1、尿毒癥繼發性重度甲旁亢的診療方案尿毒癥繼發性重度甲旁亢一、定義二、流行病學三、發病機制四、臨床表現五、實驗室檢查及影像學檢查五、治療尿毒癥繼發性重度甲旁亢定義 尿毒癥患者腎小球率過濾降低，體內刺激甲狀旁腺的因素，特別是低血鈣、低血鎂和高血磷，腺體受刺激后增生、肥大，分泌過多的甲狀旁腺激素，代償性維持血鈣、磷正常。隨病程進展，PTH促使破骨細胞及成骨細胞增生活躍，形成新的網織骨，高濃度的血磷又與鈣結合沉積于這些新骨上，這些過度鈣化的新骨堆積在干骺端、軟骨下及椎體，形成骨分層狀硬化和四肢骨骨質疏松。 若iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍，稱為重度甲旁亢。流行病學發病機制 (1) 低鈣血

2、癥及鈣受體的下調 (2) 磷潴留(3) 維生素D 及其受體減少(4) 靶器官對PTH反應下降 (5) 甲狀旁腺自主性增生(6) PTH 降解改變(7) 酸中毒(8) 尿毒癥毒素等血鈣及鈣受體慢性腎衰1,25(OH)2D3 血Ca2+ 磷潴留 胃腸道鈣吸收Ca2+細胞膜鈣通道 細胞外鈣敏感受體(Ca2+ sensing receptor CaR) PTH分泌 CaR: G蛋白偶聯細胞表面受體超家族 G-protein-sensing receptor GPR 血Ca2+ CaR 激活磷酸脂酶C 激活三磷酸肌醇 IP3二乙酰甘油 DG 細胞內Ca2+ 胞內鈣動員胞外鈣內流CaR 主要作用1.介導細

3、胞外鈣對PTH分泌的調節2.參與機體“鈣調定點”的設置，調節PTH合成及組織增生3.影響腎臟鈣的排泄 調節腎臟活性維生素D的合成 介導氨基糖苷類抗生素的腎臟毒性作用 介導高鎂血癥的病理作用等低鈣血癥引起血PTH 血Ca2+ （數分鐘內）（數小時或數天后 ）釋放2.PTH降解3.降解片斷再利用PTH mRNA表達 基因上游 2315kb 處負性鈣反應元件介導2.轉錄后調節機制 PTH mRNA 降解（數周或數月后）DNA 復制細胞分裂組織增生PTH 合成增多，釋放增加CaR細胞內Ca2+ 新近研究發現 1.尿毒癥甲狀旁腺CaR 基因和蛋白質合成，在結節性增生部位比彌漫性增生部位更明顯。 2.甲狀

4、旁腺中增殖細胞核抗原的表達與CaR 存在明顯負相關，提示CaR 的下調可能參與了甲狀旁腺細胞的增生，并導致細胞外鈣變化對PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下調的重要原因，高磷飲食的尿毒癥大鼠甲狀旁腺CaR 基因和蛋白表達顯著減少，而低磷飲食可使其完全糾正。 磷潴留 “矯枉失衡 Trade off ” 學說 1.胃腸道吸收的磷(約1120mg/d) 90% 經腎臟排泄(約910mg/d) 。2.腎臟病變時極易造成磷潴留，當腎小球濾過率下降到30ml/ min 時，從腎排出的磷就會在體內蓄積引起高磷血癥，刺激PTH合成及釋放。3.磷潴留主要通過降低血鈣

5、、抑制腎臟活性維生素D合成、引起骨骼抵抗等途徑間接發揮作用。新近研究 血磷升高可直接刺激PTH合成，并參與甲狀旁腺組織的增生，而低血磷具有相反作用。 磷還可以不依賴血鈣和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激PTH的分泌，其機制可能與c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲狀旁腺腺瘤1） 等原癌基因表達有關。甲狀旁腺細胞感受細胞外磷的機制1.鈉磷同向轉運體 PiT-12.甲狀旁腺上磷受體（或磷敏感分子）甲狀旁腺細胞有絲分裂細胞周期蛋白細胞周期素依賴性激酶 cdk促進cdk抑制物 如cdk抑制因子p21抑制促有絲分裂因素抗有絲分裂因素高血磷TGF限磷Dusso AS等，2001 1.高磷

6、培養液(218mmol/L)，PTH 分泌，6倍于低磷培養液 (12mmol/L)。（Almaden Y等，1996） 2 .大鼠，低磷飲食，PTH mRNA結合力，PTH mRNA 降解 大鼠，低鈣飲食，PTH mRNA結合力, PTH mRNA穩定性 （Moallem E 等， 1998） 3.尿毒癥大鼠，高磷飲食，數天內，甲狀旁腺重量、蛋白、 DNA 含量 低磷飲食能直接抑制有絲分裂原，從而影響細胞增生。 （Slatopolsky E等，1999） 4.尿毒癥動物低磷飲食兩天，甲狀旁腺細胞細胞周期調節蛋白p21 及其RNA水平，表明低磷飲食可通過p21 抑制甲狀旁腺細胞增生。（Dusso

7、 A 等，1998 ）磷與鈣調控閾值 磷使鈣調控閾值上移，血磷越高，PTH 的基礎分泌量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 高磷血癥骨骼對PTH抵抗低鈣血癥1,25(OH)2D3腸鈣吸收甲旁腺細胞生長甲旁腺對VD3抵抗PTH分泌磷潴留引起繼發性甲旁亢機制Vit D3及維生素D受體 VDR腎組織破壞近曲小管上皮細胞線粒體內的1-羥化作用1，25 (OH) 2D3 生成，鈣調控閾值 位于甲狀旁腺細胞中的胞漿和胞核上 類固醇/甲狀腺超家族核受體視黃酸X受體 Retinoid X receptor1,25 (OH) 2D3受體 VDR1,25 (

8、OH) 2D3VDR+VDR-RXR 異二聚體 RNA聚合酶介導PTH轉錄PTH mRNA甲狀旁腺細胞的增生（Slatopolsky E等， 1999）維生素D反應元件 VDRE活性 VitD原癌基因 c-myc表達周期蛋白激酶抑制劑p21抑制激活甲狀旁腺細胞增生抑制1,25(OH)2D3 直接作用抑制PTH基因轉錄作用甲旁腺Vit D受體抑制甲旁腺細胞增殖作用鈣受體表達調節PTH分泌鈣定點間接作用腸吸收鈣骨骼對PTH作用抵抗甲狀旁腺功能異常低鈣血癥甲狀旁腺功能亢進1,25(OH)2D3降低引起繼發性甲旁亢機制慢性腎衰甲狀旁腺異常甲狀旁腺增生：彌漫、結節維生素D受體表達降低鈣受體表達降低調節P

9、TH分泌鈣調點增高 臨床表現皮膚：瘙癢 1.皮膚鈣沉積 2.高PTH血癥 肌肉：肌肉軟弱、無力、肌病。 關節：急性關節炎和假性痛風，如肩周炎， 影響上肢抬舉。 骨骼 骨痛、骨骼畸形。 骨痛常見，多見于承重骨、足跟、髖骨。 胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮短，甚至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。 Brown Tumor 棕色瘤：甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時在骨內發生并取代骨質的一種巨細胞肉芽腫。轉移性鈣化血管： 透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴重者引起肢 端缺血壞死。心臟：嚴重時可加重瓣膜關閉不全或狹窄，出現明顯心臟 雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導 束鈣化可導致度、度甚至度傳

10、導阻滯，嚴重 者致阿斯綜合征。肺： 致肺間質病，肺部易感染，肺功能減退。胃： 頑固性食欲減退，嚴重者可致胃出血。腦： 出現性格變態、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有 相應改變。骨髓：呈頑固性貧血，對促紅細胞生成素治療抵抗，血 小板功能下降。英式橄欖球球衫樣脊柱RuggerJersey spine英式橄欖球球衫樣脊柱RuggerJersey spineBrown TumorBrown Tumor多發 Brown Tumors治療前VitD治療后Brown Tumor 假性骨折假性骨折治療前活性維生素D治療后假性骨折脛骨遠端畸形股骨頸病理性骨折骨膜下吸收慢性腎衰骨骼外鈣化關節周圍鈣化肺鈣化嚴重血管鈣

11、化、缺血性壞死動脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis)動脈鈣化動脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis)皮膚活檢示：血管鈣化，血栓形成Technetium-99m 骨掃描 肺顯影頭顱骨顯影實驗室檢查1. 鈣、磷、鎂水平：重度甲旁亢呈高鈣、高磷，血鎂通常升高。2.血PTH：iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3 、1（OH）D3 ：濃度下降。3. 骨形成的生物學標記物（1）骨鈣素（BGP）：由骨細胞產生和分泌的一種具生物活性的非膠原蛋白，是骨形成的一個靈敏的生化指標，在甲旁亢時血BGP升高。 （2）型前膠原羧基前肽（PICP）：由型

12、前膠原肽鏈形成型膠原分子過程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量為100000D，不通過腎小球基底膜，由肝臟代謝清除，可反映骨形成情況。 血清堿性磷酸酶總活力 骨特異性堿性酸酶(BAP)和I型前膠原C端肽升高3. 骨吸收的生物學標記物：血清膠原分解產物和酸性 磷酸酶升高4. 血清PTH升高5. 血漿1,25(OH)2D3水平降低4.骨吸收的生物學標記物：（1）骨特異性堿性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH對骨的作用及成骨細胞活性，和I型前膠原C端肽升高。（2）型膠原羧基調聚肽（ICTP）：型膠原分解代謝產物，可反映骨吸收情況。（3）吡啶酚（PYD）和脫氧吡啶酚（DPD）：成熟型膠原

13、的交聯物，在骨吸收、膠原降解時釋放到血中，不經代謝，經尿排出，在尿中含量不受飲食影響，能較好反映骨吸收，但腎衰竭患者尿PYD、DPD變化及其與骨組織形態學的相關性尚需進一步研究。 B型超聲 1. 腺體增大，形態多樣，以卵圓形及不規則型多見。 2. 下甲狀旁腺增生常多于上甲狀旁腺，左、右側增生的 數量無明顯差異。 3. 增生的甲狀旁腺與周圍組織界限清晰。 4. 腺體內部回聲低，部分可有液化，液化區PTH水平明 顯高于正常。 5. 可見鈣化灶，在10mm以上者可有環形鈣化灶。 1.腺體周圍有血管包繞，與甲狀腺及周圍組織形成 顯界限。2.腺體內有豐富的動靜脈血流，較大腺體內可呈網狀 分布，輕度增大的

14、腺體內僅見點狀血流。彩色多普勒 在腺體內能引出典型的單峰低阻動脈血流頻譜和 平穩的靜脈血流頻譜。脈沖多普勒 彩色多普勒增生的甲狀旁腺內呈低回聲顯示其內有豐富的動靜脈血流 典型的單峰狀低速低阻動脈頻譜超聲檢查鑒別一、與結節性甲狀腺腫的鑒別 另：1.穿刺細胞學檢查或穿刺液做生化檢查：鑒別異位于 甲狀腺內的甲狀旁腺、甲狀腺腺瘤和甲狀腺癌，因 后2者多為單發,且內多有豐富血流信號。 2.99m Tc-MIBI和99mTc-4 核素檢查：敏感性及特異性 均明顯優于超聲及磁共振成像，有助于鑒別診斷。 結節性甲狀腺腫繼發性甲旁亢甲狀腺形態不對稱增大結節間組織回聲不均不影響正常甲狀腺形態與回聲結節形態多個、邊

15、界不清、大小不等、高強度回聲單個、邊界清楚均勻、低回聲血流血流少血流豐富二、與頸部淋巴結的鑒別 頸部淋巴結繼發性甲旁亢運動形態血管隨吞咽動作上下移動不隨吞咽動作移動卵圓形、不規則型為主長短徑差異不大扁圓形、扁條形為主長徑短徑外有血管環繞分支進入腺體外無血管環繞淋巴門處見血管進入血流血流豐富網狀、彩球狀、排列無序血流較少以淋巴門為中心呈放射狀另：注意與食管、血管及頸長肌等鑒別。 X線檢查1.骨皮質變薄2.全身骨骼普遍脫鈣3.骨硬化4.假性囊性病變 有研究發現，手指骨的骨膜下骨吸收與iPTH水平正相關，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性X線表現。 另有作者用DEXA（雙能X線吸收術）技術發現，頭顱骨局部

16、骨密度與iPTH水平存在負相關。核醫學檢查 1.1989 年，Coakley 等首次報道將MIBI用于甲狀旁腺顯像 2. 99mTc - MIBI 雙時相技術：利用在甲狀腺組織和亢進 的甲狀旁腺組織中的代謝速率不同，即在甲狀腺中清除 較快，而在功能亢進的甲狀旁腺中清除較慢，并用延遲 相與早期相比較，可以診斷功能亢進的甲狀旁腺組織。 3.文獻報道99mTc - MIBI 診斷甲旁腺腺瘤的敏感性和特異 性均 90%,甚至達到100%。（Sofferman RA 等，1996）一、99mTc - 甲氧基異丁基異晴(MIBI) 99mTc - MIBI 15分鐘 甲狀腺顯影清晰，右葉下極見圓形放射性濃

17、聚灶，與周圍正常甲狀腺放射性比值為 。120分鐘 延遲相 甲狀腺影像顯著淡退，右葉下極濃聚灶更為清晰，與甲狀腺比值上升為 。 具有重要定位診斷價值，在嚴重的晚期甲旁亢呈現腺體增生明顯時，掃描時可見同位素腺體內濃聚。二、ECT同位素掃描甲狀旁腺骨活檢及鑒別診斷纖維性骨炎 ：成骨細胞和破骨細胞數量和活性增 加，類骨質增多，小梁周圍纖維化。骨軟化： 類骨質縫增寬，四環素標記骨礦化降。混合性骨病： 纖維性骨炎和骨軟化同時存在。鋁相關性骨病：鋁染色超過骨小梁表面積15%，骨 形成率 600pg/dl 正常值5倍以上 口服沖擊或靜脈注射極重度甲旁亢 PTH 1200pg/dl 正常值10倍以上 藥物治療往

18、往無效重度甲旁亢1,25(OH)2D3使用方法1. 口服沖擊療法： PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次 腹透 2次/周血透 23次/周PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次2. 靜脈注射療法：適用于血透患者PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次 PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次血透時靜脈注射1,25(OH)2D3的禁忌征1.中重度高鈣血癥或有高鈣血癥癥狀，血鈣2.血磷 3.鈣磷乘積 70上述情況經治療糾正后可以靜脈使用。1,25(OH)2D3治療的副作用及治療失敗1.高磷血癥 降磷治療2.高鈣血癥 低鈣透析口服1,25(OH)2D3 高磷和高鈣發生率分為7

19、0%和75%。靜脈用藥發生率相對較低。新型VitD3衍生物特點： 1.顯著降低PTH合成及釋放，無高血鈣 2.保留活性維生素D參與VDR結合的A 環 3.修改D環和側鏈新型VitD衍生物改變VitD結合蛋白 DBP的親和力與其他載體如脂蛋白結合改變細胞攝取活性代謝產物細胞內聚集獨特的膜結合受體mVDR激活非基因途徑不同的降解滅活速度改變VDR-RXR性狀幾種新型VitD衍生物1. 1- 羥維生素D2：Hectoral，肝內代謝，不引起血鈣升高，使 用時不需調整鈣磷結合劑劑量。（Goodman WG等，2001）2. 22oxa1,25（OH）2D3：OCT，短暫刺激腸道對鈣吸收，很少 產生高鈣

20、血癥，主要聚積在甲狀旁腺細胞內，通過抑制甲狀旁腺 細 胞的生長減少PTH分泌。（Schroeder NJ等，2000）3. 19nor1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒癥甲狀旁 腺生 長和分泌，上調腸道VDR表達作用弱，不易引起高血鈣、高 血磷。（Takahasih F等，1997；Martin KJ等，1998）4. 21,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加 骨密度。 5. 24,25（OH）2D3：可不依賴血鈣水平而直接抑制PTH對骨的作用。化學性甲狀旁腺切除選擇性經皮乙醇注射注射適應征1. 血清鈣濃度正常，但血清PTH400pg/ml2.

21、血清學指標、影響學檢查或骨活檢診斷高轉換型骨病3. 超聲證實穿刺針至少可達一個增大的甲狀旁腺4. 對藥物治療抵抗5. 病人接受6. 排除鋁中毒性骨病Fukagawa M等，19991.增生甲狀旁腺腺體數量 3 個 iPTH 2000 pg/dl，療效差2. 部分難治性繼發性甲旁亢外科手術療效優于乙醇注射3. 有些患者需配合活性維生素D3 沖擊4. 定期檢查iPTH 及生化指標，合理調整藥物以鞏固療效需要注意甲狀旁腺手術切除手術方案1.甲狀旁腺次全切除：4枚甲狀旁腺切除3枚，術后易復發（ 30% ）2.甲狀旁腺全切：易出現術后甲狀旁腺功能減退3.甲狀旁腺全切+前臂種植：經富永芳博證實，復發率70，伴異位鈣化證據4.難治性瘙癢5