1、 糖尿病腎病的診斷和相關防治 毛細血管間腎小球硬化癥 Kimmelstiel-Wilson綜合征 （1936年首次報道8例）糖尿病腎病and Reduce Life Expectancy due to Cardio-Vascular Events By a Simple Screening for Microalbuminuria in People with Type 2 diabetes 2003 : Year of the Kidney for the IDF一. 感染性病變 1. 腎盂腎炎 2. 腎乳頭壞死糖尿病腎病包括:1. 大血管病變 （1）腎動脈硬化 （2）腎小動脈硬化2. 微血

2、管病變（腎小球硬化） （1）結節性硬化 （2）滲出性硬化 （3）彌漫性硬化二、血管性病變糖尿病腎病患病率和發病率T1DM T2DM微量白蛋白尿患病率蛋白尿發病率蛋白尿患病率累計蛋白尿發病率 診斷后病程（年） 3 5 10 15 20 2510-25 %0.5-3 %/年15-20 %-3.0 %5.2 %8.6 %28.0 %46.0 %15-25 %1-2 %/年10-25 %3.0 %-6.0 %10.0 %28.0 %56.0 %糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type 2Type 1Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127糖尿病病程與蛋白尿患病率Type

3、 2Type 1蛋白尿病程（年）腎衰患病率（%）Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127蛋白尿病程與腎衰患病率亞洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度36.3%日本26.2%南亞40% (男) 33% (女)中國42.9 % (MAPS)歐洲33 % (男)19%( 女)中國2型糖尿病高血壓患者中微量白蛋白尿的患病率MicroAlbuminuria Prevalence Study (MAPS) in Hypertensive Typ2 Diabetic Patients in China- A Prevalence StudyMAPS研究目的：了解亞洲2型糖尿病高血

4、壓患者白蛋白尿和微量白蛋白尿的患病率評估臨床血壓控制水平記錄相關的心血管危險因素,糖尿病控制情況和并發癥Final results on 6801 patients各國入選情況 白蛋白尿和微量白蛋白尿檢測情況-白蛋白2046* (83.01%)- 微量白蛋白989 (40.11%)+微量白蛋白1057 (42.9%)AnalysedPopulation:n=2466+ 白蛋白419 (17%) From a baseline of 2466 patientsthat were screened with Nephur-7 & Micral-test*n=1 missing data (0.05

5、%)白蛋白尿和微量白蛋白尿檢測結果中國2466例最終分析結果提示患病率情況:17.0 % 白蛋白尿 (16.2 - 17.7; 95% CI)42.9% 微量白蛋白尿 (41.9 - 43.9; 95% CI)德安DEMAND全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿篩查項目Prevalence of Albuminuria(China n=5143)2型糖尿病中，尿白蛋白量為死亡的危險因子*17Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.510診斷后年數存活率尿白蛋白濃度 (g/mL) 1516-4041-2001. 糖尿病腎病患病率高 在美國和歐洲, 糖尿

6、病是ESRD最常見的單一原因 DM的患病率（尤其T2DM）不斷增加 DM患者的壽命更長 DM伴ESRD者更多地接受正式的ESRD治療 美國糖尿病腎病發病率在過去10年增加了150%, 新ESRD 病人中糖尿病腎病占40%2. 糖尿病腎病治療費用高 1997年糖尿病腎病伴ESRD的費用超過156億美元, 糖尿病 腎病透析費用約為51000美元，比非DM高12000美元。糖尿病腎病的嚴重性慢性腎衰的主要病因70年代：1. 慢性腎炎2. 慢性間質性腎炎3. 糖尿病腎病4. 其它90年代：1. 糖尿病腎病(USA 40%)2. 高血壓腎病(USA 33%)3. 慢性腎炎(USA 約10%) 4. 慢性

7、間質性腎炎5. 缺血性腎病6. 其它：如囊性腎病 1.遺傳 血管緊張素II 1型受體的染色體區 血管緊張素原基因 ACE I基因 鈉/鋰交換活性 鈉/質子交換2.血糖控制不良3.血壓控制不良4.吸咽（T1DM, T2DM) （對血管內皮細胞有損傷作用）糖尿病腎病的危險因素1. 腎臟體積增大約30%2. 腎小球濾過率增高20%-40%3. 腎血漿流量和濾過分數也大多增高4. 控制不良時尿白蛋白排出增多患病2-5年后腎小球毛細血管基底膜增 厚系膜區大量基底膜基質增加 病理生理改變早期：結節呈圓形，橢圓形或錐形，直徑為20-200毫微米，內含透明物質，PAS染色陽性，可累及數個腎小球。 晚期：1.結

8、節性腎小球硬化（Kimmelstiel-Wilson)由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特質積蓄在腎小球毛細血管外周，形成新月體，同時也可積蓄在球囊內，使囊腔呈紡錘形，毛細管襻陷閉。2.滲出性腎小球硬化 （包囊內小滴）一般較輕，但病變范圍廣泛，使血管系膜以至整個腎小球基底膜增厚，電鏡檢查可發現血管系膜中有基膜樣物質可以與結節性硬化同時存在。3.彌漫性腎小球硬化GFR增高 確診時已存在，并一直持續到出現蛋白尿,GFR增高是腎小球濾過過度，可能加速糖尿病腎病的發生和發展 機制：血糖升高，酮體增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；飲食中蛋白質過高臨床表現為糖尿病腎病最重要的表現早期為微量白蛋白尿 （mic

9、roalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分鐘（30-300mg/24h）臨床糖尿病腎病 尿白蛋白排出量200ug/分鐘（300mg/24h）2. 蛋白尿中度數為 5.20 ug/min范圍 1.13-87.1 ug/min 10 ug/min 65910-14 7015-19 2420-200 34 (4.32%)90%可信限上限：13.2 ug/min787例正常的UAE結果92.6%微量白蛋白尿預測腎病尿白蛋白排出量n發生腎病率123430 ug/分 30-140 ug/分28 ug/分70 ug/分15 ug/分5581586472914272537012微量白蛋

10、白尿可作為糖尿病腎病的危險預測因子高蛋白攝入腎小球濾過率增加腎血漿流量增加腎臟體積重量增加蛋白尿腎單位丟失高蛋白直接導致腎臟損傷GFR-loss ml/min/year per 1,73 mPeterson, Ann Intern Med (1995) 123: 754-10-8-6-4-20蛋白尿3g蛋白尿升高腎功能惡化微量白蛋白尿是心血管死亡事件的強有力的預測因子心血管死亡事件的5年風險預測:吸煙 2型糖尿病冠心病微量白蛋白尿約占10%，尿蛋白3g/24h，血清蛋白降低，浮腫，預后差，二年生存率50%左右。3. 腎病綜合征4. 高血壓是晚期表現，但在早期就出現升高趨勢，高血壓可加速腎病的發

11、展。 出現蛋白尿后GFR呈進行性下降，每月下降1ml/分鐘。 年輕患者多死于尿毒癥，老年患者多死于冠心病。5. 腎功能衰竭 一旦出現臨床蛋白尿，絕大多數患者的腎功能逐漸減退，最終出現腎功能不全。而在腎衰進展過程中，尿蛋白排泄量并不減少，與腎病綜合征同時存在，患者常合并貧血、營養不良，內科治療非常困難。 糖尿病視網膜病變（95%以上）神經病變（外周神經和植物神經）心血管病變壞疽 6.其它表現主要依據蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，腎小球腎炎，腎動脈硬化。腎穿刺活檢，必要時。T1DM，T2DM 有區別。診 斷糖尿病腎病不同階段的主要特點階段主 要 特 點發生時間一期二期三期四期

12、五期早期腎肥厚功能過高無癥狀期，尿白蛋白排出正常，但存在腎小球病變（如基底膜增厚）腎病危險階段，特點是持續性并不斷增加尿白蛋白排出（微量白蛋白尿），但無臨床蛋白尿伴有臨床蛋白尿的糖尿病腎病末期腎衰確診時患糖尿病數年后，持續數十年典型者在患糖尿病7年以上典型的在糖尿病后15-18年典型的在患糖尿病后26年以上無白蛋白尿糖尿病病程5年血清肌酐快速升高尿中有：紅細胞、白細胞和紅細胞管型（的糖尿病腎病患者可以有血尿甚至紅細胞管型）不考慮糖尿病腎病的現象運動妊娠血糖控制不良充血性心衰高血壓泌尿系感染一過性白蛋白尿的原因尿常規蛋白（+）臨床腎病重復1次MAU檢測蛋白（-）開始治療2次/3-6月內MAU重復

13、1次( - )(+)1/year(+)(-)(-)(-)(+)(+)T2DM的DN篩查開始治療糖尿病腎病臨床分期（根據UAE）非定時性UAE定時收集尿標本 未調整(ug/ml)校正（與Cr）(mg/g)過夜(ug/分）24h（mg/24h） 正常 MAU（早期） 大量白蛋白尿 （臨床）200300200300 糖尿病腎病 : 預防 治療發病機制治療人類的療效高血糖高血壓腎小球高濾過脂質/膽固醇AGEs氧化應激蛋白激酶CTGF 醛糖還原酶/山梨醇GH/IGF-1嚴格控制血糖降壓藥ACEI, ARB低蛋白飲食降脂藥氨基胍抗氧化劑（如VitE）PKC抑制劑TGF 抗體？PKC抑制劑醛糖還原酶抑制劑（

14、如Tolrestat）無明確治療已證明已證明已證明重要的輔助治療正在試驗正在試驗尚不清楚尚不清楚有疑問不清楚糖尿病腎病的預防與治療糖尿病腎病的降血糖治療1. Malmo Study（瑞典） T1DM 強化組 56例 腎病 32%（18/56） 常規組 104例 腎病 56%（58/106）2. Pirart Study 隨訪 2795例 結果：血糖越高，糖尿病腎病發生率越高DCCT前的研究3. Steno Studies(丹麥） T1DM 30例，分常規和CSII組 CSII組：GFR恢復正常， 尿白蛋白排出率不增加4. Kroc Study T1DM 70例，均有視網膜病變 強化組（CSII

15、）：HbA1c，血糖接近正常 尿UAE4816ug/分 常規組：尿UAE不變5. Aarhus Study（丹麥） T1DM ：CSII治療后GFR降至正常 13818116 15ml/分 尿白蛋白排出量不變6. Dallas Study CSII組（30例） 尿UAE排出不增加 毛細血管基底膜厚度減輕 視網膜病變發展慢 常規組（24例） HbA1c增高，尿白蛋白增加研究對象：非肥胖T2DM，110例 102完成6年研究 設計類似于DCCT 胰島素強化組與常規組結果： Kumamoto Study強化組常規組HbA1c(%)FBS(mg/dl)視網膜病變激光治療腎病7.1126 69% 40%

16、 70%9.4221 DCCT 結果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強化組常規組7.29.1155230126164強化組與常規組相比病變進展危險度糖尿病視網膜病變激光治療微量白蛋白尿（40mg/日）臨床蛋白尿（300mg/日）糖尿病神經病變70.3% 56% 60 54% 64%結論：胰島素強化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經并發癥的發生和進展。EDIC結論： 青少年早期強化治療期間得到的益處，可以持續到研究結束后至少4年， 早期良好血糖控制有后續作用。UKPDS控制血糖研究:強化控制血糖組：FBS 110mg/dl常規組：飲食控制，如果有癥狀或FBS270mg/

17、dL， 加降糖藥物 結果 強化組 常規組 HbA1c 7.0% 7.9%UKPDS 強化治療組UKPDS結果:控制血糖總的糖尿病相關終點心肌梗塞微血管病變終點白內障摘除視網膜病變進展微量白蛋白尿 12% 16% 25% 24% 21% 33%UKPDSUKPDS強化組與常規組比較微血管病變激光治療微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍 25% 29% 24%（at 9 year） 33% (at 12 year) 30% (at 15 year) 60% (at 9 year) 74% (at 12 year)UKPDS以上資料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地預防糖尿病腎病的發生和發展糖尿病治療需要強

18、化控制血糖UKPDS三項研究強化組血糖，HbA1c結果 HbA1c FBS MBS 成人糖尿病控制血糖的標準血糖（mmol/L）HbA1c(%)餐前餐后血糖峰值 睡前DCCT（1993）ADA（2003）3.9-6.75.0-7.210.010.03.9-6.7正常7(正常4-6%)ADA. Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S33良好中等差血糖（mmol/L） 空腹 非空腹HbA1c(%)4.4-6.14.4-8.06.57.07.0107.52型糖尿病的血糖控制標準(亞太地區2002)1. 血漿葡萄糖 2根據各國各地區人群的正常范圍來定 3老年糖尿病病人應控制在

19、：空腹血糖，餐后血糖 4妊娠糖尿病餐后2小時血糖應控制在L以下 Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatment-Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy GroupFourth edition(2005,10 Bangkok)Table 2： Recommended targets for glycemic controlHbA1c(%)FPG/pre-prandialPG2-hour post-prandialPGTarget formost patients6.5*4.4-6.1mmol/L(80-110mg/

20、dl)4.4-8.0mmol/L(80-145mg/dl)*Value applies to a DCCT-aligned assayTreatment goals and strategies must be tailored to the patient,with consideration given to individual risk factorsTable 6： targets for control and thresholds for interventionparametertargetHbA1c6.5%*BP130/80mmHgTotal cholesterol4.5mm

21、ol/L(174mg/dl)LDL- cholesterol2.5mmol/L(97mg/dl)HDL-cholesterol1.0mmol/L(39mg/dl)triglycerides1.5mmol/L(133mg/dl)Urinary albumin: creatinine2.5mg/mmol(22mg/g)-men3.5mg/mmol(31mg/g)-womenExercise150min/week*value applies to a DCCT-aligned assay糖尿病腎病的降血壓治療 糖尿病伴高血壓的治療：SBPDBP目標先作行為治療（至多3個月）行為治療+藥物130130

22、-1391408080-8990行為治療包括：運動、降低體重，戒煙， 低鹽飲食，適量飲酒 10年累積死亡率有效降血壓治療 18%（n=45） 既往文獻報告 50 - 77%（n=472） Parving, et alT1DM伴臨床糖尿病腎病的早期研究9例有白蛋白尿T1DM病人降壓治療前：分/月)降壓藥物（倍他樂克，肼苯噠嗪，速尿或噻嗪類）一項典型的前瞻性研究治療前治療后血壓UAE（ug/分）GFR下降速度（ml/分/月）143/9610380.94129/845040.29(0-3年)0.10(3-6年)（某些病人改用卡托普利）parving1148人隨機分組嚴格控制（150/85） 一般控制

23、（180105） (758) (390)Captopril (400) Atenolol(358)25-50mg2/日 50-100mg/日每3-4個月隨診一次如控制達不到標準酌情加用： 速尿 20-40mg 2/日 緩釋心痛定 10-40mg 2/日 甲基多巴 250-500mg 2/日 哌唑嗪 1-5mg 3/日UKPDS所有微血管病變 37% ( p=0.0092 ) 視網膜病變進展（2級以上） 34% （ p=0.004 ) 視力惡化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 臨床腎?。?00mg/L） 39% （ p=0.006 )

24、 UKPDS: 控制血壓的結果 嚴格控制血壓組144/82 (多下降10/5 ) 一般控制血壓 154/87 嚴格控制血壓對微血管病變的益處UKPDS血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 II非ACE途徑AT1受體AT2受體腎素ACE緩激肽無活性片斷醛固酮MR腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）非腎素途徑AT1 受體AT2 受體 血管收縮 醛固酮 水鈉潴留 刺激生長 對抗凋亡 促進纖維化 促進血栓形成 促氧化作用AT1和AT2受體不同的介導作用血管舒張 促氧化作用 抑制生長 促進凋亡? 纖維化? 血栓形成? 氧化還原作用延緩T2DM腎病進展的建議干 預目 標血壓RAS抑制糾正血脂異常血糖控

25、制1.130/80 （ 2.125/75）尿蛋白排出率0.3g/24hLDL-ch100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c7%其他措施：戒煙，降體重，運動，降低蛋白和鹽的攝入量，適量飲酒NEJM 2002； 346： 1145RAAS阻斷血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 II非腎素途徑AT1受體AT2受體腎素ACE緩激肽無活性片斷xxx醛固酮MRxACEI非ACE途徑血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）阻斷AT-I轉化為AT-II解除AT-II的后效應：Ald，鈉潴留，兒茶酚胺，血管舒張緩激肽降解被阻斷：血管內皮舒張因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加ACEI治療糖尿病腎病 降壓機制

26、：減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發生或發展增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝阻止腎內AT-II生成，擴張出球小動脈，降低腎小球內 動脈壓，改善腎血流動力學ACEI抑制AT-II，從而抑制腎組織局部多種細胞因子如 TGF-，PDGF（與腎病有關）抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負電 荷丟失，減低膜通透性，減少UAE不影響性功能和自主神經功能 ACEI在糖尿病患者使用的優點ACEI: Serum Cr 3mg/dl,血鉀mmol/L治療中：r上升50%主要指標：尿總蛋白，尿白蛋白下降ACEI主要拮抗AT-II的AT1受體AT1的主要病理生理作用： 交感神經興奮，血管收縮

27、促進Ald分泌，鈉潴留血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）ACEI和ARB聯合治療非DM腎臟病變ACEI與ARB聯用的臨床試驗病 人設 計治療時間結 果非DM CRD（n=11）IgA腎?。╪=8）CRD（n=60）CRD（n=108） 觀 察 觀 察 隨機交叉 隨機交叉 纈沙坦纈沙坦+苯那普利ACEI 12W聯用 4W氯沙坦50mg12W聯用4WACEI或ARB劑量加倍4WACEI 3月,聯用3月5周（聯用4周）MAP6mmHg尿蛋白30%各組血壓相似ACEI尿蛋白39%ARB尿蛋白 27%聯用尿蛋白73%劑量加倍，無進一步益處聯用BP6/3mmHg聯用尿蛋白更多聯用血壓下降更多聯用尿蛋白下降

28、更多AECI和ARB聯合治療糖尿病腎病的臨床試驗病人設計治療時間結 果T2DM(n=199)MAU+HTT1DM已用ACEI(n=21)T1DM已用ACEI(n=18)CRD伴蛋白尿(n=16,12DM)前瞻隨機，單用或聯合坎地沙坦16mg/d賴諾普利20g/d隨機交叉加依貝沙坦300mg/日隨機交叉加坎地沙坦8mg/d隨機交叉賴諾普利40mg/d土氯沙坦50mg/d12周單用12周單用或聯用2月2月3月（賴諾普利）1月聯用/安慰劑 BP，尿白蛋白 聯用組更明顯BP8/5mmHg尿白蛋白37%SBP10mmHg尿白蛋白25%BP與尿蛋白與聯用組無差別但聯用組尿TGF-1 1. BMJ 2000

29、; 321: 1440 2. Am Soc Nephrol 2001; 12: 148A 3. Diabetes Care 2002; 25: 954. Kidney Int 2001; 59: 2282. 5. Am J Kidney Dis 2002: 39: 486設 計：雙盲、隨機研究對象：18例T2DM 有高血壓、伴腎病，均用ACEI分 組：原用降壓藥+安慰劑 原用降壓藥+坎地沙坦(8mg/日）隨 訪：2個月結 果：加坎地沙坦后 UAE25%(17641334mg/日） （） 收縮壓10mmHg（148138） （）結 論：RAS的雙重阻斷能降低T2DM伴腎病患 者的UAE和血壓Ro

30、ssing et al. Diabetes Care 2002; 25: 95一項ACEI和ARB聯合治療一組病人聯用ACEI、ARB、利尿劑，非二氫吡啶類鈣拮抗劑和他汀類，結合血糖強化治療。結果病情緩解：尿蛋白減少、GFR速度1ml/分2 /年 Ruggenenti P,et al. Lancet,2001,357:1601多種藥物聯用（綜合強化治療）首選ACEI和或ARB配合小劑量利尿劑治療，即肌酐清除率25ml/min(血肌酐3mg/dl)時需用袢利尿劑，輕度排鈉利尿可提高ACEI及ARB的降壓療效，但必須注意勿導致脫水。ACEI和或ARB可用到最大推薦劑量。若此基礎治療不能使血壓達標，

31、則應再配伍下列降壓藥物：鈣通道阻滯劑（CCB），包括雙氫吡啶類或非雙氫吡啶類CCB；如仍效差，心率快者加受體阻斷劑或及受體阻斷劑，心率慢者改非雙氫吡啶類CCB為雙氫吡啶類CCB；如降壓還不滿意，最后加受體阻斷劑 降壓治療原則 Steno-2 研究試驗設計開放性對照平行試驗，有160例有微量白蛋白尿的2型白人糖尿病患者參與患者隨機分組，接受全科醫師的常規治療或Steno糖尿病中心的強化治療常規治療組強化治療組終點事件檢查微血管病變大血管病變4 年8 年8080160強化治療組的干預措施飲食干預：脂肪攝入量小于總熱量的30；飽和脂肪酸小于總熱量的10運動干預：30分鐘輕中度運動，每周5次鼓勵患者及

32、家屬戒煙所有患者使用相當于50mg bid開博通劑量的ACEI或相當于50mg bid 絡沙坦劑量的ARB所有患者使用阿司匹林（除非有禁忌證）當HbA1c6.5%, 使用口服藥當口服藥使用至極量而HbA1c7.0%，開始使用胰島素第8年生化危險因素糖化血紅蛋白 (分別為和 7.9%)收縮壓 (分別為146和 131 mm Hg)舒張壓 (分別為78和 73 mm Hg)總膽固醇 (分別為和 4.1 mmol/l)LDL-Ch (分別為和 2.1 mmol/l)甘油三酯 (分別為和 1.7 mmol/l)尿白蛋白 (分別為126和 26 mg/24h)STENO-2* Composite end

33、point = CV death and amputation (with either therapy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy)Primary composite endpoint* (%)Follow-up (months)6050403020100P 01224364860728496Conventional treatmentIntensive treatmentGaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.808072787074716663615919134144505963IntensiveConventionalNumber at risk微血管并發癥腎病視網膜病變自主神經病變周圍神經病變比數比強化治療較好常規治療較好8年累計發病率 T1DM臨床腎病隨機研究顯示，限制蛋白質 天)和磷（500-1000mg/天）攝入能延緩GFR下降速率、降低血壓、穩定腎功能。