腎和小腸，升高血Ca2+而調節鈣磷代謝。PTH使骨鈣動員到血（破骨活動），那為什么PTH是促骨形成藥？一、 甲狀旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 激活破骨細胞PTH受體, 增加骨吸收,大劑量促進破骨細胞前體細胞分化成熟 激活成骨細胞PTH受體，刺激IGF-1、IGF-2、TGF-的生成，成骨細胞數目增加，促進骨形成 增加骨量和骨密度、減少近期骨折發生率 PTH能增加成骨細胞的數目，促進成骨細胞釋放骨生長因子，促進骨形成PTH也能增加破骨細胞的數目及活力，促進骨吸收，

15、升高血a2+ PTH促進正常骨的形成短鏈PTH1-34和PTH1-38已在臨床使用（美國,藥名：特立帕肽，Teriparatide， Forteo ）甲狀旁腺激素 Parathyroid hormone, PTH 正常組 去卵巢組 用藥組PTH對去卵巢大鼠脛骨小梁的影響二、 氟制劑 Fluoride 氟化鈉 Sodium fluoride （NaF)一氟磷酸二鈉 Sodium monofluorophosphate (MFP)一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate二、 氟制劑 Fluoride 氟是維持人體生理功能的一種微量元素氟具有強烈親骨性，維持骨和牙

16、齒的正常結構，對骨骼的正常發育和礦化有促進作用二、 氟制劑 Fluoride 【藥理作用與作用機制】1. 與羥磷灰石結晶中的OH-發生置換 形成氟磷灰石結晶 阻礙骨鈣的動員2. 影響成骨細胞內信號傳導途徑 刺激成骨細胞分裂、增殖，增加骨基質合成 很強的骨形成促進作用3. 過量往往強烈刺激類骨質合成，引起骨鈣 礦化不足，導致骨軟化。-氟骨癥二、 氟制劑 Fluoride 【臨床應用】骨質疏松癥的治療：特別是低轉換型或骨量特別低者治療窗小，達到臨床療效的關鍵：控制血藥濃度在5-10m水平【不良反應】 胃腸道反應低鈣癥 原因：新骨形成增多 血鈣形成氟化鈣 鈣吸收障礙 二、 氟制劑 Fluoride

17、有效補鈣外周關節疼痛和壓力性骨折 三、維生素D （Vitamin D)增加鈣在小腸中的吸收 骨調節作用促進成骨前體細胞分化與成熟，增加成骨細胞數目促進骨基質形成和新骨的礦化速率單獨或與鈣劑合用防治骨質疏松癥 四、鍶制劑鍶是一種與鈣代謝密切相關的微量元素雷尼酸鍶（ ）是一種有機鍶制劑， 年 月在愛爾蘭首次上市，隨后在歐洲、澳大利亞等國被批準作為治療絕經后骨質疏松癥的藥物，以降低椎骨和髖骨骨折的危險。四、鍶制劑鍶鹽的特點是可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同時減少骨吸收，改善骨骼的機械強度，但不影響骨骼的礦化及不改變骨結構的晶體。所以鍶鹽是一種對骨代謝具有雙向調節作用的藥物，也稱為解耦聯劑。可促進蛋白質和骨膠原的合成，刺激骨形成Androgen減少是男性老人發生骨質疏松的重要原因之一，因此已有學者用雄激素治療男性骨質疏松，但因其副作用較大，治療方法和劑量及利弊關系仍在進一步研究之中五、雄激素及其同化激素 胰島素樣生長因子前列腺素E2