1、烏司他丁的藥理特性及臨床應用炎癥反應威脅人類健康致病因素大量炎癥介質和細胞毒素 炎癥細胞瀑布效應惡性循環機體代謝及器官功能障礙死亡2目錄烏司他丁藥理特性1烏司他丁的臨床適應證2烏司他丁的安全性及量效關系33目錄烏司他丁藥理特性1烏司他丁的臨床適應證2烏司他丁的安全性及量效關系34烏司他丁是產生于人體的天然抗炎物質超過98%的血漿中的烏司他丁是以前體形式(間-抑制劑（II）和前-抑制劑(PI)存在，肝臟是前體主要的合成場所簡介98%以上的健康成人和兒童的尿里游離的烏司他丁（Bikunin）濃度7.8mg/L，血漿里游離Bikunin的濃度2.5mg/L免疫化學檢測發現，在很多器官和組織中檢測到B

2、ikunin，比如肝、腎、皮膚、膽囊、支氣管粘膜、大腦、小腦、睪丸、腦、肥大細胞和胃粘膜固有層粘膜、大腸和闌尾等炎癥時，尿中的達到200mg/L，血漿里的游離Bik濃度達到20mg/L，并與炎性生物標記正相關5烏司他丁是產生于人體的天然抗炎物質抑制激活烏司他丁（UTI） 炎癥反應期間釋放的絲氨酸蛋白酶 機體產生炎癥時，會激發前體轉化成烏司他丁，產生的烏司他丁抑制炎癥反應，屬于人體先天免疫活性能力的一部分 免疫抑制的病人，比如AIDS、化療后WBC抑制，機體產生炎癥時一般Bikunin不增加簡介6烏司他丁抗炎及快速的清除特性保證了機體維持自身的修復和痊愈機制5分鐘后測定血漿放射性，測得體內殘留量

3、：給藥3小時后分別為：10.6%、9.5%、12.2%給藥7小時后分別為：6.3%、4.6%、4.9%給藥后24小時為13%PD-10凝膠過濾法測定血漿半衰期：第一相（3小時內）半衰期為33分鐘第二相（3-7小時內）半衰期為2小時7小時后，血漿中存1%殘留回收實驗表明，靜脈注射后：5小時，尿中放射活性為30-55%48小時，尿中放射活性達82-96%3小時內血藥濃度呈直線下降，清除半衰期約為40分鐘瑞典Lund Mairo大學對3名健康男性志愿者（35-43歲）靜脈注射碘125標記（I125）UTI日本厚生省公布的原研企業日本持田制藥株式會社審批資料文獻，30104UTI溶解于10ml生理鹽水

4、，3分鐘內對3名健康成年男性靜脈給藥：單位：分鐘代謝7烏司他丁狹長的分子結構和低分子量確保在腎中的快速濾過狹長的分子結構：Bikunin是一個長鏈分子，通過腎臟主要經腎小球濾過，可在腎中快速的清除，濾過速度是白蛋白的80倍低分子量：由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大小可從3kDa-70kDa不等，由彈性蛋白酶釋放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同的測定方法，所獲得的表觀分子量不同不會被重吸收：Bikunin穿過腎小球基底膜后，在近端腎小管上皮細胞的溶酶體中積聚，不會被重吸收排泄8烏司他丁的結構及功能Kunitz基團C端K區 ：抑制多種水解酶KunitzN端K區：抑制組織蛋白酶G

5、和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：與細胞、鈣結合，穩定溶酶體膜、抑制炎性細胞因子釋放激活尿激酶N-端寡聚糖鏈：調節內皮細胞與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞的結合力，防止腎細胞壞死通過唾液酸調節血細胞凝集糖蛋白，2個糖基化位點143個氨基酸組成2個kunitz結構域2條糖鏈對熱穩定，對酸穩定結構功能9烏司他丁抑制炎癥介質及溶酶體酶釋放Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2 磷酸化NF-B/Egr-1活化TNF-a/IL-1TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸軟骨素糖鏈結合Ca2+結合細胞 XXX抑制鈣內流，阻斷信號轉導，減少TNF

6、-a/IL-1產生X穩定細胞膜,抑制TNF-a/IL-1釋放，阻斷炎癥級聯反應穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細胞損害作用機制10烏司他丁明顯抑制TNF-a/IL-1的釋放大鼠骨髓或人體血液分離的中性粒細胞用對照液或不同濃度烏司他丁培養小時，再用或不用LPS（內毒素）培養90分鐘，用ELISA法檢測TNF-a/IL-1水平。LPS刺激下，中性粒細胞釋放TNF-a/IL-1顯著升高，烏司他丁對TNF-a/IL-1釋放有明顯抑制作用，并呈劑量相關性作用機制11烏司他丁體外對各種酶活性的抑酶濃度酶的分類酶名稱抑制各種酶50%活性的烏司他丁濃度(U/mL)蛋白質分解酶胰蛋白酶6.8a-糜蛋白酶9.

7、4白血球彈性硬蛋白酶5.6白血球組織蛋白酶G15.7纖維蛋白溶酶34.7胰腺彈性硬蛋白酶1675腸肽酶3000脂質分解酶脂肪酶230糖質分解酶透明質酸酶75淀粉酶2500烏司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明質酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶的活性烏司他丁對粒細胞彈性蛋白酶的抑制活性最強作用機制12烏司他丁（UTI）對絲氨酸蛋白酶的作用胰蛋白酶家族蛋白酶亞組（無活性形式） 烏司他丁（UTI）的作用 蛋白酶的分子作用機制 蛋白酶的生物學或病理學作用 組織蛋白酶 抑制中性粒細胞和致病菌的活性 白細胞中的溶菌酶，裂解致病細胞的蛋白 中性粒細胞的溶酶體酶，清除致病原；在慢性炎癥中見到細胞和結締組織損毀

8、 彈性蛋白酶 （彈性蛋白酶原） 抑制中性粒細胞，淋巴細胞和巨噬細胞 水解血管壁上和結締組織的彈性蛋白；裂解致病原細胞的蛋白 中性粒細胞的溶酶體酶，清除致病原；在慢性炎癥中破壞細胞和結締組織 VII因子和X因子 抑制血液凝固 在凝血過程中引起凝血酶原裂解為凝血酶 間接導致血小板聚集、內皮細胞增殖 激肽原酶 抑制激肽形成和血管擴張 裂解激肽原，激活激肽（緩激肽和胰激肽） 激肽原酶的釋放導致激肽生成，使血管擴張，更多血流進入感染部位 纖溶酶 （纖溶酶原） 抑制血凝塊溶解；抑制惡性細胞入侵 降解纖維蛋白，使網聚血細胞的纖維網（血塊）解聚 凝血是組織再生的一個部分；腫瘤細胞侵襲由邊界細胞的纖溶酶誘導 凝

9、血酶 （凝血酶原） 阻止PAR激活；抑制血液凝固 使纖維蛋白原形成不溶性的纖維蛋白 導致血小板聚集和內皮細胞增殖 胰蛋白酶（胰蛋白酶原）或胰凝乳蛋白酶（凝乳蛋白酶阻止PAR激活 水解蛋白酶或細胞表面的PAR 蛋白質的降解，在慢性炎癥中所有細胞都會釋放（這種13kidneyliverlungUTI缺陷 鼠注射LPS；自然野生鼠注射LPS；(C) UTI缺陷鼠注射對照劑; (D) 自然野生鼠注射對照劑Ken-Ichiro Inoue, et al, Exp Biol Med 230:281287, 2005Ken-Ichiro Inoue, et al, Mol Pharmacol 67:6736

10、80, 2005烏司他丁缺陷動物，各器官組織損傷明顯加重烏司他丁作用特點有效抑制多種酶活性多途徑抑制過度炎癥人體內源性蛋白，抑制過度炎癥的同時保護組織臟器15目錄烏司他丁藥理特性1烏司他丁的臨床適應證2烏司他丁的安全性及量效關系316烏司他丁的發現及藥品的研制1909年發現尿液中存在蛋白酶抑制劑1955年分離，稱為urinary trypsin inhibitor（UTI）1985年首先在日本上市（ulinastatin)1993年廣東天普公司成功研制烏司他丁原料藥出口1999年8月“天普洛安”（烏司他丁制劑）中國上市17烏司他丁從粗品到制劑烏司他丁粗品乙醇沉淀 純化 烏司他丁原料藥包裝 配液

11、烏司他丁制劑 灌裝/封蓋 烏司他丁說明書日本中國適應證1急性胰腺炎(包括外傷性、術后及ERCP后的急性胰腺炎)、慢性復發性胰腺炎的急性惡化期急性胰腺炎，慢性復發性胰腺炎的急性惡化期劑量2.5-15wU/d ivgtt還可隨年齡、癥狀適量增減10-30wU/d ivgtt適應證2急性循環衰竭(出血性休克、細菌性休克、外傷性休克、燒傷性休克)急性循環衰竭劑量10-30wU/d iv/ivgtt還可隨年齡、癥狀適量增減10-30wU/d iv/ivgtt并可根據年齡、癥狀適當增減臨床療效19急性循環衰竭的病理生理PAMPs或DAMPs*各種原因（如嚴重感染、膿毒癥、創傷、急性心梗等）*PAMPs：病

12、原體相關分子模式 DAMPs：損傷相關分子模式過度炎癥反應內皮細胞損傷毛細血管滲漏微循環障礙組織灌注不足細胞缺氧凝血激活器官功能衰竭患者死亡臨床療效20各種原因導致的急性循環系統功能障礙，氧輸送不能保證機體代謝需要，引起細胞水平缺氧1,2休克是ACF的臨床表現3,4急性循環衰竭（ACF）與休克、分類及病因類型常見病因分布性休克（66%）過敏源接觸、感染、膿毒癥、神經源性、甲減危象、酮癥酸中毒、中毒低血容量性休克(16%)胃腸道出血、創傷、嚴重嘔吐、腹瀉心源性休克(16%)惡性心律失常、急性心梗、心肌病、瓣膜病梗阻性休克(2%)張力性氣胸、肺栓塞、心包填塞臨床療效21臨床推薦指南/共識日本急性胰

13、腺炎早期治療專家共識（2006）中國急性胰腺炎診治指南-消化（2013）中國急性胰腺炎臨床實踐指南-急診（2013）中國急性胰腺炎MDT（多學科）指南（2015）急性循環衰竭中國急診臨床實踐專家共識（2016）中國嚴重膿毒癥膿毒性休克治療指南（2014）急性百草枯中毒診治專家共識（2013）海南急性中毒診斷與治療共識（2011）熱射病規范化診斷與治療專家共識（2015）肝切除術圍手術期過度炎癥反應調控的多學科專家共識(2014)臨床療效22目錄烏司他丁簡介1烏司他丁的臨床適應證2烏司他丁的安全性及量效關系323烏司他丁具有可靠的安全性方式劑量急毒試驗靜脈、腹腔注射1次烏司他丁對小鼠的最大耐受量

14、超過375萬單位/kg長毒試驗連續腹腔注射4周大鼠的無毒性劑量為50萬單位/kg連續靜脈注射4周犬的無毒性劑量為16萬單位/kg臨床前研究烏司他丁使用日單次劑量高達8,000,000單位以及一日多次給藥每天4,800,000單位的耐受性研究，兩個耐受性研究報告均顯示烏司他丁具有良好的安全性和耐受性，未出現嚴重的不良事件人體耐受性安全性24烏司他丁上市后不良反應報告日本烏司他丁上市后研究數據顯示：總病例8710例中，74例（0.8%）出現副作用。主要為AST/ALT上升（0.4%），白細胞減少（0.2%），紅疹瘙癢等過敏癥狀（0.1%），腹瀉等消化道癥狀（0.1%），血管痛等注射部位異常（0.1%）日本自1999年注射用烏司他丁上市以來至2015年5月31日，共收集的注射用烏司他丁個例藥物不良事件自發報告243例次、文獻中的個例報道6例次以及研究中的報告2例次，總計251例次，不良事件的發生率非常低（0.0059%）中國安全性25指南共識中對烏司他丁大劑量的推薦抑制已分泌胰酶活性、抑制炎癥反